60

Ek-1

TEHLİKELİ MADDELERİN VE MÜSTAHZARLARIN SINIFLANDIRILMASI VE

ETİKETLENMESİ İÇİN KRİTERLER

BÖLÜM 1

1.1 Sınıflandırmanın amacı, maddenin normal elleçleme veya kullanım sırasında risk oluşturabilecek, fiziko-kimyasal, toksikolojik ve ekotoksikolojik özelliklerini tanımlamaktır. Madde veya müstahzar, tehlike özelliği tanımlandıktan sonra, kullanıcıları, halkı ve çevreyi korumak için tehlikelerini gösterecek şekilde etiketlenmelidir. 1.2 Bu ek, Yönetmeliğin 13 ve 14 ncü maddelerinde ve tehlikeli “müstahzarlarla ilgili diğer mevzuatta atıfta bulunulan maddelerin ve müstahzarların sınıflandırılmasını ve etiketlenmesini düzenleyen genel prensipleri belirtir. Tehlikeli maddelerin ve müstahzarların sınıflandırma ve etiketleme yöntemleri üreticiler, ithalatçılar ve ilgili kuruluşa yöneliktir. 1.3 Yönetmeliğin gerekleri, topluma ve işyeri çalışanlarına tehlikeli maddeler ve müstahzarlar hakkında gerekli bilgilerin verilmesini sağlamak amacıyla düzenlenmiştir. Etiket, maddeleri veya müstahzarları elleçleyen veya kullanan kişilerin belirli malzemelerin yapılarından kaynaklanan tehlikelere karşı dikkatlerini çeker.

Etiket ayrıca güvenlik ve diğer biçimlerde kullanım hakkında daha geniş ürün bilgilerine dikkat çekmeye yardımcı olur. 1.4 Etiket, tehlikeli maddelerin veya müstahzarların piyasaya arz edildikleri biçimde normal olarak elleçlenmesi ve kullanımında karşılaşılabilecek bütün muhtemel zararları hesaba katar, fakat son olarak kullanılabilecekleri herhangi bir farklı biçimle, örneğin seyreltilmiş haliyle, ilgili olarak bu durum zorunlu değildir. En ciddi zararlar, sembollerle ve bu tür zararlar ve diğer tehlikeli özelliklerden kaynaklanan zararlar standart risk ibareleri ile belirtilir ve güvenlik ibareleri gerekli önlemler üzerine tavsiyeler verirler.

Maddeler hakkında bilgi, uluslararası olarak tanınmış kimyasal adlandırma sistemleri tercihen Mevcut Ticari Kimyasal Maddeler Avrupa Envanteri (EINECS)’de veya Bildirimi Yapılmış Kimyasal Maddeler Listesi (ELINCS)’nde kullanılan ad, EC numarası ve maddenin piyasaya arzından sorumlu olan ve Türkiye’de yerleşik olan kişinin adı, adresi ve telefon numarası ile tamamlanır. Müstahzarlar hakkında bilgi, Yönetmeliğin 27 nci maddesinin ikinci fıkrasına göre: - müstahzarın ticari adı veya gösterimi - müstahzarda bulunan madde veya maddelerin kimyasal adı; ve - müstahzarı piyasaya arz etmekten sorumlu ve Türkiye’de yerleşik olan kişinin adı, tam adresi ve telefon numarası ile tamamlanır.

61

1.5 Yönetmeliğin 12 nci maddesi, EINECS’te yer alan fakat henüz ek-2’de yer almayan tehlikeli maddelerin üretici, dağıtıcı ve ithalatçılarının böyle maddelerin özelliklerine dair ilgili ve ulaşılabilir verilerden haberdar olmaları için araştırma yapma zorunluluğunu getirir. Bu bilgilere dayanarak, bu kişiler bu maddeleri Yönetmeliğin 20, 21, 24, 25, 26, 32 ve 33 ncü maddelerinde belirtilen kurallara ve bu ekte yer alan kriterlere göre ambalajlamalı ve geçici olarak etiketlemelidir.

1.6 Sınıflandırma ve etiketleme için gerekli bilgiler 1.6.1 Maddelerin sınıflandırılması ve etiketlenmesi için gerekli bilgiler aşağıda belirtilen yollarla elde edilebilir: (a) başlık 1.5’te atıfta bulunulan maddeler gibi diğer maddelerin sınıflandırılması ve etiketlenmesi için gerekli bilgiler farklı kaynaklardan elde edilebilir, örneğin: - önceki testlerin sonuçları,

- tehlikeli maddelerin taşınması üzerine uluslararası kuralların gerektirdiği bilgiler, - referans çalışmalar ve literatürden edinilen bilgiler, - pratik deneyimlerden elde edilen bilgiler.

Uygun olan durumlarda onaylanmış yapı-aktivite ilişkilerinin sonuçları ve uzman kararı da hesaba katılabilir. 1.6.2 Müstahzarların sınıflandırılması ve etiketlenmesi için gerekli bilgiler genellikle aşağıda belirtilen yollarla elde edilebilir:

(a) bilgiler fiziko-kimyasal özelliklerle ilgiliyse, Yönetmeliğin ek-3’ünde belirtilen yöntemlerin uygulanmasıyla elde edilir. Gaz haldeki müstahzarların alevlenirlik ve oksitleyici özellikleri için hesaplama yöntemleri kullanılabilir (9.1.1.1 ve 9.1.1.2’ye bakınız). Organik peroksit içeren gaz halde olmayan müstahzarlar için, oksitleyici özellikler için hesaplama yöntemi kullanılabilir (2.2.2.1’e bakınız).

(b) bilgiler insan sağlığına olan etkilerle ilgiliyse:

- ek-3’te belirtilen yöntemlerin uygulanmasıyla elde edilir (Yönetmeliğin 18 nci maddesinin birinci fıkrasının (b) bendi),

- ve/veya Yönetmeliğin 18 nci maddesi ve ek-8 Bölüm A. 1 nci – 6 nci ve Bölüm B. 1 nci - 5

nci de atıfta bulunulan yerleşik yöntemin uygulanmasıyla, veya,

- R65 durumunda, 3.2.3’e göre kuralların uygulanmasıyla elde edilir.

- bununla beraber, kanserojen, mutajen ve üreme sistemine toksik özelliklerin değerlendirilmesiyle ilgiliyse, Yönetmeliğin 18 nci maddesi ve ek-8, Bölüm A. 7nci-9ncü ve Bölüm B.6’sında atıfta bulunulan yerleşik yöntemin uygulanmasıyla elde edilir

(c) bilgiler, ekotoksikolojik özelliklerle ilgiliyse

62

(i) yalnızca sucul toksisite için:

- Yönetmeliğin ek-3’ünde belirtilen yöntemlerin uygulanmasıyla veya

- Yönetmeliğin 19 uncu maddesi ve ek-9’un Bölüm A ve Bölüm B’sinde atıfta bulunulan

yerleşik yöntemin uygulanmasıyla. (ii) olası veya gerçek biyolojik birikimin log Pow veya BCF’nin belirlenmesi yoluyla

değerlendirilmesi veya bozunabilirliğin değerlendirilmesi için, Yönetmeliğin 19 uncu maddesi ve ek-9’un Bölüm A ve Bölüm B’sinde atıfta bulunulan yerleşik yöntemin uygulanmasıyla.

(iii) ozon tabakası için tehlikelerle ilgili olarak Yönetmeliğin 19 uncu maddesi ve ek-9’un

Bölüm A ve B’sinde atıfta bulunulan yerleşik yöntemin uygulanmasıyla. Hayvan testlerinin yapılmasına dair not Deneysel verilerin elde edilmesi için gerçekleştirilen hayvan testleri, deneysel amaçlı olarak kullanılan hayvanların korunmasına dair 16/05/2004 tarihli ve 25464 sayılı Resmî Gazete’de yayımlanarak yürürlüğe giren Deneysel ve Diğer Bilimsel Amaçlar için Kullanılan Deney Hayvanlarının Korunması, Deney Hayvanlarının Üretim Yerleri ile Deney Yapacak Olan Laboratuvarların Kuruluş, Çalışma, Denetleme, Usul ve Esaslarına Dair Yönetmelik hükümlerine tabidir. Fizikokimyasal özelliklere dair not

Organik peroksitler ve organik peroksit müstahzarları için veriler Başlık 9.5’te belirtilen hesaplama yöntemlerinden elde edilebilir. Gaz haldeki müstahzarların alevlenirlik ve oksitleyici özellikleri için hesaplama yöntemleri kullanılabilir (Bölüm 9’a bakınız). 1.7 Rehber kriterlerin uygulanması Sınıflandırma, maddelerin ve müstahzarların fizikokimyasal, toksikolojik ve ekotoksikolojik özelliklerini kapsamalıdır. Maddelerin ve müstahzarların sınıflandırması, maddeler için bu ekin Bölüm 2, Bölüm 3, Bölüm 4 ve Bölüm 5’inde yer alan kriterlere ve Bölüm 2, Bölüm 3, Başlık 4.2.4’de yer alan kriterlere dayanılarak, Başlık 1.6.’ya uygun olarak yapılır. Bütün zarar türleri değerlendirilmelidir. Örneğin, Başlık 3.2.1’e göre yapılan sınıflandırma, Başlık 3.2.2 veya 3.2.4’ün önemsenmeyeceği anlamına gelmez. Sembol(ler) ve risk ibare(ler)inin seçimi, sınıflandırmada tanımlanan muhtemel tehlikenin özel yapısının, etikette ifade edilmesini sağlamak için, sınıflandırmaya dayalı olarak yapılır.

63

Başlık 2.2.3, 2.2.4 ve 2.2.5’te verilen kriterlerin yanında aerosol biçimindeki maddeler ve müstahzarlar, 30/11/2000 tarihli ve 24226 sayılı Resmî Gazete’de yayımlanarak yürürlüğe giren Aerosol Kaplar Yönetmeliği hükümlerine tabi olacaktır. 1.7.1 Tanımlar “madde”, doğal halde bulunan veya bir üretim sonucu elde edilen, içindeki, kararlılığını sağlamak üzere kullanılan katkı maddeleri ile üretim işleminden kaynaklanan safsızlıklar dâhil, fakat yine içindeki, kararlılığını ve yapısını etkilemeden uzaklaştırılabilen çözücüler hariç, kimyasal elementleri ve bunların bileşiklerini ifade eder. Madde, aseton gibi kimyasal olarak çok iyi tanımlanmış olabilir veya aromatik damıtılmış ürünler gibi değişken bileşimlerin bileşenlerinin kompleks karışımlarından oluşabilir. Belirli kompleks maddeler için, bazı tek başına bileşenler tanımlanmıştır.

“müstahzar” en az iki veya daha çok maddeden oluşan karışım veya çözeltileri ifade eder. 1.7.2 Maddeler için rehber kriterlerin uygulanması Bu ekte yer alan rehber kriterler, söz konusu veriler ek-3’te yer alanlarla karşılaştırılabilir test yöntemlerinden elde edilmişse, doğrudan uygulanabilir. Diğer durumlarda, mevcut bilgiler mutlaka ek-3’te yer alan test yöntemleriyle ve bu ek’te uygun sınıflandırma ve etiketlemenin belirlenmesi için belirtilen kurallarla karşılaştırılmak suretiyle değerlendirilmelidir. Özellikle uygulamanın uzman değerlendirmesini gerektirdiği durumlar gibi bazı durumlarda ilgili kriterlerin uygulanmasında şüpheler olabilir. Bu gibi durumlarda, üretici, dağıtıcı veya ithalatçı delillerin yetkili bir kimse tarafından değerlendirilmesine dayanarak, maddeyi geçici olarak sınıflandırmalı ve etiketlemelidir.

1.7.2.1 Safsızlıklar, katkı maddeleri veya tek başına bileşenler içeren maddelerin sınıflandırılması Maddeler safsızlıkları, katkı maddeleri veya tek başına bileşenlerinin belirlendiği durumlarda, bunların konsantrasyonları ek-2’de daha düşük değerler belirlenmemişse, aşağıda belirtilen sınır değerlere eşit veya daha yüksekse dikkate alınır:

- Çok toksik, toksik, kanserojen (kategori 1 veya 2), mutajen (kategori 1 veya 2), üreme

sistemine toksik (kategori 1 veya 2), veya çevre için tehlikeli (sucul çevre için N sembolü ile belirtilen, ozon tabakası için tehlikeli) olarak sınıflandırılan maddeler için % 0.1,

64

- Zararlı, aşındırıcı, tahriş edici, hassaslaştırıcı, kanserojen (kategori 3), mutajen (kategori 3), üreme sistemine toksik (kategori 3) veya çevre için tehlikeli (sucul çevre için N sembolü ile belirtilmeyen yani sucul organizmalar için tehlikeli olan, uzun dönemde olumsuz etkilere neden olabilen) olarak sınıflandırılan maddeler için % 1. Ek-2’de özellikle listelenen maddeler hariç olmak üzere sınıflandırma, Yönetmeliğin 17 nci, 18 nci ve 19 ncu maddelerinin gereklerine göre yapılmalıdır. Asbest’in (650–013–00–6) söz konusu olması durumunda bu genel kural, ek-2’de konsantrasyon sınırı belirleninceye kadar uygulanmayacaktır. İçerisinde asbest bulunan maddeler, Yönetmeliğin 12 nci maddesinde yer alan prensiplere göre sınıflandırılmalı ve etiketlenmelidir. 1.7.3 Müstahzarlar için rehber kriterlerin uygulanması Bu ekte yer alan rehber kriterler, söz konusu veriler Yönetmeliğin ek-3’ünde tarif edilenlerle karşılaştırılabilir test yöntemlerinden elde edilmişse, yalnızca yerleşik yöntemin uygulanabileceği Bölüm 4’teki kriterler hariç olmak üzere, doğrudan uygulanabilir. Yerleşik yöntem ayrıca, Bölüm 5’deki kriterlerle ilişkili olarak, Yönetmeliğin ek-9’unun Bölüm C’sinde atıfta bulunulan koşullara tabi olan sucul toksisite hariç olmak üzere, doğrudan uygulanabilir. Diğer durumlarda, mevcut veriler kullanılan test yöntemlerinin ek-3’te belirtilen test yöntemleriyle ve bu ek’te uygun sınıflandırma ve etiketlemenin belirlenmesi için belirtilen kurallarla karşılaştırılması suretiyle değerlendirilmelidir. İnsan sağlığına ve çevreye olan tehlikelerin Yönetmeliğin 18 ve 19 ncu maddeleri ve ek- 8 ve ek-9’nda atıfta bulunulan yerleşik yöntemin uygulanmasıyla değerlendirildiği durumlarda kullanılacak konsantrasyon sınır değerleri: - yönetmeliğin ek-2’sinde veya

-madde veya maddelerin Yönetmeliğin ek-2’sinde yer almadığı veya konsantrasyon sınır değerleri

olmadan yer aldığı durumlarda Yönetmeliğin ek-8 Bölüm B ve/veya ek-9 Bölüm B’sinde belirtilen konsantrasyon sınır değerleridir. Gaz karışımlarını içeren müstahzarlar söz konusu olduğunda, insan sağlığına ve çevreye olan etkilerle ilgili olarak sınıflandırma Yönetmeliğin ek-2’sinde yer alan konsantrasyon sınır değerlerine dayanarak veya bu sınır değerleri ek-2’de yer almadığı zaman Yönetmeliğin ek-8 ve ek-9’unda yer alan kriterlere dayanarak gerçekleştirilir. 1.7.3.1 Bir başka müstahzarın bileşeni olarak kullanılan Başlık 1.7.2.1.’de tanımlanan müstahzarlar veya maddeler Bu tür müstahzarların etiketlenmesi Yönetmeliğin 13 ncü, 14 ncü ve 16 ncı maddelerinde belirtilen prensiplere göre 27 nci, 28 nci, 29 ncu ve 30 ncu maddelere uygun olarak yapılmalıdır. Bununla beraber, bazı durumlarda Başlık 1.7.2.1’de tanımlanan madde veya müstahzarın etiketi üzerindeki bilgiler bu madde veya müstahzarı kendi müstahzarlarının bir bileşeni olarak kullanmak isteyen diğer üreticilere kendi müstahzarlarının sınıflandırma ve etiketlemelerini doğru olarak yapmaları için yeterli olmayabilir. Bu gibi durumlarda, Başlık 1.7.2.1’de tanımlanan madde veya müstahzarın Türkiye’de piyasaya arzından sorumlu kişi, ister üretici, isterse ithalatçı veya dağıtıcı olsun, gerekçelendirilmiş talep halinde ve mümkün olduğu kadar kısa süre içinde tehlikeli maddelere ilişkin olarak yeni müstahzarın doğru

65

sınıflandırılmasına ve etiketlenmesine olanak sağlayacak bütün mevcut bilgileri tedarik etmelidir. Bu bilgiler ayrıca yeni müstahzarın piyasaya arzından sorumlu kişinin Yönetmeliğin diğer gereklerine uyması için de gereklidir.

BÖLÜM 2

FİZİKO-KİMYASAL ÖZELLİKLERE GÖRE SINIFLANDIRMA 2.1 Genel Patlayıcı, oksitleyici ve alevlenebilir özelliklerle ilgili olarak ek-3’te yer alan test yöntemleri, Yönetmeliğin 5 nci maddesinde verilen genel tanımlara özel anlam vermeye yardımcı olurlar. Kriterler doğrudan bahsedildikleri ölçüde ek-3’teki test yöntemlerinden ortaya çıkacaktır. Organik peroksitler haricindeki maddeler ve müstahzarların fiziko-kimyasal özelliklerinin uygulamada, ek-3’te verilen test yöntemleriyle bulunanlardan farklı olduğunu gösteren yeterli bilgi mevcutsa, o zaman bu gibi maddeler ve müstahzarlar, varsa, bu maddeleri veya müstahzarları elleçleyen kişilere veya diğer kişilere yönelik olarak taşıdıkları tehlikeye göre sınıflandırılmalıdırlar. 2.2 Sınıflandırma, sembollerin seçimi, tehlike işareti ve risk ibarelerinin seçimi için kriterler Müstahzarlar için, Yönetmeliğin 17 nci maddesinde atıfta bulunulan kriterlerin dikkate alınması gereklidir. 2.2.1 Patlayıcı Madde ve müstahzarlar, ek-3’te verilen testlerin sonuçlarına göre ve piyasaya arz edildikleri şekilde patlayıcı iseler, patlayıcı olarak sınıflandırılır ve patlayıcı tehlike özelliğine ait sembol ve işaret ile belirtilir. Bir risk ibaresi zorunludur, bu ibare aşağıdaki hususlara göre belirlenir: R2 Şok, sürtünme, alev ve diğer tutuşturucu kaynakları ile temasında patlama riski

- Aşağıda belirtilenler haricindeki maddeler ve müstahzarlar.

R3 Şok, sürtünme, alev ve diğer tutuşturucu kaynakları ile temasında çok ciddi patlama riski

- Pikrik asit tuzları veya Pentaeritritol tetranitrat gibi özellikle hassas maddeler ve müstahzarlar.

2.2.2 Oksitleyici Madde ve müstahzarlar, ek-3’te verilen testlerin sonuçlarına göre oksitleyici olarak sınıflandırılır ve oksitleyici tehlike özelliğine ait sembol ve işaret ile belirtilir. Bir risk ibaresi zorunludur, bu ibare aşağıdaki hususlara göre belirlenir:

66

R7 Yangına neden olabilir

- Diğer yanıcı malzemeyle temas etmeden de yanıcı özelliklere sahip olan organik peroksitler.

R8 Yanıcı maddelerle temasında yangına neden olabilir

- Diğer yanıcı malzemeyle temas ettiğinde yangın riskini artıran veya yangına neden olabilen,

inorganik peroksit dahil diğer oksitleyici maddeler ve müstahzarlar.

R9 Yanıcı maddelerle karıştırıldığında patlayıcıdır

- Diğer kolay tutuşan malzemeyle, örneğin bazı kloratlarla karıştırıldığında patlayıcı hale gelen, inorganik peroksit dahil diğer oksitleyici maddeler ve müstahzarlar. 2.2.2.1 Peroksitlere ilişkin dikkat edilecek hususlar Organik peroksit veya müstahzarları, patlayıcı özellikleri bakımından, piyasaya arz edildikleri biçimleriyle, ek-3’te yer alan yöntemlere uygun olarak yapılan testlere dayanarak, Başlık 2.2.1’deki kriterlere göre sınıflandırılır. Ek-3’te yer alan oksitleyici özelliklere ilişkin mevcut yöntemler, organik peroksitler için uygulanamazlar. Maddeler için, patlayıcı olarak sınıflandırılmamış olan organik peroksitler yapılarına göre tehlikeli olarak sınıflandırılacaklardır (örneğin R-O-O-H; R1-O-O-R2). Patlayıcı olarak sınıflandırılmamış olan müstahzarlar, Başlık 9.5’de gösterilen aktif oksijen yüzdesine dayalı hesaplama yöntemi kullanılarak sınıflandırılacaktır. Patlayıcı olarak sınıflandırılmamış herhangi bir organik peroksit veya müstahzar, peroksit veya formülasyonu:

- % 5’ten fazla organik peroksit, veya - % 0,5’ten fazla organik peroksitlerden elde edilebilir oksijen ve % 5’ten fazla hidrojen

peroksit içeriyorsa oksitleyici olarak sınıflandırılır. 2.2.3 Çok kolay alevlenir Madde ve müstahzarlar, ek-3’te verilen testlerin sonuçlarına göre çok kolay alevlenir iseler, çok kolay alevlenir olarak sınıflandırılır ve çok kolay alevlenir tehlike özelliğine ait sembol ve işaret ile belirtilir. Risk ibaresi aşağıdaki kriterlere uygun olarak belirlenir: R12 Çok kolay alevlenir

- 0 °C’den daha düşük parlama noktasına ve 35 °C’ye eşit veya daha düşük kaynama noktasına

(veya kaynama aralığı durumunda başlangıç kaynama noktasına) sahip olan sıvı haldeki maddeler ve müstahzarlar.

67

- Ortam sıcaklığı ve basıncında hava ile teması halinde alevlenebilen gaz halindeki maddeler ve müstahzarlar. 2.2.4 Kolay alevlenir Madde ve müstahzarlar, ek-3’te verilen testlerin sonuçlarına göre kolay alevlenir olarak sınıflandırılır ve kolay alevlenir tehlike özelliğine ait sembolü ve işareti ile belirtilir. Risk ibaresi aşağıdaki kriterlere uygun olarak belirlenir: R11 Kolay alevlenir

- Bir ateş kaynağıyla kısa süreli bir temasla hemen yanabilen ve ateş kaynağının

uzaklaştırılmasından sonra da yanmaya devam eden veya yanıp kül olan katı haldeki maddeler ve müstahzarlar.

- 21 ºC’nin altında parlama noktasına sahip ancak çok kolay alevlenir olmayan sıvı maddeler ve müstahzarlar.

R15 Su ile temas halinde çok kolay alevlenir gazlar çıkarır

- Suyla veya nemli havayla teması halinde, tehlikeli miktarlarda, en azından 1 litre/kg/saat

hızında, çok kolay alevlenir gaz yayan madde ve müstahzarlar. R17 Havada kendiliğinden alevlenir

- Herhangi bir enerji girişi olmadan ortam sıcaklığında hava ile temasında ısınabilen ve sonunda alevlenen maddeler ve müstahzarlar. 2.2.5 Alevlenir Madde ve müstahzarlar ek-3’te verilen testlerin sonuçlarına göre, alevlenir olarak sınıflandırılır. Risk ibaresi aşağıdaki kriterlere uygun olarak belirlenir: R10 Alevlenir

- 21 ºC’ye eşit veya daha yüksek ve 55 ºC’ye eşit veya daha düşük parlama noktasına sahip sıvı maddeler ve müstahzarlar. Ancak uygulamada 21 ºC’ye eşit veya daha yüksek ve 55 ºC’ye eşit veya daha düşük parlama noktasına sahip müstahzarların, müstahzar hiçbir şekilde yanmayı desteklemiyorsa ve bu müstahzarları elleçleyen kişilere veya diğer kişilere yönelik riskleri hakkında endişelenmek için herhangi bir neden yoksa, alevlenir olarak sınıflandırılmalarına gerek yoktur. 2.2.6 Diğer fizikokimyasal özellikler Başlık 2.2.1 ila 2.2.5. veya Bölüm 3, 4 ve 5’e dayanarak sınıflandırılmış maddeler ve müstahzarlar için aşağıda yer alan kriterlere uygun olarak ilave risk ibareleri belirlenir (Ek-2’in derlenmesi süresinde elde edilen deneyime dayanarak): R1 Kuru halde patlayıcıdır

68

Piyasaya çözelti veya ıslanmış biçimde sunulan patlayıcı maddeler ve müstahzarlar için, örneğin % 12.6’dan fazla nitrojen içeren nitroselüloz. R4 Çok hassas patlayıcı metalik bileşikler oluşturur Hassas patlayıcı metalik türevler oluşturan maddeler ve müstahzarlar için, örneğin pikrik asit, stifnik asit. R5 Isıtma patlamaya neden olabilir Termal olarak kararsız olan ve patlayıcı olarak sınıflandırılmamış olan maddeler ve müstahzarlar için, örneğin perklorik asit> %50. R6 Hava ile temasta veya havasız ortamda patlayıcıdır Asetilen gibi ortam ısısında kararsız hale gelen maddeler ve müstahzarlar için, örneğin asetilen. R7 Yangına neden olabilir Reaktif maddeler ve müstahzarlar için, örneğin florin, sodyum hidrosülfat. R14 Su ile şiddetli reaksiyon verir Suyla şiddetli reaksiyona giren maddeler ve müstahzarlar için, örneğin asetil klorür, alkali metaller, titanyum tetraklorür. R16 Oksitleyicilerle karıştığında patlayabilir Oksitleyici maddelerle patlayıcı biçimde reaksiyona giren maddeler ve müstahzarlar için, örneğin kırmızı fosfor. R18 Kullanım sırasında alevlenir/patlayıcı buhar-hava karışımı oluşturabilir Kendisi alevlenir olarak sınıflandırılmamış, havada yanıcı olan uçucu bileşenler içeren müstahzarlar için. R19 Patlayıcı peroksitler oluşabilir Depolama sırasında patlayıcı peroksitler oluşturabilen maddeler ve müstahzarlar için. Örneğin dietil eter, 1, 4-dioksan. R30 Kullanımı sırasında kolay alevlenebilir hale gelebilir Alevlenir olarak sınıflandırılmamış olan, alevlenir olmayan uçucu bileşenlerinin kaybından dolayı alevlenir hale gelebilen müstahzarlar için. R44 Kapalı ortamda ısıtıldığında patlama riski Başlık 2.2.1.’e göre patlayıcı olarak sınıflandırılmamış, ama bununla beraber kapalı ortamda ısıtılırsa patlayıcı özellikler gösterebilen maddeler ve müstahzarlar için. Örneğin bir çelik kapta ısıtılırsa patlayarak ayrılabilirken, bu etkiyi daha az güçlü kaplarda ısıtıldığında göstermeyen bazı maddeler.

69

Diğer ilave risk ibareleri için Başlık 3.2.8’e bakınız.

BÖLÜM 3

TOKSİKOLOJİK ÖZELLİKLERE GÖRE SINIFLANDIRMA 3.1 Genel 3.1.1 Sınıflandırma, maddeler ve müstahzarların, tek bir kez veya tekrarlı veya uzun süreli maruziyetten dolayı oluşup oluşmadığına bakmaksızın, hem akut hem de uzun süreli etkileri ile ilgilidir. Bu ekte belirtildiği gibi epidemiyolojik çalışmalarla, bilimsel olarak geçerli vaka çalışmalarıyla veya zehir bilgi birimlerinden gelen veriler veya mesleki hastalıklara ilişkin verilerin değerlendirilmesi gibi tecrübelerle desteklenen istatistiklerle, insanlar üzerine toksikolojik etkilerin bu ekin Başlık 1.6’sında ana hatları verilen yöntemlerin uygulanmasıyla önerilenden farklı olduğunun gösterildiği durumlarda, madde veya müstahzar insan üzerindeki etkilerine göre sınıflandırılır. Bununla birlikte insanlar üzerindeki testlerden vazgeçilmeli ve bu testler normalde pozitif hayvan verilerini geçersiz kılmak için kullanılmamalıdır. 16/05/2004 tarihli ve 25464 sayılı Resmî Gazete’de yayımlanarak yürülüğe giren Deneysel ve Diğer Bilimsel Amaçlar için Kullanılan Deney Hayvanlarının Korunması, Deney Hayvanlarının Üretim Yerleri ile Deney Yapacak Olan Laboratuvarların Kuruluş, Çalışma, Denetleme, Usul ve Esaslarına Dair Yönetmelik hükümleri deneysel ve diğer bilimsel amaçlarla kullanılan hayvanların korunmasını istemektedir. Bazı son noktalar için ek-3’de onaylanmış in vitro (biyolojik işlemler ve reaksiyonların organizma bedeni dışında yapay bir ortamda oluşmasının sağlanması) test yöntemleri bulunmaktadır ve uygun olan yerlerde bu testler kullanılmalıdır. 3.1.2 Maddelerin sınıflandırılması mutlaka bu etkilerin büyüklüğünü hesaba katan aşağıda yer alan kriterlere uygun olarak mevcut deneysel verilere dayanarak yapılmalıdır: (a) akut toksisite için (tek maruziyetten sonra ölümcül ve tersinmez etkiler), Başlık 3.2.1 ila 3.2.3 arasındaki kriterler, (b) subakut, subkronik veya kronik toksisite için Başlık 3.2.2 ile 3.2.4. arasında yer alan kriterler, (c) aşındırıcı ve tahriş edici etkiler için Başlık 3.2.5 ve 3.2.6’da yer alan kriterler, (d) hassaslaştırıcı etkiler için Başlık 3.2.7’de yer alan kriterler, (e) kanserojenite, mutajenite ve üreme sistemine toksisite gibi insan sağlığına olan özel etkiler için Bölüm 4’de yer alan kriterler kullanılır. 3.1.3 Müstahzarlar için insan sağlığına ilişkin tehlikelerin sınıflandırılması aşağıda belirtildiği şekilde yapılır:

(a) deneysel verilerin olmaması durumunda Yönetmeliğin 18 nci maddesinde ve ek-8’inde atıfta bulunulan yerleşik yönteme dayalı olarak. Bu durumda, sınıflandırma aşağıda belirtilen konsantrasyon sınır değerlerine dayanır: - yönetmeliğin ek-2’sinde yer alan, veya

70

- madde veya maddelerin Yönetmeliğin ek-2’sinde yer almadığı veya konsantrasyon sınır değerleri olmadan yer aldığı durumlarda, Yönetmeliğin ek-8 Bölüm B’sinde yer alan konsantrasyon sınır değerleri.

(b) veya deneysel verilerin mevcut olduğu durumlarda Yönetmeliğin 18 nci maddesinde ve ek-8, Bölüm A.7-9 ve B.6’sında atıfta bulunulan bir yerleşik yöntemle değerlendirilmesi gereken Başlık 3.1.2 (e)’de atıfta bulunulan kanserojen, mutajen veya üreme sistemine toksik özellikler hariç, Başlık 3.1.2.’de tanımlanan kriterlere göre. Not: Müstahzarın piyasaya arzından sorumlu kişi tarafından bilimsel olarak müstahzarların toksolojik özelliklerinin, Başlık 3.1.3 (a)’da ana hatları belirtilen yöntemin kullanılmasıyla veya hayvanlar üzerindeki mevcut test sonuçlarına dayanarak belirlenemeyeceğini gösterdiği durumlarda, Başlık 3.1.3 (b)’de belirtilen yöntem, Deneysel ve Diğer Bilimsel Amaçlar için Kullanılan Deney Hayvanlarının Korunması, Deney Hayvanlarının Üretim Yerleri ile Deney Yapacak Olan Laboratuvarların Kuruluş, Çalışma, Denetleme, Usul ve Esaslarına Dair Yönetmelik hükümlerine göre gerekçelendirilmeleri veya özellikle izin verilmesi şartıyla kullanılabilir. Bir müstahzarın tehlikesinin değerlendirilmesi için hangi yöntem kullanılırsa kullanılsın, Yönetmeliğin ek-8’inin Bölüm B’sinde tanımlanan insan sağlığına tehlikeli etkilerin hepsinin dikkate alınması gereklidir. 3.1.4 Hayvan testlerinden elde edilen deneysel sonuçlardan hareketle bir sınıflandırma yapılacağı zaman, sonuçların, insanlar için riskleri de uygun bir şekilde yansıttığına dair geçerlilikleri olması gerekir. 3.1.5 Piyasaya arzedilen maddeler veya müstahzarların akut oral toksisiteleri, LD50 değerinin değerlendirilmesine izin veren bir yöntemle veya ayırıcı dozun belirlenmesi (sabit doz yöntemi) veya ölüm tehlikesinin beklendiği maruziyet aralığının belirlenmesiyle (akut toksik sınıf yöntemi) oluşturulabilir. 3.1.5.1 Ayırıcı doz açıkça toksisiteye neden olan ancak ölüme neden olmayan dozdur ve ek-3’te belirtilen dört dozaj seviyesinden birisi olmalıdır (5, 50, 500 veya 2000 mg/kg vücut ağırlığı). “Belirgin toksisite” kavramı, test edilen maddeye maruziyetten sonra, bir sonraki en yüksek sabit dozu muhtemelen ölüme yol açacak kadar ciddi toksik etkileri göstermek için kullanılır. Sabit doz yöntemini kullanarak belli bir dozun test edilmesi sonuçları aşağıdakilerden biri olabilir: - %100’den daha az sağ kalma, - %100 sağ kalma, ancak belirgin toksisite, - % 100 sağ kalma, ancak belirgin toksisite yok. Başlık 3.2.1, 3.2.2 ve 3.2.3.’de yer alan kriterlerde, yalnızca nihai test sonucu gösterilir. 2000 mg/kg doz, düşük akut toksikliğe sahip olan ve akut toksisiteye göre sınıflandırılmamış olan maddelerin toksik etkileri hakkında bilgi edinmek için temel olarak kullanılmalıdır. Sabit doz yöntemi, henüz ilgili doz seviyesinde test yapılmamışsa, bazı durumlarda daha yüksek veya daha düşük dozlarla test yapmayı gerektirir. Ayrıca B1 bis test yöntemindeki değerlendirme tablosuna bakınız.

71

3.1.5.2. Ölümün beklendiği maruziyet aralığı, akut toksik sınıf yöntemini takiben gözlemlenen maddeyle ilişkili ölümlerin yokluğu veya varlığından türetilir. Başlangıç testi için üç sabit başlama dozundan birisi (25, 200 yada 2000 mg/kg vücut ağırlığı) kullanılır. Akut toksik sınıf yöntemi, henüz ilgili doz seviyesinde test edilmemişse, bazı hallerde daha yüksek veya daha düşük dozlarla test yapmayı gerektirir. Ayrıca ek-3’te yer alan B1 bis test yöntemindeki test usulü akış tablosuna bakınız. 3.2. Sınıflandırma, sembollerin seçimi, tehlike işareti ve risk ibarelerinin seçimi için kriterler 3.2.1. Çok toksik Madde ve müstahzarlar, aşağıda belirlenen kriterlere göre çok toksik olarak sınıflandırılır ve çok toksik tehlike özelliğine ait sembol ve işaret ile belirtilir. Risk ibaresi aşağıdaki kriterlere uygun olarak belirlenir: R28 Yutulması halinde çok toksiktir Akut toksisite sonuçları: - LD50 oral (ağız yoluyla), sıçan ≤ 25 mg/kg, - 5 mg/kg oral maruziyet, sıçan, sabit doz usulüyle sağ kalma oranı % 100’ün altında, veya - ≤ 25 mg/kg oral maruziyet, sıçan, akut toksisite sınıf usulüyle yüksek ölüm oranı, (test sonuçlarının yorumlanması için ek-3’teki B.1 tris test yönteminin ek-2’sinde yer alan akış tablosuna bakınız). R27 Cilt ile temasında çok toksiktir Akut toksisite sonuçları: - LD50 dermal (deri yoluyla), sıçan veya tavşan: ≤ 50 mg/kg. R26 Solunması halinde çok toksiktir Akut toksisite sonuçları: - LC50 inhalasyon (soluma), sıçan, aerosoller veya parçacıklar için ≤ 0,25 mg/litre/4 saat, - LC50 inhalasyon (soluma), sıçan, gazlar ve buharlar için ≤ 0,5 mg/litre/4saat. R39 Tedavisi mümkün olmayan çok ciddi etki tehlikesi - Bölüm 4’te bahsedilen etkilerin haricindeki tersinmez zararların genellikle yukarıda bahsedilen doz aralıklarında tek bir maruziyetle uygun bir yolla oluşabileceğinin muhtemel olduğuna dair güçlü delil olması. Uygulama/maruziyet yolunu göstermek üzere aşağıdaki kombinasyonlardan biri kullanılır: R39/26, R39/27, R39/28, R39/26/27, R39/26/28, R39/27/28, R39/26/27/28 3.2.2. Toksik Madde ve müstahzarlar, aşağıda belirtilen kriterlere göre, toksik olarak sınıflandırılır ve toksik tehlike özelliğine ait sembol ve işaret ile belirtilir. Risk ibaresi aşağıda yer alan kriterlere uygun olarak belirlenir: R25 Yutulması halinde toksiktir

72

Akut toksisite sonuçları: - LD50 oral, sıçan 25 < LD50 ≤ 200 mg/kg, - Ayırıcı doz, oral maruziyet, sıçan, 5 mg/kg: sağ kalma oranı %100 ancak belirgin toksisite, veya - > 25 mg/kg ≤ 200 mg/kg doz aralığında oral yolla maruziyet, sıçan, akut toksik sınıf yöntemiyle yüksek ölüm oranı (test sonuçlarının yorumlanması için ek-3’de yer alan B.1 tris test yönteminin ek-2’sindeki akış tablosuna bakınız). R24 Cilt ile temasında toksiktir Akut toksisite sonuçları: - LD50 dermal, sıçan veya tavşan: 50< LD50 ≤ 400 mg/kg. R23 Solunması halinde toksiktir Akut toksisite sonuçları: - LC50 inhalasyon, sıçan, aerosoller ve parçacıklar için 0,25< LD50 ≤ 1 mg/litre/4 saat, - LC50 inhalasyon, sıçan, gazlar ve buharlar için 0,5 < LD50 ≤ 2 mg/litre/4saat. R39 Tedavisi mümkün olmayan çok ciddi etki tehlikesi - Bölüm 4’te bahsedilen etkilerin haricindeki tersinmez zararların genellikle yukarıda bahsedilen doz aralıklarında tek bir maruziyetle uygun bir yolla oluşabileceğinin muhtemel olduğuna dair güçlü delil olması. Uygulama/maruziyet yolunu göstermek üzere aşağıdaki kombinasyonlardan biri kullanılır: R39/23, R39/24, R39/25, R39/23/24, R39/23/25, R39/24/25, R39/23/24/25. R48 Uzun süreli maruziyette sağlığa ciddi hasar tehlikesi - toksikolojik önem taşıyan açık fonksiyonel rahatsızlık veya morfolojik değişiklik gibi ciddi zararların tekrarlı veya uzun süreli maruziyetle uygun bir yolla oluşması muhtemeldir. Başlık 3.2.3.’de R48 için belirlenenlerden daha düşük büyüklükler dizini düzeylerinde (yani 10 kat) bu etkiler gözlendiğinde maddeler ve müstahzarlar en azından toksik olarak sınıflandırılacaktır. Uygulama/maruziyet yolunu göstermek üzere aşağıdaki kombinasyonlardan biri kullanılmalıdır: R48/23, R48/24, R48/25, R48/23/24, R48/23/25, R48/24/25, R48/23/24/25. 3.2.3. Zararlı Maddeler ve müstahzarlar aşağıda belirtilen kriterlere göre zararlı olarak sınıflandırılır ve zararlı tehlike özelliğine ait sembol ve işaret ile belirtilir. Risk ibaresi aşağıdaki kriterlere uygun olarak belirlenir: R22 Yutulması halinde zararlıdır Akut toksisite sonuçları: - LD50 oral, sıçan 200 < LD50 ≤ 2000 mg/kg, - ayırıcı doz, oral, sıçan, 50 mg/kg: sağ kalma oranı % 100 ancak belirgin toksisite, - 500 mg/kg’da, sıçan, oral, sabit doz usulüyle, % 100’ün altında sağ kalma oranı. Ek-3’te yer alan B.1 bis test yöntemi değerlendirme tablosuna bakınız, veya - >200 ila ≤ 2000 mg/kg doz aralığında oral, sıçan, akut toksik sınıf yöntemiyle yüksek ölüm oranı (test sonuçlarının yorumlanması için ek-3’de yer alan B.1 tris test yönteminin ek-2’sindeki akış tablosuna bakınız).

73

R21 Cilt ile temasında zararlıdır Akut toksisite sonuçları: - LD50 dermal, sıçan veya tavşan: 400< LD50 ≤ 2000 mg/kg. R20 Solunması halinde zararlıdır Akut toksisite sonuçları: - LC50 inhalasyon, sıçan, aerosoller ve parçacıklar için 1< LC50 ≤ 5 mg/litre/4 saat, - LC50 inhalasyon, sıçan, gazlar ve buharlar için: 2< LC50 ≤ 20 mg/litre/4 saat. R65 Zararlı: Yutulması halinde akciğerde hasara neden olabilir Düşük viskoziteleri nedeniyle insanlarda solunum için tehlike oluşturan sıvı maddeler ve müstahzarlar: (a) Alifatik, alisiklik ve aromatik hidrokarbonlardan toplam konsantrasyonun % 10’una eşit veya daha fazla içeren ve ayrıca şunları içeren maddeler ve müstahzarlar: - “Boya ve Vernikler-Akış Kapları Kullanılarak Akış Süresi Tayini”ne ilişkin TS 8313 EN ISO 2431’e göre 3 mm ISO kabında 30 saniyeden daha az akış zamanına sahip, - TS 1451 EN ISO 3104/TS ISO 3105’e uygun olarak bir kalibreli cam kılcal viskometre ile ölçülen 40 °C’de 7x 10-6 m2/sn’den az bir kinematik viskozite (TS 1451 EN ISO 3104, 1994 basımı: “Petrol ürünleri- saydam ve opak sıvılar – kinematik viskozitenin belirlenmesi ve dinamik viskozitenin hesaplanması”; TS ISO 3105: “Cam kılcal kinematik viskozimetreler- Özellikler ve kullanma talimatları”) ya da TS 5833 EN ISO 3219’a uygun olarak rotasyonlu viskometre ölçümlerinden elde edilen 40 °C’de 7x 10-6 m2/sn’den az bir kinematik viskozite (TS 5833 EN ISO 3219: “Plastikler- Sıvı, Emülsiyon veya Dispersiyon Haldeki Polimerler- Reçineler- Belirli Bir Kayma Hızında Döner Vizkozimetre Kullanılarak Vizkozite Tayini”). Bu kriterleri yerine getiren maddeler ve müstahzarlar “du Nouy tensiometer” ile veya ek-3, Bölüm A.5’te yer alan test yöntemleriyle ölçüldüğünde 25 ºC’de 33 mN/m’den büyük ortalama yüzey gerilimine sahipseler, sınıflandırılmaları gerekmez. (b) Maddeler ve müstahzarlar için, insanlar üzerindeki pratik tecrübelere dayanarak. R68 Tedavisi mümkün olmayan etki olası riski Bölüm 4’te bahsedilen etkilerin haricindeki tersinmez zararların genellikle yukarıda bahsedilen doz aralıklarında tek bir maruziyetle uygun bir yolla oluşabileceğinin muhtemel olduğuna dair güçlü delil olması. Uygulama/maruziyet yolunu göstermek üzere aşağıdaki kombinasyonlardan biri kullanılır: R68/20, R68/21, R68/22, R68/20/21, R68/20/22, R68/21/22, R68/20/21/22. R48 Uzun süreli maruziyette sağlığa ciddi hasar tehlikesi - toksolojik önem taşıyan açık fonksiyonel rahatsızlık veya morfolojik değişiklik gibi ciddi zararların tekrarlı veya uzun süreli maruziyetle uygun bir yolla oluşması muhtemeldir.

Maddeler ve müstahzarlar bu etkiler sırasıyla aşağıda yer alan düzeylerde gözlemlendiklerinde en azından zararlı olarak sınıflandırılır: - oral, sıçan ≤ 50 mg/kg (vücut ağırlığı)/gün,

74

- dermal, sıçan veya tavşan ≤ 100 mg/kg (vücut ağırlığı)/gün, - inhalasyon, sıçan ≤ 0.25 mg/l, 6 saat/gün. Bu rehber değerler subkronik (90 gün) toksisite testinde ciddi lezyonlar gözlemlendiği zaman doğrudan uygulanabilir. Subakut (28 gün) toksisite testlerinin sonuçlarının yorumlanmasında bu rakamlar yaklaşık üç kat artırılmalıdır. Kronik (iki yıl) toksisite testi mevcutsa, bu durum bazında değerlendirilmelidir. Birden fazla süreye sahip araştırma sonuçları varsa, o zaman normalde en uzun süreli araştırmanın sonuçları kullanılmalıdır. Uygulama/maruziyet yolunu göstermek için aşağıdaki kombinasyonlardan biri kullanılır: R48/20, R48/21, R48/22, R48/20/21, R48/20/22, R48/21/22, R48/20/21/22. 3.2.3.1 Uçucu maddelere ilişkin yorumlar Yüksek oranda doymuş buhar konsantrasyonuna sahip belli maddeler için, endişeye yol açan etkileri gösterecek deliller mevcut olabilir. Bu tür maddeler bu rehberdeki (3.2.3) insan sağlığına olan etkiler için kriterlere göre sınıflandırılmayabilir veya Başlık 3.2.8. ile kapsanmayabilirler. Bununla beraber, bu tür maddelerin normal elleçleme ve kullanımda bir risk oluşturabileceğine ilişkin uygun delil varsa, o zaman Yönetmeliğin ek-2’sindeki durum bazında sınıflandırma gerekli olabilir. 3.2.4 R48’in kullanımına ilişkin yorumlar Bu risk ibaresinin kullanımı, aşağıda tanımlanan şartlar dahilinde biyolojik etkilerin özel aralığına atıfta bulunmaktadır. Bu risk ibaresinin uygulanması için ölüm, belirgin fonksiyonel bozukluk veya morfolojik değişiklikleri içeren toksikolojik olarak önemli sağlığa ciddi tehlikelerin değerlendirilmesi gerekir. Bu durum özellikle değişiklikler tersinmez oldukları zaman önemlidir. Ayrıca yalnızca bir tek organ veya biyolojik sistem üzerindeki özgün ciddi değişikliklerin değil bir kaç organı içeren genelleştirilmiş daha az ciddi yapıda ki değişikliklerin veya genel sağlık durumundaki ciddi değişikliklerin de değerlendirilmesi önemlidir. Bu türde etkiler için delil olup olmadığı değerlendirilirken aşağıdaki prensiplere atıfta bulunulmalıdır: 1. R48’in uygulanması gerektiğini gösteren delil: (a) Madde ile bağlantılı ölümler; (b) (i) klinik gözlemlerle veya elektrofizyoloji gibi diğer uygun yöntemlerle değerlendirilmiş

görme, işitme ve koku olma duyularını da içeren merkezi veya periferal sinir sistemindeki önemli fonksiyonel değişiklikler, (ii) Diğer organ sistemlerinde, örneğin akciğerlerde önemli fonksiyonel değişiklikler,

(c) ciddi organ bozukluğunu gösteren klinik biyokimya, hematoloji veya idrar tahlili parametrelerindeki herhangi devamlı değişim. Deliller hematolojik rahatsızlıkların kan hücrelerinin kemik iliğinde üretilmelerindeki azalmaya bağlı olduğu izlenimini uyandırırsa, bu rahatsızlıklar özellikle önemli olarak değerlendirilirler. (d) Otopsi sonrası mikroskopik incelemede ciddi organ hasarları belirlenmişse:

75

(i) Kendini yenileyebilen hayati organlarda, örneğin karaciğerde yaygın veya ciddi nekroz (hücre ölümü), fibrozis (anormal miktarda lif doku oluşması) veya granulama (granül oluşması); (ii) Potansiyel olarak tersinir fakat açıkça önemli organ fonksiyon bozukluğunun delili olan ağır morfolojik değişimler (örneğin ciğerde ciddi yağlanma değişiklikleri, böbreklerde akut tubular nephrosis, ülser yapıcı gastrit (ulcerative gastritis)); veya (iii) Yeniden oluşabilen hayati organlarda (örneğin miyokardiyumun fibrozisi veya bir sinirin ölümü) veya kök hücre popülasyonlarında (örneğin kemik iliğinin aplazi veya hipoplazisi) kayda değer hücre ölümüne ilişkin delil bulunması.

Yukarıdaki deliller genellikle hayvan deneylerinden elde edilir. Uygulama tecrübelerinden elde edilen bilgileri değerlendirirken maruziyet düzeylerine özel dikkat gösterilmelidir. 2. R48 ibaresinin uygulanmaması gerektiğini gösteren delil: Bu risk ibaresinin kullanımı “uzun süreli maruz kalma yoluyla sağlığa ciddi tehlikeler”le sınırlanmıştır. İnsanlarda ve hayvanlarda R48 ibaresinin kullanımını gerektirmeyecek bir dizi madde ile ilişkili etkiler gözlemlenebilir. Kimyasal madde için etki gözlemlenmeyen düzey belirlenirken bu etkiler ilişkilidir. R48 ibaresiyle sınıflandırılmayı normalde gerekçelendirmeyen iyi belgelendirilmiş değişiklik örnekleri arasında istatistikî önemleriyle bağlantılı olmaksızın aşağıda yer alanlar bulunmaktadır: (a) Toksikolojik öneme sahip olabilecek fakat kendi başlarına, “ciddi zarar” göstermeyen klinik gözlemler veya vücut ağırlığı, gıda tüketimi veya su alımında ki değişiklikler, (b) Klinik biyokimya, hematoloji veya idrar tahlili parametrelerindeki kuşkulu veya asgari toksikolojik önem taşıyan küçük değişiklikler, (c) Organ fonksiyon bozukluğuna ilişkin bir delil bulunmaksızın görülen organ ağırlığı değişiklikleri, (d) Akciğerde makrofaj göçü, karaciğer hipertropisi ve enzim indüksiyonu, tahriş edicilere karşı hiperplastik tepkiler gibi adaptif tepkiler. Bir maddenin tekrarlanan dermal uygulamasıyla deri üzerinde oluşan ve R38 “cildi tahriş eder” sınıflandırılmasıyla kullanımı daha uygun olan lokal etkiler, (e) Özel metabolik yollar gibi bir türe özel toksisite mekanizmasının görüldüğü durumlar. 3.2.5. Aşındırıcı Madde veya müstahzarlar aşağıdaki kriterlere göre aşındırıcı olarak sınıflandırılır ve aşındırıcı tehlike özelliğine ait sembol ve işaret ile belirtilir: - bir madde veya müstahzar eğer, sağlıklı bozulmamış hayvan derisine uygulandığı zaman, ek-3’te sözü edilen aşındırıcılık testi veya denk bir yöntemin uygulanması esnasında en azından bir hayvanda deri dokusunun bütün kalınlığının imhasına neden oluyorsa aşındırıcı olarak düşünülür. - sınıflandırma, ek-3’te yer alan B.40. Deride aşındırıcılık: sıçanda deri yoluyla elektriğe direnç yöntemi ve insan deri model yöntemi gibi geçerli bir in vitro testin sonuçlarına dayalı olarak yapılabilir.

76

- sonuç tahmin edilebiliyorsa, örneğin pH 2 veya daha az veya 11,5 veya daha fazla olduğunda madde veya müstahzar güçlü asit yada alkalin reaksiyonu gösteriyorsa aşındırıcı olarak değerlendirilmelidirler. Ancak yüksek pH’nin sınıflandırma için temel oluşturduğu durumlarda, asit/alkali rezervi(1) ayrıca dikkate alınabilir. Alkali/asit rezervi değerlendirmesi madde veya müstahzarın aşındırıcı olmadığını ortaya çıkarırsa o zaman bunu teyit etmek için, tercihen geçerli uygun bir in vitro test kullanılmak suretiyle, ilave testler yapılabilir. Asit/alkali rezervi değerlendirmesi tek başına maddeler veya müstahzarları aşındırıcı olarak sınıflandırmadan çıkarmak için kullanılmamalıdır. Risk ibareleri aşağıdaki kriterlere göre belirlenir: R35 Ciddi yanıklara neden olur - Sağlıklı bozulmamış hayvan derisine uygulandığında, üç dakikaya kadar maruziyette deri kalınlığının tamamının tahribatı söz konusu olursa veya bu sonuç tahmin ediliyorsa. R34 Yanıklara neden olur - sağlıklı bozulmamış hayvan derisine uygulandığında, dört saate kadar maruziyette deri kalınlığının tamamının tahribatı söz konusu olursa veya bu sonuç tahmin ediliyorsa, - aksine bir delilin bulunmaması dışında organik hidroperoksitler. Notlar: Sınıflandırmanın geçerli bir in vitro testin sonuçlarına dayandığı durumlarda R35 veya R34 ibareleri bunları birbirinden ayırmak için uygulanan test yönteminin kapasitesine göre uygulanmalıdır. Sınıflandırmanın yalnızca uç değerlerdeki pH değerlendirmesine dayandığı durumlarda, R35 kullanılmalıdır. 3.2.6 Tahriş edici Madde ve müstahzarlar aşağıdaki kriterlere göre tahriş edici olarak sınıflandırılır ve tahriş edici tehlike özelliğine ait sembol ve işaret ile belirtilir. 3.2.6.1 Cildin iltihaplanması Aşağıdaki risk ibareleri verilen kriterlere göre belirlenecektir: R38 Cildi tahriş eder. - Ek-3’te bahsedilen deri tahriş test yöntemine göre tavşan üzerinde dört saate kadar süre ile maruziyetten sonra en azından 24 saat kalan önemli deri iltihaplanmasına neden olan maddeler ve müstahzarlar. Derinin iltihaplanması eğer: (a) test edilen bütün hayvanlarda gerek eritem ve eskar oluşumu gerekse ödem oluşumu için skorların ortalama değerinin 2 veya daha büyük olması; veya

(1) R.Young, M.J. How, A.P. Walker ve W. M. H. Worth (1988), “Hayvanlar üzerinde test edilmeksizin asidik ya da alkalin maddeler içeren müstahzarların deride aşındırıcı ya da tahriş edici olarak sınıflandırılması”, Toxic In Vitro 2 (1): ss. 19-26.

77

(b) Ek-3 ’teki testin üç hayvan kullanılarak tamamlanması halinde, eritem ve eskar veya ödem oluşumunun, iki veya daha fazla hayvanda ayrı ayrı gözlenmesi durumunda her bir hayvan için 2 veya daha büyük ortalama değere denk olması durumunda önemlidir. Her iki durumda da etki için her bir okuma zamanındaki (24, 48 ve 72 saat) bütün skorlar ilgili ortalama değerlerin hesaplamasında kullanılmalıdır. Derinin iltihaplanması, gözlem süresinin sonunda en az iki hayvanda hala devam ediyorsa önemlidir. Hiperplazi, kabuklanma, rengin solması, çatlaklar, yara kabukları ve saç kaybı gibi özel etkiler dikkate alınmalıdır. İlgili bilgiler akut olmayan hayvan araştırmalarından da elde edilebilir (R48 hakkındaki yorumlar için Bölüm 2.d’ye bakınız). Görülen etkiler yukarıda tanımlananlarla karşılaştırılabilir durumdaysa anlamlı olarak dikkate alınırlar. - insanlar üzerindeki pratik gözlemlerde hemen, uzun süreli veya tekrarlanan temas halinde deride önemli iltihaplanmaya neden olan maddeler ve müstahzarlar. - aksine bir delilin bulunmaması durumunda organik peroksitler. Parestezi: Derinin piretiroid böcek ilacı ile temasının neden olduğu parestezi, Xi; R38 olarak sınıflandırılmayı gerekli kılacak bir tahriş edici etki olarak görülmez. Bununla beraber, bu etkiye neden olan maddeler için S-ibaresi S24 uygulanmalıdır. 3.2.6.2 Oküler (gözle ilgili) lezyonlar Aşağıdaki risk ibareleri verilen kriterlere uygun olarak belirtileceklerdir: R36 Gözleri tahriş eder - hayvanın gözüne uygulandığında, maruziyetten itibaren 72 saat içinde oluşan ve en azından 24 saat kalan önemli oküler lezyonlara neden olan maddeler ve müstahzarlardır. Ek-3’te yer alan göz tahriş testinin ortalama skorları aşağıdaki değerlerden birisiyse oküler lezyonlar önemlidir: - kornea opaklığı 2’ye eşit veya daha büyük fakat 3’ten küçük, - iris lezyonu 1’e eşit veya daha büyük fakat 1,5’tan küçük, - konjonktiv (göz zarları) kızarıklığın 2,5’a eşit veya daha büyük olması, - göz akıntısının (kemozis) 2’ye eşit veya daha büyük olması, veya ek-3’teki testin üç hayvan kullanılarak tamamlanması durumunda iki veya daha fazla hayvandaki lezyonlar, iris lezyonu için 1’e eşit veya daha büyük ancak 2’den küçük ve konjonktiv kızarıklığı için değerin 2,5’a eşit veya daha büyük olması haricinde, yukarıdaki değerlerden herhangi birisine denk olması halinde.

78

Her iki durumda da etki için her bir okuma zamanındaki (24, 48 ve 72 saat) bütün skorlar ilgili ortalama değerlerin hesaplanmasında kullanılmalıdır. - insanlar üzerindeki pratik deneyimlere dayalı olarak. Önemli oküler lezyonlara neden olan maddeler ve müstahzarlar - aksine bir delilin bulunmaması durumunda organik peroksitler. R41 Gözde ciddi zarar riski - hayvanın gözüne uygulandığında, maruziyetten itibaren 72 saat içinde oluşan ve en azından 24 saat devam eden ağır oküler lezyonlara neden olan maddeler ve müstahzarlar. Ek-3’te yer alan göz tahriş testinin ortalama skorları aşağıdaki değerlerden birisiyse oküler lezyonlar ciddidir: - kornea opaklığı 3’e eşit veya daha büyükse, - iris lezyonu 1,5’tan büyükse. ya da ek-3’teki testin üç hayvan kullanılarak tamamlanması durumunda iki veya daha fazla hayvandaki lezyonlar şu değerlerden birisine sahipse durum aynı olacaktır: - kornea opaklığı 3’e eşit veya büyükse, - iris lezyonu 2’ye eşitse. Her iki durumda da etki için her bir okuma zamanındaki (24, 48 ve 72 saat) bütün skorlar ilgili ortalama değerlerin hesaplanmasında kullanılmalıdır. Oküler lezyonlar ayrıca gözlem süresinin sonunda hala mevcut olmaları halinde de ciddidirler. Oküler lezyonlar madde veya müstahzar gözde geri dönülmez bir renklenmeye neden oluyorsa da ciddidirler. - insanlar üzerindeki pratik deneyimlere dayalı olarak ciddi oküler lezyonlara neden olan maddeler ve müstahzarlar. Not: Bir madde veya müstahzar aşındırıcı olarak sınıflandırıldığı ve R34 veya R35 ile belirtildiği zaman gözlere ciddi zarar riski kesin olarak kabul edilir ve R41 etikete dahil edilmez. 3.2.6.3 Solunum sistemi tahrişi Aşağıdaki risk ibareleri verilen kriterlere göre belirleneceklerdir: R37 Solunum sistemini tahriş eder Solunum sisteminde ciddi tahrişe neden olan maddeler ve müstahzarlar: - insanlar üzerinde pratik gözlemlere - uygun hayvan testlerinin olumlu sonuçlarına dayanır. R37’nin kullanımına ilişkin yorumlar:

79

İnsanlarda uygulamalı gözlemleri yorumlarken R48 ile sınıflandırmaya yol açan etkilerle (Bakınız Başlık 3.2.4.) R37 ile sınıflandırmaya yol açan etkileri ayırt etmek için dikkatli olunmalıdır. R37 ile sınıflandırmaya yol açan şartlar normalde tersinmezdir ve genellikle üst solunum yollarıyla sınırlıdır. Uygun hayvan testlerinin pozitif sonuçları, solunum sistemine ilişkin histopatolojik bilgiler dahil genel bir toksisite testinden elde edilen bilgileri de içerebilir. Solunum yolları tahrişini değerlendirmek için deneysel bradipnede ölçümlerinden elde edilen veriler kullanılabilir. 3.2.7 Hassaslaştırıcı 3.2.7.1 Soluma yoluyla hassaslaştırıcı Madde ve müstahzarlar aşağıdaki kriterlere göre hassaslaştırıcı olarak sınıflandırılır ve hassaslaştırıcı tehlike özelliğine ait sembol ve işaret ve R42 risk ibaresiyle belirtilir. R42 Solunması halinde hassasiyet oluşturabilir. - madde veya müstahzarın solunumda özel aşırı hassasiyete neden olabileceğini gösteren delil varsa, - uygun hayvan testlerinden olumlu sonuçlar alınmışsa, veya - izosiyanatın solunum yollarında aşırı hassasiyete neden olmadığına ilişkin delil olmaması haricinde, madde izosiyanatsa. R42’nin kullanımına ilişkin yorumlar İnsanlarla ilgili deliller Madde veya müstahzarın solunumda özel aşırı hassasiyete neden olabileceğine ilişkin deliller insanlar üzerindeki deneyimlere dayalı olacaktır. Bu bağlamda aşırı hassasiyet normalde astım olarak görülür, fakat rinit ve alveolitis gibi aşırı hassasiyet reaksiyonları da değerlendirilecektir. Şartlar alerjik reaksiyonların klinik karakterine sahip olacaklardır. Ancak bağışıklık mekanizmalarının gösterilmesi zorunlu değildir. İnsanların maruziyetinden elde edilen deliller değerlendirilirken sınıflandırmaya ilişkin bir karar için aşağıdaki olaylardan elde edilen ilave delillerin de dikkate alınması gerekir: - maruz kalan nüfusun büyüklüğü - maruziyetin kapsamı. Yukarıda atıfta bulunulan deliller: - diğer destekleyici delillerle teyit edilmiş olmaları kaydıyla: - solunumla ilgili aşırı hassasiyete neden olduğu bilinen maddelere ilişkin kimyasal yapı, - bir in vivo (canlılarda uygulanan testler) bağışıklık testi, örneğin deriye batırma testi, - bir in vitro bağışıklık testi, örneğin serolojik analiz, - diğer özgün ancak bağışıklık sistemi dışındaki eylem mekanizmasını gösteren çalışmalar, örneğin tekrarlanan düşük düzeyli tahriş, farmokolojik aracılı etkiler, - özgün bir aşırı hassasiyet reaksiyonunun belirlenmesi için kabul edilen kılavuzlara uygun olarak yapılmış pozitif bronş dayanıklılık testinden elde edilen verileri içerebilen maddeye maruziyetle bağlantılı uygun akciğer fonksiyon testlerinden elde edilen klinik geçmiş ve bilgiler olabilir.

80

Belli bir madde veya müstahzara maruziyet ile solunumla ilgili aşırı hassasiyetinin gelişmesi arasındaki ilişkiyi belirlemek için kliniksel geçmişin hem tıbbi hem de mesleki geçmişi içermesi gerekir. İlgili bilgiler söz konusu hastayla ilgili olarak hem evde hem de işyerindeki, hastalığın başlangıcı ve ilerlemesini ağırlaştıran faktörleri, aile geçmişini ve tıbbi geçmişini de içermelidir. Tıbbi geçmiş ayrıca çocukluktan itibaren diğer alerjik veya solunum yolları bozukluklarını ve sigara içme geçmişini de içermelidir. Pozitif bronş dayanıklılık testinin sonuçlarının kendi başlarına sınıflandırma için yeterli delil oluşturdukları düşünülür. Bununla beraber, uygulamada yukarıda listelenen deneylerin bir çoğunun zaten yapılmış olacağı kabul edilmektedir. Yalnızca bronş hiperaktivitesine sahip kişilerde tahriş yoluyla astım belirtilerini ortaya çıkaran maddeler R42 ile sınıflandırılmayacaktır. Hayvan araştırmaları Bir madde veya müstahzarın insanlarda soluma yoluyla hassasiyete neden olma potansiyeline sahip olduğunu gösteren testlerden elde edilen bilgiler: - IgE ölçümleri (örneğin farede), veya - kobaylarda özgün pulmoner tepkileri içerebilir. 3.2.7.2 Ciltle temas yoluyla hassaslaştırıcı Madde ve müstahzarlar aşağıdaki kriterlere göre hassaslaştırıcı olarak sınıflandırılır ve hassaslaştırıcı tehlike özelliğine ait sembol, işaret ve R43 risk ibaresiyle belirtilir: R43 Ciltle temasında hassasiyet oluşturabilir - pratik deneyimler madde veya müstahzarın önemli sayıda kişide ciltle temas halinde bir hassasiyete neden olabileceğini gösteriyorsa, ya da - uygun hayvan testinden elde edilmiş pozitif sonuçların olduğu durumlarda. R43’ün kullanımına ilişkin yorumlar: İnsanlarla ilgili deliller Aşağıdaki deliller bir madde veya müstahzarı R43 ile sınıflandırmak için yeterlidir: - normal olarak birden fazla dermatoloji kliniğinde yapılan uygun yama testinden elde edilen pozitif bilgiler, veya - madde veya müstahzarın neden olduğu allerjik deri yangısını (allerjik temas dermatit) gösteren epidemiyolojik araştırmalar. Sayısı az da olsa maruz kalanların büyük bir oranının özel bir kaygı ile bakılmayı gerektiren karakteristik belirtiler gösterdiği durumlar, veya - insanlar üzerindeki deneysel çalışmalardan elde edilen olumlu bilgiler (Ayrıca bakınız 3.1.1). Destekleyici delil olması halinde aşağıdakiler, bir maddenin R43 ile sınıflandırılması için yeterlidir: - birbirinden bağımsız deri yangısı (alerjik temas dermatit) vakaları, veya

81

- şans, ön yargı veya karışıklıkların makul bir güvence ile tamamen yok edilmediği epidemiyolojik araştırmalar. Destekleyici deliller: - mevcut kılavuzlara uygun olarak yapılmış hayvan testlerinden elde edilen, hayvan araştırmaları bölümünde verilen kriterlere uymayan ancak önemli olarak değerlendirilecek kadar sınırlara yeterince yakın olan veriler, veya -standart dışı yöntemlerle elde edilen veriler, veya - uygun yapı-aktivite ilişkilerini içerebilir. Hayvan testleri Uygun hayvan testlerinden elde edilen olumlu sonuçlar şunlardır: - ek-3’te detaylandırılan yardımcı tür test yöntemi veya diğer yardımcı tip test yöntemlerinde, en azından hayvanların %30’unun tepkileri olumlu olarak değerlendirilir. - diğer test yöntemleri için hayvanların en azından %15’inin tepkileri olumlu olarak değerlendirilir. 3.2.7.3 İmmünolojik temas ürtiker R42 ile sınıflandırma kriterlerine uyan bazı maddeler ve müstahzarlar, ilave olarak immünolojik temas ürtikere neden olabilirler. Bu durumlarda, temas ürtikere ilişkin bilgilerin uygun S-ibareleri, genellikle S24 ve S36/37 kullanılarak güvenlik bilgi formuna dahil edilmelidir. R42 kriterlerine uymayan ancak immünolojik temas ürtiker belirtileri gösteren maddeler veya müstahzarlar için R43 ile sınıflandırma düşünülmelidir. İmmünolojik temas ürtiker’e neden olan maddeleri tanımlamaya yarayan kabul edilmiş mevcut bir hayvan modeli yoktur. Bu nedenle sınıflandırma normalde deri hassasiyetine benzer (R43) insani delillere dayalı olarak yapılacaktır. 3.2.8. Diğer toksikolojik özellikler Yukarıda 2.2.1 ila 3.2.7 ve/veya Bölüm 4 ve 5’e göre sınıflandırılan maddeler ve müstahzarlar için (Ek-2’nin derlenmesi süresinde elde edilen deneyimlere dayalı olarak) aşağıdaki kriterlere göre ilave risk ibareleri belirlenir: R29 Su ile temasında toksik gaz çıkarır Aluminyum fosfid ve fosfor pentasülfid gibi suyla veya rutubetli havayla temas halinde, potansiyel olarak tehlikeli miktarlarda çok toksik/toksik gazlar yayan maddeler ve müstahzarlar. R31 Asitlerle temasında toksik gaz çıkarır Sodyum hipoklorid ve baryum polisülfid gibi asitlerle reaksiyona giren, potansiyel olarak tehlikeli miktarlarda toksik gazlar yayan maddeler ve müstahzarlar. Halk tarafından kullanılan maddeler için, S50’nin kullanımı (... ile karıstırmayınız (üretici tarafından belirlenecektir)) daha uygun olacaktır.

82

R32 Asitlerle temasında çok toksik gaz çıkarır Hidrojen siyanür ve sodyum azid gibi asitlerle reaksiyona giren, potansiyel olarak tehlikeli miktarlarda çok toksik gazlar yayan maddeler ve müstahzarlar. Halk tarafından kullanılan maddeler için, S50’nin kullanımı (... ile karıstırmayınız (üretici tarafından belirlenecektir)) daha uygun olacaktır. R33 Biriktirici etki tehlikesi İnsan bedeninde birikmelerinin muhtemel olduğu ve bazı endişelere neden olabilen, ancak R48 kullanımını doğrulamak için yeterli olmayan maddeler ve müstahzarlar için. Bu R ibaresinin kullanımı hakkında yorumlarla ilgili olarak, maddeler için Başlık 4.2.3.3.ve müstahzarlar için ek-10’un, Bölüm A.3’üne bakınız. R64 Emzirilen bebeklere zarar verebilir Kadınlar tarafından emilen (absorbe edilen) ve süt üretimine karışabilecek veya göğüsteki sütte (metabolitler dahil) anne sütüyle beslenen çocuğun sağılığı için endişelenebilecek miktarda bulunabilecek maddeler ve müstahzarlar için. Bu R deyiminin kullanımı hakkında yorumlarla ilgili olarak, maddeler için Başlık 4.2.3.3. ve müstahzarlar için ek-10’un Bölüm A.4’üne bakınız. R66 Tekrarlanan maruziyette deride kuruluğa ve çatlaklara neden olabilir Cilt kuruması, dökülmesi veya çatlamasının sonucu olarak kaygıya neden olabilecek ancak aşağıdakilere göre R38 kullanımı kriterlerine uymayan maddeler ve müstahzarlar için: - Normal bulundurma ve kullanımdan sonraki pratik deneyimler, veya - Deri üzerindeki tahmin edilen etkilerine ilişkin bulgular. Ayrıca 1.6 ve 1.7’ye bakınız. R67 Buharları hissizliğe ve baş dönmesine neden olabilir İçe çekilmesi halinde belirgin merkezi sinir sistemi depresyonu belirtilerine neden olan ve akut solunum toksisitesine ilişkin olarak sınıflandırılmamış (R20, R23, R26, R68/20, R39/23 ya da R39/26) maddeleri içeren uçucu maddeler ve müstahzarlar için. Aşağıdaki deliller kullanılabilir: (a) Narkotik etkiler, letarji, refleks kaybı dahil olmak üzere koordinasyonsuzluk ve kas koordinasyonsuzluğu (ataksi) gibi, belirgin merkezi sinir sistemi depresyonu belirtileri gösteren hayvan çalışmalarından elde edilmiş verilerin aşağıdaki verilerden birisi olması durumunda: - konsantrasyon/maruziyet süresinin 20 mg/l/4 saat veya, - 4 saate eşit veya daha az süreli maruziyette etki konsantrasyonunun doymuş buhar konsantrasyonuna oranınının (SVC) 20 °C’de 1/10’a eşit veya küçük olması. (b) Yukarıda hayvanlar için belirtilen etkilere kıyaslanabilir maruziyet koşullarında insanlar üzerindeki pratik deneyimden elde edilen örneğin baygınlık, uyuklama, uyanıklık kaybı, reflekslerin kaybı, koordinasyon eksikliği, baş dönmesi gibi iyi belgelenmiş raporlar.

83

Ayrıca 1.6 ve 1.7’ye bakınız. Diğer ilave risk ibareleri için Başlık 2.2.6.’ya bakınız.

BÖLÜM 4

İNSAN SAĞLIĞINA OLAN ÖZEL ETKİLERE GÖRE SINIFLANDIRMA 4.1 Genel 4.1.1 Bu bölümde aşağıda sözü edilen etkilere sahip olabilecek maddelerin sınıflandırma usulü belirtilmektedir. Müstahzarların sınıflandırma usulü Başlık 4.2.4.’te düzenlenir. 4.1.2 Üretici, dağıtıcı veya ithalatçı maddenin, Başlık 4.2.1., 4.2.2. ya da 4.2.3.’de verilen kriterlere uygun olarak sınıflandırılması ve etiketlenmesi gerektiğini gösteren bir bilgiye sahipse, buna ilişkin delilin yetkili bir kişi tarafından değerlendirilmesine dayalı olarak maddeyi bu kriterlere göre geçici olarak etiketler. 4.1.3 Üretici, dağıtıcı veya ithalatçı mümkün olduğu kadar kısa süre içinde bütün gerekli bilgileri özetleyen bir belgeyi ilgili kuruluşa sunar. Bu bağlamda ilgili bilgiler özellikle sözkonusu maddenin uygun sınıflandırılması için gerekli olan, bu ekteki kriterlere uygun olarak ve 5 inci maddesinde belirlenen kategorilere göre gerçek özelliklerini yansıtan, yayınlanmış mevcut bilgilerle yayınlanmamış bilgilerden oluşacaktır. Sunulan özet belge, yayınlanmamış ilgili bilgiler dahil bütün ilgili referansları içeren bir kaynakça ihtiva edecektir. 4.1.4 Ayrıca, bir maddenin Başlık 4.2.1., 4.2.2. veya 4.2.3.’de verilen kriterlere uygun olarak sınıflandırılması ve etiketlenmesiyle ilgili yeni bilgiye sahip olan üretici, dağıtıcı veya ithalatçı bu bilgiyi, mümkün olduğu kadar kısa süre içinde ilgili kuruluşa sunar. 4.1.5 Bu Yönetmelikte tanımlanan usulle uyumlu bir sınıflandırmayı mümkün olduğu kadar kısa sürede gerçekleştirebilmek için, bu kategorilerden birinde bulunan bir maddenin sınıflandırılmasını doğrulayan herhangi bir bilgiye sahip olan ilgili kuruluş, üretici tarafından sunulan veya sunulmayan bu gibi bilgileri sınıflandırma ve etiketleme ile ilgili önerileriyle birlikte, mümkün olduğu kadar kısa süre içinde Çevre ve Orman Bakanlığı’na göndermelidir.

84

Önerilen sınıflandırma ve etiketlemenin kanserojen, mutajen ve üreme sistemine toksik etkiler açısından uygun olmadığı hakkında geçerli gerekçelere sahip olan ilgili kuruluş, bu konuda Çevre ve Orman Bakanlığı’nı bilgilendirir. 4.2 Sınıflandırma, sembollerin seçimi, tehlike işareti, risk ibarelerinin seçimi için kriterler 4.2.1 Kanserojen maddeler Bu tür maddeler, sınıflandırma etiketleme amacıyla ve mevcut bilgi durumu göz önünde bulundurularak üç kategoriye ayrılır: Kategori 1 İnsanlar üzerinde kanserojen etkiye sahip olduğu bilinen maddeler. İnsanların bir maddeye maruziyeti ile kanserin gelişimi arasında bir neden-sonuç ilişkisi kurmak için yeterli delil bulunur. Kategori 2 İnsanlar üzerinde kanserojen etkisi varmış gibi kabul edilmesi gereken maddeler. Maddeye maruziyetin insanlar üzerinde kanserin gelişmesiyle sonuçlanacağına dair genellikle: - uzun süreli uygun hayvan çalışmaları, - diğer ilgili bilgilere dayalı olarak güçlü bir varsayım sağlayacak yeterli delil vardır. Kategori 3 Muhtemel kanserojen etkileri nedeniyle insanlarda endişeye neden olabilen, ancak bu açıdan tatminkar bir değerlendirme yapabilmek için yeterli bilginin mevcut olmadığı maddeler. Uygun hayvan araştırmalarından elde edilen bazı deliller bulunmakla birlikte, bu deliller maddeyi kategori 2’ye dahil etmek için yeterli değildir. 4.2.1.1 Aşağıda yer alan semboller ve özel risk ibareleri uygulanır: Kategori 1 ve 2: Kanserojen kategori 1 veya 2 olarak sınıflandırılan maddeler, T sembolü ve R45 Kansere neden olabilir risk ibaresi ile belirtileceklerdir. Bununla beraber, yalnızca solunması halinde kanserojen risk taşıyan maddeler ve müstahzarlar, örneğin toz, buhar veya dumanlar, (diğer maruziyet yolları, örneğin yutma veya deriyle temas etmek herhangi bir kanserojen risk oluşturmaz) T sembolü ve R49 Solunması halinde kansere neden olabilir risk ibaresi ile belirtileceklerdir. Kategori 3: Kanserojen kategori 3 olarak sınıflandırılan maddeler Xn sembolü ve risk ibaresi R40 Bir kanserojen etkiye ilişkin sınırlı delil ile belirtilirler. 4.2.1.2 Kanserojen maddelerin kategorizasyonuna ilişkin yorumlar Maddelerin Kategori 1’e alınması, epidemiyolojik bilgilere dayalı olarak yapılır; Kategori 2 ve 3’e alınması, temelde hayvanlar üzerindeki deneylere dayanır.

85

Kategori 2 olarak sınıflandırma için iki hayvan türü üzerinde pozitif sonuçlar elde edilmiş olmalıdır ya da bir tür üzerindeki net olumlu delilin, genotoksisite verileri, metabolik veya biyokimyasal çalışmalar, iyi huylu tümörlerin oluşması diğer bilinen kanserojenlerle yapısal ilişki veya bir ilişki bulunduğunu öneren epidemiyolojik araştırmalardan elde edilen bilgi ile desteklenmesi gereklidir. Kategori 3, iki alt kategoriden oluşur: (a) İyi araştırılmış, ancak tümöre neden olan etkisine ilişkin delilin, Kategori 2’de sınıflandırma için yetersiz olduğu maddeler. İlave deneylerin, sınıflandırmaya ilişkin daha ileri bilgiler sağlaması beklenmez. (b) Yeterince araştırılmamış maddeler. Mevcut bilgiler yetersiz olmakla birlikte bu bilgiler insan sağlığı konusunda endişe uyandırmaktadır. Bu sınıflandırma geçicidir, nihai bir karara varılabilmesi için ilave deneylerin yapılması gereklidir. Kategori 2 ve 3 arasında bir ayrım yapabilmek için aşağıda belirtilen değerlendirmeler muhtemel insan maruziyeti bakımından deneysel tümör oluşumunun önemini azaltması açısından konu ile ilgilidir. Bu değerlendirmeler özellikle beraberce, hayvanlarda tümör oluşumuna neden olsa bile vakaların büyük bir kısmında kategori 3 sınıflandırmasına yol açar. - yalnızca “Maksimum tolere edilebilir doz”u aşan çok yüksek doz seviyelerinde kanserojen etkiler. Maksimum tolere edilebilir doz, yaşam süresini kısaltmasa da, kilo almada yaklaşık % 10 yavaşlama gibi fiziksel değişimlere neden olan toksik etkilerle karakterize edilmektedir. - tümörlerin, özellikle yüksek doz seviyelerinde, doğal tümör oluşumuna karşı hassas olduğu bilinen bazı türlerin belli organlarında oluşması. - özel hedef kitlesinde yer alan insanlarla ilişkili değilse tümörlerin yalnızca uygulama yerinde, çok hassas test sistemlerinde örneğin lokal olarak aktif bazı bileşiklerin karın boşluğu içi (i.p) veya deri altına (s.c) uygulanmasıyla ortaya çıkması, - kısa süreli in vivo ve in vitro testlerde genotoksisite görülmemesi, - belli bir doz seviyesinin üzerinde pratik bir eşik değerin uygulanmasıyla birlikte ikincil bir etki mekanizmasının var oluşu, örneğin hedef organlar üzerindeki veya psikolojik kontrol mekanizmaları üzerindeki hormonal etkiler, - özgün metabolik yollarla insanlarla ilgisi olmayan türlere özgü tümör oluşum mekanizmalarının var oluşu. Kategori 3’de sınıflandırılan ve herhangi bir kategoride sınıflandırılmayan madde arasında bir ayrım yapabilmek için aşağıdaki hususlar insan için bir endişeyi içermese de önemlidir: - deneysel tümör oluşumu mekanizması açıkça belirlenmiş ve hakkında bu işlemin insanlara uyarlanamayacağına ilişkin sağlam deliller olan madde herhangi bir kategori ile sınıflandırılmayacaktır. - başka bir destekleyici delil olmaksızın tek mevcut tümör bilgisi, bazı hassas fare türlerinde görülen karaciğer tümörlerinden ibaretse, madde herhangi bir kategori ile sınıflandırılmayabilir. - tek mevcut tümör bilgisinin, yüksek olasılıkla tümörün doğal olarak oluştuğunun iyi olarak bilindiği yerler ve türlerde neoplazma oluşumuna ilişkin vakalara özel dikkat edilmelidir. 4.2.2. Mutajen maddeler 4.2.2.1 Bu tür maddeler, sınıflandırma etiketleme amacıyla ve mevcut bilgi durumu göz önünde bulundurularak üç kategoriye ayrılır:

86

Kategori 1 İnsanlar üzerinde mutajen etkisi olduğu bilinen maddeler İnsanların bir maddeye maruziyeti ile kalıtsal olabilecek genetik hasar arasında bir neden-sonuç ilişkisi kurmak için yeterli delil vardır. Kategori 2 İnsanlar üzerinde mutajen etkisinin olduğu kabul edilecek maddeler Bir maddeye maruziyetin insanlar üzerinde kalıtsal olabilecek genetik hasarın gelişmesiyle sonuçlanacağına dair genellikle: - uygun hayvan araştırmaları, - diğer ilgili bilgilere dayalı olarak güçlü bir varsayım sağlayacak yeterli delil vardır. Kategori 3 Muhtemel mutajen etkileri nedeniyle insanlarda endişeye neden olan maddeler. Uygun mutajenite çalışmalarından elde edilen bazı deliller vardır, ancak bu deliller maddeyi Kategori 2’ye dahil etmek için yeterli değildir. 4.2.2.2 Aşağıda yer alan semboller ve özel risk ibareleri uygulanır: Kategori 1 ve 2: Mutajen kategori 1 veya 2 olarak sınıflandırılan maddeler, T sembolü ve risk ibaresi R46 Kalıtımsal genetik hasarlara neden olabilir şeklinde belirtilirler. Kategori 3: Mutajen kategori 3 olarak sınıflandırılan maddeler Xn sembolü ve risk ibaresi R68 Tedavisi mümkün olmayan etki olası riski ile belirtilirler. 4.2.2.3 Mutajen maddelerin sınıflandırılmasına ilişkin yorumlar Terimlerin tanımı: Mutasyon, organizmadaki genetik malzemenin miktarı veya yapısında oluşan, organizmanın fenotip özelliklerindeki bir değişimle sonuçlanan, kalıcı değişimlerdir. Bu değişimler bir tek geni, bir gen bloğunu veya bütün bir kromozomu kapsayabilir. Tek bir geni kapsayan etkiler noktasal mutasyonlar gibi tek bir DNA bazındaki etkinin veya gen içindeki delesyonları da içeren geniş değişimlerin bir sonucu olabilir. Bütün kromozomlar üzerindeki etkiler yapısal veya sayısal değişimleri kapsayabilir. Eşeyli üreyen organizmaların üreme hücrelerindeki bir mutasyon yavrulara da geçebilir. Mutajen maddeler, mutasyonların oluşumlarını artıran maddelerdir. Mutajen olarak sınıflandırılan maddelerin kalıtsal genetik hasara özel atıfta bulunularak sınıflandırıldıklarına dikkat edilmelidir. Bununla birlikte, kimyasalların Kategori 3’de sınıflandırılmasına yol açan çeşitli sonuçlar “Genetikle ilgili olayların vücut hücrelerinde oluşması” genellikle muhtemel kanserojen faaliyetin başlaması için bir uyarı olarak kabul edilir.

87

Mutajenite testi için yöntem geliştirilmesi devam etmekte olan bir süreçtir. Şu anda bir çok yeni test için standardize edilmiş protokoller ve değerlendirme kriterleri mevcut değildir. Mutajenite verilerinin değerlendirilmesi için performans testinin kalitesi ve test yönteminin geçerlilik derecesi değerlendirilmelidir. Kategori 1 Bir maddeyi Kategori 1’e alabilmek için insanlar üzerindeki mutasyon epidemiyoloji çalışmalarından pozitif delil elde edilmiş olması gerekir. Bugüne kadar bu tür maddelerin örneklerine rastlanmamıştır. İnsan topluluklarındaki mutasyon olayları ve bunların sıklıklarındaki muhtemel artışlar üzerinde yapılan araştırmalardan güvenilir bilgi elde edilmesinin son derecede güç olduğu kabul edilmektedir. Kategori 2 Bir maddeyi Kategori 2’ye alabilmek için (a) mutajen etkileri, veya (b) memelilerin üreme hücrelerinde in vivo mutajeniteye ilişkin diğer hücresel etkileşimler, veya (c) madde veya ilgili metabolitin üreme hücrelerine ulaştığına dair açık delille birlikte memelilerin vücut hücrelerindeki mutajen etkileri gösterecek pozitif sonuçlar gereklidir. Kategori 2’ye alınmada halen aşağıda yer alan yöntemler uygundur: 2(a) üreme hücresi in vivo mutajenite testi: - lokus mutasyon testi, - kalıtsal translokasyon testi, - dominant ölümcül mutasyon testi. Bu yöntemler etkilenen neslin görünüşünü ya da gelişmekte olan embriyodaki kusuru gösterirler. 2(b) üreme hücreleriyle genellikle DNA ile ilgili etkileşimleri gösteren in vivo testler: - sitogenetik analizle belirlenen kromozomla ilgili anormallikler için, kromozomların hatalı ayrımının neden olduğu anöploidi (çok kromozomluluk) dahil testler, - kardeş kromatid değişim testi (SCE’ler), - programlanmamış DNA sentezi testi (UD’ler), - mutajenin üreme hücresi DNA’sına bağlanması (kovalent) testi, - diğer tür DNA zararı testleri. Bu testler az çok dolaylı deliller sağlarlar. Bu testlerdeki pozitif sonuçlar normalde, memeliler veya insanlardaki in vivo vücut hücresi mutajenite testlerinin pozitif sonuçlarıyla desteklenecektir. (Kategori 3’de tercihen, 3(a)’dakiler gibi yöntemlere bakınız). 2(c) Memelilerin vücut hücrelerinde mutajenik etkiler gösteren in vivo testler (bakınız 3(a)), toksikokinetik yöntemler veya bileşik veya ilgili metabolitin üreme hücrelerine ulaştığını gösteren diğer yöntemler. 2(b) ve 2(c) için aracılı testler veya in vitro testlerin açık sonuçlarının gösterilmesi destekleyici delil olarak değerlendirilebilir. Kategori 3 Bir maddeyi Kategori 3’e alabilmek için, testlerde (a) mutajenik etkiler veya (b) memelilerin vücut hücrelerindeki in vivo mutajeniteye ilişkin diğer hücresel etkileşimleri gösteren pozitif sonuçlar alınması gereklidir. Bu normalde özellikle in vitro mutajenisite testlerinin olumlu sonuçlarıyla desteklenecektir.

88

Vücut hücrelerinde in vivo etkiler için halen aşağıda yer alan yöntemler uygundur: 3(a) vücut hücresi in vivo mutajenite testleri: - kemik iliği mikroçekirdek testi veya metafaz analizi, - periferal limfositlerin metafaz analizi, - fare tüylerinin renk benek testi. 3((b) vücut hücresi in vivo DNA etkileşim testleri: - vücut hücrelerindeki SCE’ler için test, - vücut hücrelerindeki UDS için test, - mutajenin üreme hücresi DNA’sına bağlanması (kovalent) testi, - DNA zararı için test, örneğin vücut hücrelerinde alkalin elüsyonu yoluyla. Yalnızca bir veya daha fazla in vitro mutajenite testinde pozitif sonuçlar gösteren maddeler normalde sınıflandırılmamalıdır. Ancak in vivo testler kullanılarak daha ileri araştırma yapılması şiddetle vurgulanmıştır. İstisnai durumlarda, örneğin bir maddeyle ilgili in vivo bilginin bulunmadığı fakat maddenin birkaç in vitro testte belirgin cevaplar gösterdigi ve bilinen mutajenler/kanserojenlere benzerlik gösterdiği durumlarda, bu maddenin Kategori 3 içinde sınıflandırılması değerlendirilebilir. 4.2.3. Üreme sistemine toksik maddeler 4.2.3.1. Bu tür maddeler, sınıflandırma etiketleme amacıyla ve mevcut bilgi durumu göz önünde bulundurularak üç kategoriye ayrılır: Kategori 1: İnsanlarda doğurganlığı azalttığı bilinen maddeler İnsanların bir maddeye maruziyeti ve doğurganlığın azalması arasında bir neden-sonuç ilişkisi kurmak için yeterli delil vardır. İnsanlarda gelişimsel toksisiteye neden olduğu bilinen maddeler İnsanların bir maddeye maruziyeti ve yavrular üzerindeki gelişimsel toksik etkiler arasında bir neden-sonuç ilişkisi kurmak için yeterli delil vardır. Kategori 2: İnsanlar üzerinde doğurganlığı azaltıcı etkisi varmış gibi kabul edilecek maddeler Bir maddeye maruziyetin insanlar üzerinde doğurganlığın azalmasıyla sonuçlanacağına dair genellikle: - toksik etkiler olmadan veya diğer toksik etkilerle aynı doz düzeylerinde fakat diğer toksik etkilerin ikincil özgün olmayan sonuçlarından dolayı ortaya çıkmayan doğurganlığın azalmasına dair hayvan testlerindeki belirgin delillere, - diğer ilgili bilgilere, dayalı olarak güçlü bir varsayım sağlayacak yeterli delil vardır. İnsanlarda gelişimsel toksisiteye neden oluyormuş gibi kabul edilecek maddeler Bir maddeye maruziyetin insanlar üzerinde doğurganlığın azalmasıyla sonuçlanacağına dair genellikle:

89

- maternal (anneliğe ait) toksisite belirtileri olmadan veya diğer toksik etkilerle aynı doz düzeylerinde fakat diğer toksik etkilerin ikincil özgün olmayan sonuçları yüzünden ortaya çıkmayan etkilerin gözlendiği uygun hayvan çalışmalarındaki açık sonuçlara, - diğer ilgili bilgilere dayalı olarak güçlü bir varsayım sağlayacak yeterli delil vardır. Kategori 3: İnsan doğurganlığı açısından endişeye neden olan maddeler genellikle: - toksik belirtiler olmadan veya diğer toksik etkilerle aynı doz düzeylerinde fakat diğer toksik etkilerin ikincil özgün olmayan sonuçları yüzünden ortaya çıkmayan doğurganlıgın azalmasına yol açtığına dair güçlü şüpheler için yeterli delil sağlayan ancak delilin maddeyi Kategori 2’ye alabilmek için yeterli olmadığı uygun hayvan çalışmalarının sonuçlarına, - diğer ilgili bilgilere dayalı olarak belirlenir. Muhtemel gelişimsel toksik etkileri nedeniyle insanlarda endişeye neden olan maddeler genellikle: - maternal toksisite belirtileri olmadan veya diğer toksik etkilerle aynı doz düzeylerinde fakat diğer toksik etkilerin ikincil özgün olmayan sonuçları yüzünden ortaya çıkmayan gelişimsel toksisiteye yol açtığına dair güçlü süpheler için yeterli delil sağlayan ancak delilin maddeyi Kategori 2’ye alabilmek için yeterli olmadığı uygun hayvan calışmalarının sonuçlarına, - diğer ilgili bilgilere dayalı olarak belirlenir. 4.2.3.2 Aşağıda yer alan semboller ve risk ibareleri uygulanacaktır: Kategori 1: İnsanlarda doğurganlığı azaltan maddeler için: Üreme sistemine toksik Kategori 1 olarak sınıflandırılan maddeler T sembolü ve risk ibaresi R60 Doğurganlığı azaltabilir ile belirtilir. Gelişimsel toksisiteye neden olan maddeler için: Üreme sistemine toksik Kategori 1 olarak sınıflandırılan maddeler T işareti ve risk ibaresi R61 Anne karnındaki çocuğa zarar verebilir ile belirtilir. Kategori 2: İnsanlarda doğurganlığı azaltıyormuş gibi kabul edilmesi gereken maddeler için: Üreme sistemine toksik Kategori 2 olarak sınıflandırılan maddeler T işareti ve risk ibaresi R60 Doğurganlığı azaltabilir ile belirtilir. Gelişimsel toksisiteye neden olduğu kabul edilmesi gereken maddeler için:

90

Üreme sistemine toksik Kategori 2 olarak sınıflandırılan maddeler T işareti ve risk ibaresi R61 Anne karnındaki çocuğa zarar verebilir ile belirtilir. Kategori 3: İnsan doğurganlığı için kaygıya neden olan maddeler için: Üreme sistemine toksik kategori 3 olarak sınıflandırılan maddeler Xn sembolü ve risk ibaresi R62 Doğurganlığı azaltma olası riski ile belirtilir. Muhtemel gelişimsel toksik etkileri yüzünden insanlar için endişeye neden olan maddeler: Üreme sistemine toksik kategori 3 olarak sınıflandırılan maddeler Xn sembolü ve risk ibaresi R63 Doğmamış çocuğa zarar verme olası riski ile belirtilir. 4.2.3.3 Üreme sistemine toksik maddelerin sınıflandırılmasına ilişkin yorumlar Üreme sistemine toksisite erkek ve dişi üreme fonksiyonlarının veya kapasitesinin zayıflaması ve çocuklarda kalıtsal olmayan tehlikeli etkilerin oluşturulmasını içerir. Bu iki ana başlık altında sınıflandırılabilir. 1. Erkek veya dişi doğurganlığı üzerindeki etkiler; 2. Gelişimsel toksisite 1. Erkek veya dişi doğurganlığı üzerindeki etkiler, döllenme kapasitesi, döllenmenin kendisi veya döllenmiş yumurtanın implantasyonuna ve implantasyonda gelişimine zarar verebilecek cinsellik içgüçdüsü (libido), cinsel davranış, sperm üretimi (spermatogenesis) veya yumurta üretiminin (oogenesis) herhangi bir yönü veya hormonal aktivite veya fizyolojik cevaplar üzerindeki olumsuz etkileri içerir. 2. Gelişimsel toksisite, en geniş anlamda doğumdan önce ve sonra normal gelişimi etkileyen herhangi bir etkiyi içerir. Doğum öncesi (prenatal) başlayan veya gelişen etkilerin yanısıra doğum sonrası (postnatal) gelişen etkileri de içerir. Bu, vücut ağırlığında, büyümede azalma ve gelişimsel yavaşlama, organ toksisitesi, ölüm, düşük, yapısal kusur (teratojenik etkiler), fonksiyonel kusurlar gibi embriyotoksik/fetotoksik etkileri, peri-postnatal kusurları, ve ergenlik gelişimine kadar ve bu dönemi içeren zarar görmüş doğum sonrası zihinsel veya fiziksel gelişimin zarar görmesini de içerir. Kimyasalların üreme sistemine toksik olarak sınıflandırılması bu tür toksik etkiler üretmek için yapısal özelliklerinden kaynaklanan özelliklere veya özgün özelliklere sahip kimyasallar için kullanmaya yöneliktir. Böyle etkilerin yalnızca diğer toksik etkilerin özgün olmayan ikincil sonuçları sonucu oluştukları durumlarda kimyasallar üreme sistemine toksik olarak sınıflandırılmamalıdır. En çok dikkat edilen kimyasallar diğer toksisite belirtilerini oluşturmayan maruziyet düzeylerinde üreme sistemine toksik olan kimyasallardır. Bileşiğin doğurganlık ve/veya gelişimsel toksisite üzerindeki etkileri için Kategori 1’de yer alması epidemiyolojik veriler temelinde yapılır. Kategori 2 veya 3’e alabilmek öncelikle hayvan verileri temelinde yapılır. In vitro çalışmalar veya kuş yumurtaları çalışmalarından elde edilen veriler, “destekleyici deliller” olarak sayılırlar ve istisnai olarak in vivo verilerin yokluğunda sınıflandırmaya yol açarlar. Diğer bir çok toksik etkide olduğu gibi, üreme sistemine toksik olan maddelerin daha aşağısında olumsuz etki göstermediği eşik değere sahip olmaları beklenir. Hayvan çalışmalarında açık etkilerin görüldüğü durumlarda bile uygulanan doz yüzünden örneğin yalnızca yüksek dozlarda etkinin görüldüğü, veya belirgin toksikokinetik farklıların olduğu, veya uygulama yolunun uygun olmadığı durumlarda görülen

91

etkilerin, insanlarla ilgisi şüpheli olabilir. Bu veya benzer nedenler için Kategori 3’de sınıflandırma veya herhangi bir kategoride sınıflandırılmamaya karar verilir. Yönetmeliğin ek-3’ünde düşük toksisiteye sahip maddeler için sınır testleri yer almaktadır. Ağız yoluyla en azından 1000 mg/kg doz seviyesinde üreme sistemine toksik etkilere dair delil elde edilemezse, diğer doz seviyelerindeki çalışmalar gerekli görülmeyebilir. Sınır dozun üzerinde bir dozla yürütülen çalışmalardan elde edilen veriler mevcutsa, bu veriler diğer ilgili verilerle beraber değerlendirilmelidir. Normal koşullar altında sınır dozun üzerinde bir dozda görülen etkiler zorunlu olarak “üreme sistemine toksik” olarak sınıflandırmaya yol açmazlar. DOĞURGANLIK ÜZERİNDE ETKİLER Maddenin, doğurganlığı azaltmasına yönelik olarak Kategori 2’de sınıflandırılması için, genellikle etkilerin insanlarda muhtemelen görülebileceği sonucuna yol açacak etki mekanizması veya etki yeri hakkında destekleyici delillerle, bir hayvan türünden elde edilen normal olarak açık deliller veya doğurganlığı önleyici olarak bilinen diğer maddelerle kimyasal ilişkisi veya insanlarla ilgili diğer bilgiler bulunmalıdır. Diğer destekleyici bilgiler olmadan yalnızca bir türde yapılan çalışmaların olduğu durumlarda Kategori 3’te sınıflandırma uygun olabilir. Doğurganlığın azalması, doğurganlığa özgün olmayan ciddi genel toksisitesinin uzantısı olarak oluşabileceğinden veya ciddi yetersiz beslenme durumlarında özellikle üreme sistemi üzerinde belirli derecede toksisite için deliller olduğu zaman Kategori 2’de sınıflandırma yapılabilir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda doğurganlığın azalmasının çiftleşmedeki başarısızlıktan dolayı olduğu gösterilebilirse, Kategori 2’de sınıflandırma için, insanlarda hormonal salgılama şeklindeki değişimin herhangi bir olumsuz etkisini yorumlamak için, etki mekanizması üzerinde delile sahip olmak gereklidir. GELİŞİMSEL TOKSİSİTE Kategori 2’de sınıflandırma için, bir veya daha fazla türde iyi yürütülmüş çalışmalarda olumsuz etkiler için açık delil olmalıdır. Olumsuz etkiler gebelikte veya doğum sonrasında maternal toksisite, gıda veya su alımında azalma, maternal stres, maternal bakım eksikliği, özel beslenme eksikliği, zayıf hayvan çiftlikleri, aralıklı enfeksiyonlar ve benzeri nedenler yüzünden oluşabileceği için, gözlemlenen özellikler iyi yürütülmüş çalışmalarda ve belirgin maternal toksisiteyle ilişkili olmayan doz seviyesinde oluşmalıdır. Maruziyet yolu da önemlidir. Özellikle tahriş edici malzemelerin karın boşluğuna enjekte edilmesi rahime ve içeriğine lokal zararla sonuçlanabilir. Böyle çalışmaların sonuçları dikkatle yorumlanmalıdır ve kendi başlarına sınıflandırmaya yol açmamalıdır. Kategori 3’de sınıflandırma, Kategori 2’de sınıflandırmada geçerli olan kriterlerin benzerlerine dayanır fakat deneysel tasarımın sonuçların daha az inandırıcı olmasını sağlayan eksikliklerinin olduğu durumlarda kullanılabilir. Etkilerin genel toksisite gibi özgün olmayan etkilerden dolayı oluşma olasılığının olduğu durumlar hariç tutulamaz. Kategori 3’te sınıflandırma veya hiçbir kategoride sınıflandırmama sadece kendiliğinden oluşan kusurların meydana gelme sıklığındaki küçük değişikliklerin, iskelet muayenesinde gözlemlendiği gibi ortak değişkenlerin oranlarındaki küçük değişiklikler veya doğum sonrası gelişimsel değerlendirmelerdeki küçük farklılıklar gibi etkilerin söz konusu olduğu durumlarda geçici olarak yapılır. Emzirme sırasındaki etkiler

92

Üreme sistemine toksik olarak sınıflandırılmamış ancak emzirme döneminde bebeğe geçirilen toksisite yüzünden endişe veren maddeler R64 ile etiketlenmelidir (Başlık 3.2.8.’deki kriterlere bakınız). Bu R ibaresi ayrıca sütün miktarı veya kalitesini etkileyen maddeler içinde uygun olabilir. R64 normalde aşağıda yer alan maddelere dayalı olarak verilecektir: (a) Maddenin, anne sütünde potansiyel olarak toksik düzeylerde mevcut olabilme ihtimalini gösteren toksiko-kinetik araştırmalar, ve/veya (b) Hayvanlarda sütle transfere bağlı olarak yavrular üzerinde olumsuz etkilerin varlığını gösteren bir veya iki kuşak üzerindeki araştırmaların sonuçlarına dayalı olarak, ve/veya (c) Emzirme süresi boyunca bebeklere yönelik bir risk bulunduğunu gösteren insanlar üzerinde elde edilmiş delile dayalı olarak. Vücutta biriktiği ve daha sonra emzirme süresince süte karışabileceği bilinen