El Enigma de la El Enigma de la Reconstitución Reconstitución

InmuneInmune

Dr Jorge O. GalíndezDr Jorge O. GalíndezServicio de Clínica MédicaServicio de Clínica Médica

Hospital Escuela Eva PerónHospital Escuela Eva Perón

La visión del La visión del ClínicoClínico

AZTddI

ddCd4T

3TCSQV

RTVIDVNVP

NFVDLV

EFVABC

APVLPV/r

TDF

ENF ATVFTCFPV

0

5

10

15

20

25

1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003

Nú

mer

o d

e A

RV

ap

rob

ado

s

TPV

ZDV

ddI

ddC

d4T

3TC

ABC

Tenofovir

Emtricitabina

Nucleoside/Nucleotide RTI

Nevirapine

Delavirdine

Efavirenz

Non-nucleoside RTI

Saquinavir

Ritonavir

Indinavir

Nelfinavir

Amprenavir

Lopinavir/rit.

Atazanavir

Fosamprenavir

Tipranavir

Protease inhibitors

Enfuvirtide

Fusion inhibitors

DarunavirDarunavir

2007

DRVRGV

Integrase Inhibitors

Raltegravir

HAARTHAART

INTRZidovudinaStavudinaDidanosinaLamivudina

AbacavirTenofovir

Emtricitabina

INNTRNevirapinaEfavirenz

Delaverdina Etravirina IP

IndinavirRitonavir

SaquinavirNelfinavir

AmprenavirLopinavir

Fosamprenavir Atazanavir Darunavir Tipranavir

Inh. FusiónEnfuvirtide

Antag. CCR5Maraviroc

Inh. IntegrasaRaltegravir

Inh. Maduración

Bevirimac

Menor mortalidad

Menormorbilidad

Menorhospitalización

Mejor calidad de vida

Beneficios de la Terapia Beneficios de la Terapia AntirretroviralAntirretroviral

0

5

10

15

20

25

30

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15Meses

% d

e p

aci

ent

es

en

pro

gre

sión

JAMA 1998 & CMAJ 1999

Sin terapia

MonoterapiaDoble terapia

Triple terapia

Progresión al Progresión al SIDA/MUERTESIDA/MUERTE

Percentage of Patient-days on HAART

Deaths per 100 Person-Years

0

5

10

15

20

25

30

35

40

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001

Dea

ths

per

100

Per

son

-Yea

rs

0

25

50

75

100

Percen

tage o

f Patien

t Days o

n H

AA

RT

DEATHS

USE OF HAART

Mortality vs. HAART Utilization

Palella F. et al, HOPS Study

Variación de la mortalidad por Variación de la mortalidad por SIDA después de la SIDA después de la

introducción del HAARTintroducción del HAART

MUERTES

USO DE HAART1 23

Relación entre la progresión Relación entre la progresión clínica y los marcadores de clínica y los marcadores de

laboratoriolaboratorioEl desarrollo del SIDA es como la inminente caída

de un tren hacia un abismo

Carga viral = Velocidad del trenRecuento de CD4 = Distancia hacia el abismo

Evidencias de la Reconstitución Evidencias de la Reconstitución Inmune inducida por HAARTInmune inducida por HAART

Laboratorio:Laboratorio:Aumento actividad linfoproliferativa (4-

6 sem).Descenso de Carga Viral (2 sem). Clínica:Clínica:Mejor resolución de eventos

oportunistas. Epidemiológica:Epidemiológica:Descenso de morbimortalidad.

Datos a tener en cuentaDatos a tener en cuenta

CD4+ en pacientes sin VIH: CD4+ en pacientes sin VIH: VN: 700-1200 cell/UI VN: 700-1200 cell/UI

CD4+ en pacientes VIH sin HAART:CD4+ en pacientes VIH sin HAART: disminución promedio: 4% anual.disminución promedio: 4% anual.

CD4+ en pacientes VIH con HAART:CD4+ en pacientes VIH con HAART: aumento promedio 50 cell/UI durante las aumento promedio 50 cell/UI durante las primeras dos semanas y posteriormente primeras dos semanas y posteriormente 50-100 cell/UI anuales.50-100 cell/UI anuales.

La recuperación inmune inducida por la La recuperación inmune inducida por la supresión sostenida de la replicación viral supresión sostenida de la replicación viral va disminuyendo progresivamente el va disminuyendo progresivamente el riesgo de muerte y de complicaciones riesgo de muerte y de complicaciones oportunistas. oportunistas.

El requisito básico para obtener una El requisito básico para obtener una satisfactoria recuperación inmune es la satisfactoria recuperación inmune es la supresión de la replicación viral, pero una supresión de la replicación viral, pero una vez obtenida ésta, no existe garantía que vez obtenida ésta, no existe garantía que ello lleve invariablemente a una ello lleve invariablemente a una recuperación inmunológica.recuperación inmunológica.

10% a 20% de los pacientes con niveles de CargaViral persistentemente indetectables

(<50 copias /mL) no evolucionan con aumento de su inmunidad celular

(linfocitos T CD4+)

EstaEsta DISCORDANCIA INMUNOVIROLÓGICADISCORDANCIA INMUNOVIROLÓGICA puede depender de:puede depender de:

Factores asociados al Virus.Factores asociados al Virus. Factores asociados al Huésped Factores asociados al Huésped

(coinfecciones, neolinfopoyesis, bajos (coinfecciones, neolinfopoyesis, bajos CD4+).CD4+).

Factores asociados al Tratamiento Factores asociados al Tratamiento (precocidad, IP, Maraviroc, baja (precocidad, IP, Maraviroc, baja adherencia).adherencia).

1.1. ““Limited immune restoration after 3 years' suppression of VIH-Limited immune restoration after 3 years' suppression of VIH-1 replication in patients with moderately advanced disease”.1 replication in patients with moderately advanced disease”. Valdez H, Connick E, Smith KY, Lederman MM, Bosch RJ, Klm RSValdez H, Connick E, Smith KY, Lederman MM, Bosch RJ, Klm RS et et al for the AIDS Clinical Trials Group Protocol 375 Team. al for the AIDS Clinical Trials Group Protocol 375 Team. AIDS AIDS 2002; 2002; 16: 1859-66.  16: 1859-66.  

2.2. ““CD4+ responses in the setting or suboptimal virological CD4+ responses in the setting or suboptimal virological responses to antiretroviral therapy: features, outcomes, and responses to antiretroviral therapy: features, outcomes, and associated factors”.associated factors”. Collazos J, , Asensi V, , Cartón JA; ; Grupo Español para el Estudio Multifactorial de la Adherencia (Geema) Infectious Disease Unit, Hospital de Galdácano-Usánsolo, Infectious Disease Unit, Hospital de Galdácano-Usánsolo, Vizcaya, Spain. Vizcaya, Spain. 2009 Jul;25(7):647-55.2009 Jul;25(7):647-55.

3.3. ““Mechanisms involved in the low-level regeneration of CD4++ Mechanisms involved in the low-level regeneration of CD4++ cells in VIH-1-infected patients receiving highly active cells in VIH-1-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy who have prolonged undetectable plasma antiretroviral therapy who have prolonged undetectable plasma viral loads”.viral loads”. Benveniste O, , Flahault A, , Rollot F, , Elbim C, , Estaquier J, , Pédron B, , Duval X, , Dereuddre-Bosquet N, , Clayette P, , Sterkers G, , Simon A, , Ameisen JC, , Leport C.. .. Service de Médecine Interne, Hôpital Service de Médecine Interne, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France. Pitié-Salpêtrière, Paris, France. 2005 May 15;191(10):1670-9. Epub 2005 May 15;191(10):1670-9. Epub 2005 Apr 5.2005 Apr 5.

4.4. “Discordant immunological and virological responses to “Discordant immunological and virological responses to antiretroviral therapy”.antiretroviral therapy”. Schechter M, , Tuboi SH. Hospital . Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Universitário Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro Av. Brigadeiro Trompowski s/n, Ilha do Fundão, Rio de Janeiro Janeiro Av. Brigadeiro Trompowski s/n, Ilha do Fundão, Rio de Janeiro 21941-590, 2006 Sep;58(3):506-10. Epub 2006 Jul 19.21941-590, 2006 Sep;58(3):506-10. Epub 2006 Jul 19.

5.5. ““Valoración del efecto inmunomodulador de los Valoración del efecto inmunomodulador de los Polipéptidos Linforeticulares en un grupo de pacientes Polipéptidos Linforeticulares en un grupo de pacientes con SIDAcon SIDA”.”. Jiménez, M. Carlos Alberto. M. DJiménez, M. Carlos Alberto. M. D. Hospital de la . Hospital de la Misericordia de Calarcá, Quindío, Colombia, se llevó a cabo Misericordia de Calarcá, Quindío, Colombia, se llevó a cabo durante el año de 2007-2008.durante el año de 2007-2008.

6.6. ““Estudio clínico multicéntrico de pacientes con HIV/SIDA Estudio clínico multicéntrico de pacientes con HIV/SIDA sometidos a tratamiento con el inmunomodulador sometidos a tratamiento con el inmunomodulador CANOVA asociado con antirretrovirales”.CANOVA asociado con antirretrovirales”. Alair A. Alair A. Berbert(1), Paulo T. Castanheira(2), Daniel G. G. Feliú(3), Berbert(1), Paulo T. Castanheira(2), Daniel G. G. Feliú(3), Amaury C. Jorge(4) e Melissa I. Junta(5).Amaury C. Jorge(4) e Melissa I. Junta(5). Universidad Estatal Universidad Estatal de Londrina.de Londrina.

Qué hace el Qué hace el Clínico ante ésta Clínico ante ésta circunstancia?circunstancia?

El manejo clínico de pacientes El manejo clínico de pacientes con respuesta inmunológica con respuesta inmunológica discordante en tratamiento discordante en tratamiento HAART, sólo está basado en HAART, sólo está basado en conductas observacionales y conductas observacionales y datos basados en estudios no datos basados en estudios no controlados.controlados.

Continuar o instituir profilaxis Continuar o instituir profilaxis primaria.primaria.

Dejar que el sistema inmune se Dejar que el sistema inmune se repare asimismo.repare asimismo.

Intensificar los controles Intensificar los controles clínicos, inmunológicos y clínicos, inmunológicos y virológicos.virológicos.

Para pacientes que se encuentren en Para pacientes que se encuentren en tratamiento con un nuevo esquema, que tratamiento con un nuevo esquema, que hayan logrado la indetectabilidad de sus hayan logrado la indetectabilidad de sus niveles de HIV-1 RNA, y su nivel de CD4+ niveles de HIV-1 RNA, y su nivel de CD4+ no mejore, se recomienda mantenerlo.no mejore, se recomienda mantenerlo.

Cambiar o intensificarlo no ha demostrado Cambiar o intensificarlo no ha demostrado tener efectos en el recuento de células tener efectos en el recuento de células CD4+, excepto en aquellos casos en que CD4+, excepto en aquellos casos en que dentro de los fármacos se encuentren dentro de los fármacos se encuentren algunos cuyos efectos tóxicos están algunos cuyos efectos tóxicos están relacionados con leucopenia (AZT, ddI).relacionados con leucopenia (AZT, ddI).

Sólo en la asociación de ddI + Sólo en la asociación de ddI + TNFdf ha sido debidamente TNFdf ha sido debidamente confirmado el brusco descenso de confirmado el brusco descenso de los CD4. los CD4.

Hay estudios que comprueban que Hay estudios que comprueban que el Maraviroc presenta una acción el Maraviroc presenta una acción inmunomoduladora protectora inmunomoduladora protectora independientemente de su eficacia independientemente de su eficacia ante la replicación del VIH.ante la replicación del VIH.

Un estudio controlado ha Un estudio controlado ha mostrado que la administración mostrado que la administración de hormona recombinante de de hormona recombinante de crecimiento puede beneficiar la crecimiento puede beneficiar la respuesta inmune en pacientes respuesta inmune en pacientes VIH+.VIH+.

En pacientes que reciben En pacientes que reciben paralelamente medicación paralelamente medicación asociada a toxicidad de médula asociada a toxicidad de médula ósea debe considerarse su ósea debe considerarse su interrupción o sustitución.interrupción o sustitución.

El uso de inmunomoduladores tales como:El uso de inmunomoduladores tales como: Interleukina 2. Interleukina 2. Transferencia celular.Transferencia celular. Expansión celular.Expansión celular. Terapia genética.Terapia genética.

no han demostrado hasta ahora efectosno han demostrado hasta ahora efectos

beneficiosos y su potencial de toxicidad beneficiosos y su potencial de toxicidad no los hace recomendables, excepto en no los hace recomendables, excepto en estudios de investigación controlados.estudios de investigación controlados.

Conclusiones Conclusiones Hay una limitada información en la Hay una limitada información en la

patogénesis, factores de riesgo, pronóstico y patogénesis, factores de riesgo, pronóstico y manejo clínico de la respuesta inmunológica manejo clínico de la respuesta inmunológica discordante a pesar que es frecuente su discordante a pesar que es frecuente su observación.observación.

Es preciso desarrollar definiciones más Es preciso desarrollar definiciones más exactas, universales y estandarizadas de este exactas, universales y estandarizadas de este tipo de situaciones para permitir comparar y tipo de situaciones para permitir comparar y desarrollar nuevos estudios, así como nuevas desarrollar nuevos estudios, así como nuevas estrategias terapéuticas.estrategias terapéuticas.

CD4 T Cells From "Elite Controllers" Resist Infection by HIV

Mathias Lichterfeld, MD, PhD,

Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School.

Joel Gallant, MD, Johns Hopkins University School of Medicine

Vancouver, Octubre 22, 2010

Objetivos

OBSERVACION DE LA REPLICACION DE LOS LINFOCITOS T CD4 EN PACIENTES : Controladores de élite (n = 15). VIH-1 negativos (n = 14). SIDA (n = 16). Bajo HAART (n = 10).

CONTROLADORES DE ELITE

Constituyen el 0,3% al 1,0% de todas las personas infectadas por el VIH.

Su recuento de células CD4 son comparables a las personas no infectadas.

Alrededor del 5% con el tiempo disminuyen el número de LinfocitosTCD4 y requieren un tratamiento anti-VIH.

Material y Métodos

Análisis de Linfocitos T CD4, tanto activos como en reposo, luego de haber sido infectados ex vivo con el VIH-1.

Cuantificación del: ADN extra e intracromosomal. ARNm. gen p21.

RESULTADOS

Las células de los controladores de élite fueron:

Significativamente menos susceptibles a la infección con el VIH-1 que las células de las poblaciones de referencia (P <.01).

La transcripción reversa fue menos fue eficaz de ARN viral a ADN.

La replicación viral fue menos eficiente.

La expresión de p21 fue 10 - 20 veces más que en las células de las poblaciones de referencia. (P <0.001 ).

RESULTADOS

La concentración del p21 es de 10 a 100 veces más alta que en otros pacientes.

CONCLUSIONES

La regulación al alza de p21 probablemente explica la relativa resistencia de las células CD4 de los controladores de élite para el VIH-1.

Esta resistencia no es completa aunque su sensibilidad esta muy reducida.

Potencialmente se podrá ofrecer una manera alternativa de mejorar la resistencia al VIH en la población general.

Muchas Gracias Muchas Gracias por su atención!!!por su atención!!!