el estudio option: tocilizumab pivotal trial in methotrexate inadequate responders

El estudio OPTION: Tocilizumab Pivotal Trial in methotrexate Inadequate responders

OPTION: Población de pacientes

• Estudio controlado, aleatorizado, a doble ciego

• Tocilizumab más metotrexato (MTX) vs. placebo más MTX

• Pacientes con artritis reumatoidea (AR) moderada a grave con inadecuada respuesta a MTX

• Los pacientes podían haber sido tratados con antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF) pero no debían haber fallado por por falta o pérdida de eficacia

OPTION: objetivos del estudio

• Evaluar la eficacia y la seguridad de tocilizumab versus placebo, en combinación con MTX, para la reducción de signos y síntomas de la AR

• Criterio de valoración principal: respuesta ACR20 a la semana 24

• Criterios de valoración secundaria

• Respuestas ACR50 y ACR70

• Cambio en DAS28, proporción de remisiones DAS28 y criterios de respuesta EULAR

• Otros (HAQ, FACIT-Fatigue y SF-36)

• Seguridad

• Eventos adversos

• Evaluaciones de laboratorio

OPTION: diseño del estudio (1)

• Tocilizumab o placebo IV, cada 4 semanas (6 infusiones) con dosis constante de MTX

• Un total de 623 pacientes aleatorizados

• Los abandonos tempranos y los pacientes ingresados a terapia de rescate (después de la semana 16) fueron clasificados como no respondedores para el análisis de acuerdo a los criterios de respuesta ACR y EULAR

Placebo+ MTX

TCZ 4 mg/kg + MTX

TCZ 8 mg/kg + MTX

Pacientes randomizados

204 214 205

OPTION: diseño del estudio (2)

Smolen J, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66(Suppl II):87;Smolen J, et al. Lancet 2008; 371: 987–997.

Criterio de valoración principal: respuesta ACR20 en la semana 24

TCZ 4 mg/kg

+ MTX

Placebo

+ MTX

Selección Randomización Período de tratamiento

0

Semana84 12 20162 246 1410 18 22

TCZ 8 mg/kg

+ MTX

Terapia de rescate

Criterio de valoración principal

Infusiones

OPTION: criterios clave de inclusión

• MTX como única droga modificadora de la artritis reumatoidea (DMAR) durante al menos 12 semanas

• Últimas 8 semanas antes del inicio a una dosis estable (10 mg/semana)

• Todas las otras DMARs suprimidas por lo menos 4 semanas antes de la aleatorización

• Todas las otras terapias de base de AR estables

• Recuento de articulaciones inflamadas (SJC) 6 (de 66) y recuento de articulaciones sensibles (TJC) 8 (de 68) en la selección/ingreso

• Elevación de reactantes de fase aguda, ya sea:

• Proteína C-reactiva (PCR) 1 mg/dl o

• Tasa de eritrosedimentación (TES) 28 mm/h

OPTION: generalidades del análisis de poblaciones

Placebo+ MTX

TCZ 4 mg/kg + MTX

TCZ 8 mg/kg + MTX

Total de pacientes aleatorizados

204 214 205

Sin medicación del estudio

– 1 –

Con medicación del estudio erróneamente asignada

– 1* –

Incluidos en población por intención de tratamiento (ITT)

204 213 205

Incluidos en población de seguridad

204 212* 206*

*Un paciente fue aleatorizado al grupo de 4 mg/kg pero recibió 8 mg/kg a lo largo de todo el estudio

OPTION: datos demográficos iniciales (población ITT)

Placebo+ MTX

(n=204)

TCZ 4 mg/kg + MTX

(n=213)

TCZ 8 mg/kg + MTX

(n=205)

Mujeres/varones (%) 78/22 82/18 85/15

Media de edad (años) 50,6 51,4 50,8

Media de dosis MTX (mg/semana)

14,8 14,7 14,5

Media de DMARs previos* (n)

1,7 1,5 1,5

Tratamiento anti-TNF (%) 9 10 5

Esteroides concomitantes (%)

54 55 55

Antiinflamatorias no esteroideos (AINEs) concomitantes(%)

68 68 66

* No continuaron MTX

OPTION: Características de la enfermedad al ingreso (población ITT )

Placebo+ MTX

(n=204)

TCZ 4 mg/kg + MTX

(n=213)

TCZ 8 mg/kg

+ MTX(n=205)

Media de duración de la AR (años)

7,8 7,4 7,5

Media de SJC (66 articulaciones contadas)

21 20 20

Media de TJC (68 articulaciones contadas)

33 33 32

Media en cuestionarios de evaluación de salud (HAQ)

1,5 1,6 1,6

Media de PCR (mg/dl) 2,4 2,8 2,6

Media de TES (mm/h) 49,7 49,2 51,2

Factor reumatoideo (FR) positivo (%)

74 82 87

Media DAS28 6,8 6,8 6,8

OPTION: distribución de pacientes

205 recibieron 8 mg/kg de tocilizumab

214 recibieron 4 mg/kg de tocilizumab

186 (87%) completaron el estudio

623 pacientes enrolados

68 en terapia de rescate


204 recibieron placebo

12 abandonos


25 abandonos 13 abandonos

3 abandonos


3 abandonos


1 abandono

537 ingresados al estudio de extensión a largo plazo

OPTION: Mejoría significativa en los puntajes ACR con tocilizumab (población ITT)

Smolen J, et al. The Lancet 2008; 371:987-997

ACR20 ACR50 ACR70

22%

58,5%

43,9%

26,5%

10,8%

2%

47,9%

31,5%

12,2%

0

10

20

30

40

50

60

70

Pac

ien

tes

(%)

p<0,0001

p<0,0001

p<0,0001

p<0,0001

p<0,0001

p<0,0001

Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX

OPTION: Respuesta ACR20 rápida y sostenida con tocilizumab (población ITT)

Pac

ien

tes

(%)

0

10

20

30

40

50

60

70

0 4 8 12 16 20 24


Tiempo (semanas)

OPTION: Respuesta ACR20 rápida y sostenida con tocilizumab (población ITT)

• ~el 50% de las mejorías absolutas de DAS28 fue evidente ya a las 2 semanas


Remisión (<2,6)

0,8%

27,5%

13,5%

2

3

4

5

6

7

8

0 4 8 12 16 20 24

Med

ia d

e D

AS

28

Tiempo (semanas)

OPTION: Mejoría significativa con tocilizumab en DAS28 a las 24 semanas (población ITT)

Placebo+ MTX

–1,55

–2,68

–3,43

–4,0

–3,5

–3,0

–2,5

–2,0

–1,5

–1,0

–0,5

0,0

Med

ia d

e ca

mb

ios

en D

AS

28

TCZ 4 mg/kg + MTX

TCZ 8 mg/kg + MTX

Smolen J, et al. The Lancet 2008; 371:987-997

p<0,0001

p<0,0001

OPTION: Incrementos significativos en la remisión DAS28 a las 24 semanas (población ITT)

0,8%

13,5%

27,5%

0

5

10

15

20

25

30

Placebo + MTX

TCZ 4 mg/kg + MTX

TCZ 8 mg/kg + MTX

Pac

ien

tes

(%)

p<0,0001

p<0,0001

OPTION: Respuesta clínica significativa por los criterios de respuesta EULAR a las 24 semanas (población ITT)

p<0,0001

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Sin respuesta

65%

38%

20%

Respuesta buena/moderada

35%

62%

79%

Pac

ien

tes

(%)


p<0,0001

OPTION: Rápidas mejorías en la actividad de la enfermedad según los criterios de respuesta EULAR (población ITT)• ~2/3 pacientes lograron una respuesta buena/moderada dentro de las

primeras 2 semanas de terapia con tocilizumab


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0 4 8 12 16 20 242

Pac

ien

tes

(%)

Tiempo (semanas)

OPTION: Rápida y sostenida mejoría en la media de SJC con tocilizumab (población ITT)


Med

ia d

e ca

mb

ios

en S

JC

0

5

10

15

20

25

0 4 8 12 16 20 24

Tiempo (semanas)

OPTION: Rápida y sostenida mejoría en la media de TJC con tocilizumab (población ITT)


Med

ia d

e ca

mb

ios

en T

JC

0

5

10

15

25

35

0 4 8 12 16 20 24

Tiempo (semanas)

20

30

OPTION: Tocilizumab induce rápida normalización en los niveles de PCR (población ITT)


* Myers GL et al. Circulation 2004;110:545–549.

Tiempo (semanas)

Med

ia d

e n

ivel

es d

e P

CR

(m

g/d

l)

* LSN=0,3

LSN = límite superior normal

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

0 4 8 12 16 20 242

• El tratamiento con tocilizumab inhibe la producción hepática de hepcidina una mejoría altamente significativa en los niveles de hemoglobina

OPTION: Tocilizumab puede revertir la anemia crónica (población ITT)

16

Hem

og

lob

ina

(x10

3 m

g/d

L)

15

14

13

12

11


Tiempo (semanas)

Inicial <13 x103 mg/dl*

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

16

15

14

13

12

11

Tiempo (semanas)

* Se usan para el análisis los umbrales del límite inferior de normalidad (LIN) de hemoglobina

Inicial 13 x103 mg/dl*

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

OPTION: Mejorías significativas en la fatiga con tocilizumab (población ITT)

* MCID=4

0

2

4

6

8

10

0 4 8 12 16 20 24Tiempo (semanas)

Med

ia d

e ca

mb

ios

en F

AC

IT-F

atig

a


* Cella, D et al. J Rheumatol 2005; 32(5):811–819. MCID = diferencia mínima clínicamente importante

OPTION: Mejoría rápida y sostenida en el puntaje HAQ con tocilizumab (población ITT)

*MCID= –0,22

Tiempo (semanas)

–0,6

–0,4

–0,2

00 4 8 12 16 20 24

Med

ia d

e ca

mb

ios

en e

l p

un

taje

H

AQ


MCID = diferencia mínima clínicamente importante * Wells, GA et al. J Rheumatol 1993; 20:557–560.

OPTION: Mejoría rápida y sostenida en el puntaje SF-36 con tocilizumab (población ITT)


MCID = diferencia mínima clínicamente importante

1. Lubeck DP. Pharmacoeconomics 2004; 22(1):27–38;2. Samsa G et al. Pharmacoeconomics 1999; 15(2):141–155.

1,2 MCID=2,5–5

0

2

4

6

8

10

12

4 8 12 16 20 24Tiempo (semanas)

Med

ia d

e ca

mb

ios

en S

F-3

6 P

CS

0

1,2 MCID=2,5–5

0

2

4

6

8

4 8 12 16 20 24Tiempo (semanas)

Med

ia d

e ca

mb

ios

en S

F-3

6 M

CS

0

MCID= diferencia mínima clínicamente importante

MCID=2,5–51,2

0

2

4

6

8

10

12

14

PF PR BP GH V SF ER MH PCS MCS

Med

ia d

e ca

mb

ios

des

de

el i

nic

io h

asta

la

sem

ana

24

OPTION: Mejorías coincidentes de todos los dominios SF-36 con tocilizumab (población ITT)

1. Lubeck DP. Pharmacoeconomics 2004; 22(1):27–38;2. Samsa G et al. Pharmacoeconomics 1999; 15(2):141–155.


OPTION: La terapia con Tocilizumab mejora significativamente los signos y síntomas de AR

• Rápida y sostenida mejoría en los puntajes ACR

• Respuestas DAS28 también mejoraron significativamente

• Tocilizumab normaliza los niveles de PCR

• El incremento altamente significativo en los niveles de hemoglobina indican que tocilizumab revierte la anemia en pacientes con bajos niveles de hemoglobina inicial

• También se observaron mejorías significativas en:

• Puntaje FACIT-Fatiga

• Puntaje HAQ

• Puntaje SF-36

OPTION: Panorama de eventos adversos (EAs) (población de seguridad)

Pacientes, n (%)

Placebo+ MTX

(n=204)

TCZ 4 mg/kg + MTX

(n=212)

TCZ 8 mg/kg + MTX

(n=206)

Cualquier EA 129 (63,2) 151 (71,2) 143 (69,4)

EA grave 9 (4,4) 13 (6,1) 16 (7,8)

EA relacionado con el tratamiento

61 (29,9) 90 (42,5) 96 (46,6)

EA grave (EAG) 12 (5,9) 13 (6,1) 13 (6,3)

EA conducente a la suspensión

5 (2,5) 14 (6,6) 13 (6,3)

EA conducente a la modificación de la dosis

16 (7,8) 23 (10,8) 23 (11,2)

Muerte 1 (<1) 0 0

OPTION: Baja incidencia de eventos adversos graves con tocilizumab (población de seguridad)

Pacientes, n (%)Placebo + MTX

(n=204)

TCZ 4 mg/kg + MTX

(n=212)

TCZ 8 mg/kg + MTX (n=206)

Pacientes con 1 EAG 12 (5,9) 13 (6,1) 13 (6,3)

Total de EAGs 14 13 14

Infecciones e infestaciones 2 (1) 3 (1,4) 6 (2,9)

Musculoesqueléticos 1 (0,5) 1 (0,5) 2 (1)

Gastrointestinal 1 (0,5) – 2 (1)

Sistema nervioso 1 (0,5) 1 (0,5) 1 (0,5)

Sangre y linfa – 2 (0,9) –

Cardiacos 1 (0,5) – 1 (0,5)

Oído y laberinto 2 (1) – –

General y sitio de inyección 2 (1) – –

Injurias, toxicidad, proced. (clínicos y quirúrgicos)

1 (0,5) 1 (0,5) –

Neoplasias 2 (1) – –

Reproductivo 1 (0,5) – 1 (0,5)

Respiratorio – 1 (0,5) 1 (0,5)

Vascular – 2 (0,9) –

Sistema inmune – 1 (0,5) –

OPTION: Resumen de infecciones graves (población de seguridad)

Pacientes, n (%)

Placebo + MTX

(n=204)

TCZ 4 mg/kg+ MTX

(n=212)

TCZ 8 mg/kg+ MTX

(n=206)

Pacientes con 1 infección grave 2 (1) 3 (1,4) 6 (2,9)

Tasa de infecciones graves/100 años paciente

2,29 3,05 6,05

Celulitis

Neumonía

Empiema

Gastroenteritis

Absceso ovárico

Absceso peridiverticular

Pneumocystis jirovecii

IVAS

IVU

–

–

–

–

1 (0,5)

–

–

–

1 (0,5)

–

1 (0,5)

–

1 (0,5)

–

–

1 (0,5)

–

–

2 (1)

1 (0,5)

1 (0,5)

–

–

1 (0,5)

–

1 (0,5)

–

IVAS = infección de vía aéreas superiores; IVU = infección de vías urinarias

OPTION: Eventos adversos que llevan al abandono del tratamiento (población de seguridad)

Pacientes, n (%)

Placebo + MTX

(n=204)

TCZ 4 mg/kg + MTX

(n=212)


Pacientes con 1 EAG 5 (2,5) 14 (6,6) 13 (6,3)

Infecciones:Empiema Absceso peridiverticular Pneumocystis jiroveciiInfección de vías urinarias

–––

1 (0,5)

––

1 (0,5) –

1 (0,5)1 (0,5)

––

Aumento de enzimas hepáticas

1 (0,5) 4 (1,9) 7 (3,4)

Aumento de la bilirrubina – 1 (0,5) –

Prueba de TB positiva – – 1 (0,5)

Disminución de la hemoglobina

1 (0,5) – –

Eosinofilia – – 1 (0,5)

Linfadenopatía – 1 (0,5) –

Artritis reumatoidea 1 (0,5) 1 (0,5) –

OPTION: Eventos adversos que llevan al abandono del tratamiento, cont. (población de seguridad)

Pacientes, n (%)

Placebo + MTX

(n=204)

TCZ 4 mg/kg + MTX

(n=212)


Pacientes con 1 EAG 8 (1,9) 31 (3,9)

Trombosis coronaria 1 (0,5) – –

Hemorragia rectal – 1 (0,5) –

Hiperbilirrubinemia – 1 (0,5) –

Reacción anafiláctica – 1 (0,5) –

Accidente cerebrovascular

– – 1 (0,5)

Fibrosis pulmonar idiopática

– – 1 (0,5)

Dermatitis alérgica – 1 (0,5) –

Aborto inducido – 1 (0,5) –

Vasculitis necrotizante – 1 (0,5) –

Perfil lipídico adverso antes del desarrollo de AR

• Los pacientes que desarrollaron AR presentan niveles elevados del colesterol total (CT) antes de la aparición de la enfermedad1

• Los niveles de colesterol están disminuidos en condiciones inflamatorias crónicas tales como la AR2

• Resolución de la inflamación por lo tanto muestra la dislipidemia subyacente

• Acorde a esto, los niveles de colesterol están consistentemente elevados luego del tratamiento exitoso de la AR con terapia dirigida a citoquinas3,4

1. Van Helm VP et al. Ann Rheum Dis. 2007;66:184-188;2. Khovidhunkit W, et al. J Lipid Res 2004; 45:1169–1196;

3. Allonore Y et al. Clin Chim Acta 2006; 365:143–148;4. Seriolo B et al. Ann N Y Acad Sci 2006; 1069:414–419.

OPTION: La resolución de la inflamación desenmascara niveles lipídicos aumentados (población de seguridad)

Pacientes, % Último valor de CT (mg/dl)

Valores iniciales de CT (mg/dL) <200 200–240 240 Desconocido

Placebo + MTX (n=204)<200 200–240240

495,9<1

11,316,23,4

<12,96,4

<11,5 <1

TCZ 4 mg/kg + MTX (n=212)<200 200–240240

22,62,4–

23,17,1 <1

8 17,9 10,4

2,4 2,8 1,4

TCZ 8 mg/kg + MTX (n=206)<200 200–240240

26,2 1,5–

21,8 9,21,9

5,315,512,1

2,92,4<1

7 valores faltantes desde el inicio en los 3 grupos de tratamiento

OPTION: Índices aterogénicos sin cambios con tocilizumab (población de seguridad)

Med

ia d

e ta

sa a

tero

gén

ica

CT:HDL apoB:apoA

LSN=0,5

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

Tiempo (semanas)

LSN=5

0

1

2

3

4

5

0 4 8 12 16 20 24

6

7

8

Med

ia d

e ta

sa a

tero

gén

ica

Tiempo (semanas)0 4 8 12 16 20 24


apoA/B=apolipoproteína A/B; HDL=lipoproteína de alta densidad; CT= colesterol total; LSN=límite superior normal.

OPTION: Índices aterogénicos sin cambios con tocilizumab (población de seguridad)

MejoríaSin

cambiosAgravamiento

Pacientes, % < –30% –30 to –15% –15 to 15% 15–30% >30%

CT:HDL

Placebo + MTX*

TCZ 4 mg/kg + MTX†

TCZ 8 mg/kg + MTX‡

2,7

2

3

9,6

9,5

6,5

71,7

66,8

57,7

10,7

13,6

15,9

5,3

8

16,9

apoB:apoA

Placebo + MTX*

TCZ 4 mg/kg + MTX†

TCZ 8 mg/kg + MTX‡

2

4,8

2,9

10,6

14,4

15,6

68,3

62,5

57,6

13,1

12,5

17,6

6

5,8

6,3

* n=204; †n=212; ‡n=206

OPTION: Aumentos transitorios en la ALT en algunos pacientes (población de seguridad)


LSN=55 U/L

0

10

20

30

40

50

60

Med

ia d

e A

LT

(U

/L)

0 4 8 12 16 20 24Tiempo (semanas)

ALT=alanina aminotransferasa

OPTION: Aumentos transitorios en la ALT en algunos pacientes (población de seguridad)

Pacientes, % ALT más altos (número de veces que aumentó sobre el LSN)

ALT iniciales (número de veces que aumentó )

Normal 1–3 3–5 5–8 >8

Placebo + MTX (n=204) Normal1–33–55–8

64,71,5––

245,9––

2,5<1––

––– –

<1–––

TCZ 4 mg/kg + MTX (n=212) Normal1–33–55–8

42,51,9––

426,6– –

3,3<1–

<1

<1<1––

––––

TCZ 8 mg/kg + MTX (n=206) Normal1–33–55–8

43,2–––

43,72,9– –

4,91,9––

2,4<1––

<1–– –

La mayoría de las elevaciones ALT de fueron simples eventos y ningún paciente experimentó un aumento continuado de ALT.

OPTION: Reducción transitoria en el recuento de neutrófilos (población de seguridad)


0

1

2

3

4

5

6

7

Med

ia d

e n

eutr

ófi

los

(109 /

L)

0 4 8 12 16 20 24Tiempo (semanas)

8

LSN=1,8 x 109/L

LSN=7,7 x 109/L

OPTION: Reducción transitoria en el recuento de neutrófilos (población de seguridad)

Pacientes, n (%)

Placebo + MTX (n=204)

TCZ 4 mg/kg+ MTX

(n=212)

TCZ 8 mg/kg+ MTX

(n=206)

Normal 200 (98) 173 (81,6) 139 (67,5)

Grado 1(1,5 a <2 x 109/L)

1 (<1) 27 (12,7) 44 (21,4)

Grado 2(1 a <1,5 x 109/L)

3 (1,5) 9 (4,2) 22 (10,7)

Grado 3(0,5 to <1 x 109/L)

– 1 (<1) 1 (<1)

OPTION: La terapia con Tocilizumab fue generalmente bien tolerada

• Incidencia similar de EAGs (~6%) para todos los grupos de estudio

• La frecuencia de infecciones fue más alta con TCZ+MTX que con placebo

• No se observó tuberculosis

• Los cambios lipídicos observados con tocilizumab son coincidentes con los de otras terapias dirigidas a citoquinas en AR

• Elevación transitoria de ALT – sin casos de hepatitis clínica o insuficiencia hepática

OPTION: Tocilizumab más MTX proporciona rápida y significativa mejoría en la actividad de la enfermedad

• Mejoría clínicamente importante en los signos y síntomas de AR con tocilizumab

• Mejoría clínicamente importante en la función física, la fatiga, la hemoglobina y la DAS28 en la semana 4

• PCR normalizada con dosis de 8 mg/kg de tocilizumab

• Todos los criterios de valoración principal y secundarios fueron alcanzados

Palabra clave

• ACR

• EAs

• ALT

• apoA/B

• Terapia combinada

• PCR

• DAS28

• Eficacia

• ESR

• Criterios de respuesta EULAR

• Facit-Fatiga

• HAQ

• HDL

• Hemoglobina

• Lípidos

• MTX

• Inadecuado respondedor a MTX

• Neutrófilos

• OPTION

• Estudio controlado, aleatorizado

• EAGs

• Seguridad

• SF-36

• Signos y síntomas

• SJC

• TC

• TJC

• Tocilizumab

el estudio option: tocilizumab pivotal trial in methotrexate inadequate responders

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