El Hígado Graso No-alcohólico como Factor de

Riesgo Cardiovascular

ProfProf DraDra Laura Laura SchreierSchreierLaboratorio de Lípidos y AterosclerosisLaboratorio de Lípidos y Aterosclerosis

Depto. Bioquímica ClínicaDepto. Bioquímica ClínicaFacFac de Farmacia y Bioquímicade Farmacia y Bioquímica--Hospital de Clínicas,Hospital de Clínicas,

Universidad de Buenos Universidad de Buenos AiresAires-- lschreier@ffyb.uba.arlschreier@ffyb.uba.ar1

Enfermedad Hepática Grasa No-alcohólica: Historia natural

Hígado normal1 a 2 %

25-30%

Esteatosis simple

Esteatohepatitis

Cirrosis/Estadios terminales

Población general

15-30%

25-30%

20%

2

Enfermedad Hepática Grasa No-alcohólica: Historia natural

Hígado normal1 a 2 %

25-30%

Esteatosis simple

Esteatohepatitis

Cirrosis/Estadios terminales

25-30%

20%

70-90%

En estados de

Insulino-Resistencia

3

• La patología hepática más común � 20 a 30 % de la población general

• Aumentó a la par con la obesidad y SM

• Asintomática o sin manifestación clínica

• Suele detectarse por una eventualidad: imágenes o aumento de transaminasas

ESTEATOSIS HEPATICA NO-ALCOHOLICA

• El aumento de transaminasas no supera 5 veces su valor máximo

• La relación AST / ALT aumenta a medida que avanza la fibrosis

• Entre 40 y 50 % de los pacientes con esteatosis presentan transaminasas normales

• Las transaminasas no correlacionan con la extensión del daño hepático, con marcadores

de muerte celular o de estrés oxidativo

4

• La patología hepática más común � 20 a 30 % de la población general

• Aumentó a la par con la obesidad y SM

• Asintomática o sin manifestación clínica

• Suele detectarse por una eventualidad: imágenes o aumento de transaminasas

ESTEATOSIS HEPATICA NO-ALCOHOLICA

• El aumento de transaminasas no supera 5 veces su valor máximo

• La relación AST / ALT aumenta a medida que avanza la fibrosis

• Entre 40 y 50 % de los pacientes con esteatosis presentan transaminasas normales

• Las transaminasas no correlacionan con la extensión del daño hepático, con marcadores

de muerte celular o de estrés oxidativo

5

TG HDLTG HDLsdLDLsdLDLTG HDLTG HDLsdLDLsdLDL

ObesidadObesidadAbdomAbdom .

ObesidadObesidadAbdomAbdom .

SíndromeSíndrome

GluGlu

Coexistencia de Factores y Marcadores de Riesgo Cardiovascular

en la Insulino-resistencia

PAIPAI--IIPAIPAI--II

SíndromeSíndromeMetabólicoMetabólicoDisfunción

Endot.Disfunción Endot.

HTAHTA

InflamaciónInflamación

HígadoHígadoGrasoGraso

6

TG HDLTG HDLsdLDLsdLDLTG HDLTG HDLsdLDLsdLDL

ObesidadObesidadAbdomAbdom .

ObesidadObesidadAbdomAbdom .

GluGlu

HígadoHígado

Coexistencia de Factores y Marcadores de Riesgo Cardiovascular

en la Insulino-resistencia

PAIPAI--IIPAIPAI--II

DisfunciónEndot.DisfunciónEndot.

HTAHTA

InflamaciónInflamación

HígadoHígadoGrasoGraso

Síndrome Síndrome MetabólicoMetabólico

7

Pacientes con síndrome metabólico (n=100) subdivididos según

grado de IR : Prevalencia de los componentes del SM y de

esteatosis hepática.

HOMA-IR mediana 3,9

< mediana > mediana

n=46 n=54 p<

Edad (años) 51.1±14 51.9±11 nsEdad (años) 51.1±14 51.9±11 ns

Esteatosis Hepat Severa % 34.2 48.9 0.001

ALT > 1,5 x (%) 15.8 13.3 ns

Aumento cintura % 83.3 83.3 ns

Hipertrigliceridemia% 78.9 80 ns

Bajo col-HDL % 73.0 66.7 ns

Hiperglucemia % 13.2 40 0.005

HTA % 86.8 91.1 ns

Angelico F et al, J Clin Endocrinol Metab 90:1578-1582, 20058

Obesidad visceral Diabetes tipo 2

Esteatosis Hepática no-alcohólica

Insulino -Resistencia

El hígado graso no-alcohólico se considera una condición aterogénicaEl hígado graso no-alcohólico se considera una condición aterogénica

Inflamación

Disfunción/ Injuria Vascular

Insulino -Resistencia

Ác. grasos libres

Estrés Oxidat DislipemiaDislipemiaDislipemia Inflamación

9

Engrosamiento intima-mediade la carótida

Prevalencia de Placas

Análisis Multivariado y Regresión Logística ����

Hígado graso no alcohólico es predictor del engrosamiento

intimal mas allá de la IR . 10

Prevalencia de Enfermedad Cardiovascular en pacientes con esteatosis hepática

no- alcohólica asociada a Diabetes tipo 2

DM2+ Esteat hepat

Targer G et al. Diabetes Care 30 (5):1212-8, 2007

n=2839

Ajustado por sexo y edad, p<0.001

Regresión logística: HGNA se asoció con la prevalencia de ECV, independientemente de

factores de riesgo clásicos, control glucémico, tratamientos y características del SM

11

Riesgo relativo de Enfermedad Cardiovascular en pacientes con

hígado graso no- alcohólico y controles

P<0.001

Lizardi-Cervera J et al. Dig Dis Sci 52:2375-9 2007 12

Rol del tejido Adiposo visceral + grasa

ectópica ����Lipotoxicidad

Características de las lipoproteínas

producidas

VLDL

13

Hiperinsulinemia

AGL

TG

Apo BMTP

AG

VLDL

Esteatosis hepática no-alcohólica asociada a insulino-resistencia

= Triglicéridos

VLDL

VLDLVLDL

14

Hiperinsulinemia

AGL

TG

Apo BMTP

AG

VLDL

Esteatosis hepática no-alcoholica asociada a insulino-resistencia

= Triglicéridos

VLDL

VLDLVLDL

15

Hiperinsulinemia

AGL

TG

Apo BMTP

AG

VLDL

Esteatosis hepática no-alcoholica asociada a insulino-resistencia

¿VLDL?Salida de VLDL

a circulación

= Triglicéridos

VLDL

VLDLVLDL

Depósito hepático de triglicéridos

16

• La insulino-resistencia induce la sobreproducción de triglicéridos, de apo B y de VLDL

• La tasa de secreción de VLDL hepática se encuentra incrementada

• Cuanto mayor es el flujo de ácidos grasos libres al hígado, mayor es el número de

partículas de VLDL secretadas

• Simultáneamente, el exceso de triglicéridos se deposita en el hepatocito

17

• La insulino-resistencia induce la sobreproducción de Triglicéridos, de apo B y de VLDL

• La tasa de secreción de VLDL hepática se encuentra incrementada

• Cuanto mayor es el flujo de ácidos grasos libres al hígado, mayor es el número de

partículas de VLDL secretadas

• Simultáneamente, el exceso de triglicéridos se deposita en el hepatocito

• La esteatosis hepática asociada a los estados de IR:

¿agrava las características de la VLDL producida, aumentando su aterogenicidad ?

18

Controles Sanos

SM sin EsteatosisSM con Esteatosis

COMPOSICIÓN QUÍMICA PORCENTUAL DE VLDL AISLADA

55,6±6,9%*

11,5±4,9%

16,7±4,8%

15,9±4,2% 17,3±4,6%

22,2±8,7%

49,4±9,3%11,2±5,1%

Controles Sanos

Triglicéridos

Proteínas

Fosfolípidos

Colesterol

16,7±4,2%

51,9±7,5%11,6±6,9%

18,8±5,7%

*p<0,04 respecto a SM sin EHGNA y controles sanos.

Lucero D y col. Clin Chim Acta. 2011, 412: 587-9219

Proporción de VLDL grande (80-45nm)

CARACTERIZACIÓN DE VLDL POR HPLC DE EXCLUSIÓN MOLEC ULAR

*(15,2 - 72,9)

SM sin EH

SM con EH

Perfiles de VLDL

90±±±±3nm

60 ±±±± 4nm 37 ±±±± 1nm

30-35 nm

20

30

40

50

Pro

po

rció

n V

LD

L g

ran

de

(%

)

44,7

(1,3 – 57,4 )

*p=0,028 respecto a SM sin EH; p<0,001 respecto a Controles Control Sano

0

10

SM con EH SM sin EH Control Sano

Pro

po

rció

n V

LD

L g

ran

de

(%

)

7,8

(0,5 – 22,0)17,5

Lucero D, et al Clin Biochem 45:293, 201220

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Por

cent

aje

de R

ela

jaci

ón (

%)

Blanco

SM con EHGNA

SM sin EHGNA

Control Sano

Medida de la función endotelial en presencia de VLD Ls100%

contracción

Noradrenalina(10-8 M) Blanco

SM con HGNASM sin HGNAControl Sano

80

90

100

-10 -9 -8,5 -8 -7,5 -7 -6,5 -6 -5,5 -5 -4,5Log. Dosis Acumulada de Acetilcolina (M)

Por

cent

aje

de R

ela

jaci

ón (

%)

SM con HGNA SM sin HGNA Controles Sanos

% Inhibición de relajación 28,9 ± 9,1 (a) 18,3 ± 9,6 (a) 0,6 ± 0,3 (b)

Concentración Efectiva 50 7,1 ± 0,4 7,2 ± 0,9 6,8 ±0,3

Diferentes letras indican diferencias significativas p<0,01. (ANOVA, Test de Tuckey test a posteriori).

21

En la esteatosis hepática no- alcohólica asociada a insulino-resistencia:

• Se incrementa el nº de VLDL secretadas

• Las VLDL son mas grandes y sobre-enriquecidas en TG

• Estas lipoproteínas pueden provocar disfunción endotelial

22

TNF-α

Adiponect . IL-6

FFA

Tejido adiposo expandido y disfuncional y grasa ectópica

MCP-1

23

1,5

2

2,5

3

3,5

PC

R-u

s (m

g/l)

NIVELES DE PCR-us

**

*

*

(0,3-9,8)

(0,9-3,7)

PRC-us

≤ 1 mg/L

PCR-us

1-3 mg/L

PCR-us

≥ 3 mg/L

SM con HGNA 5% 45% 50%

SM sin HGNA 32% 56% 12%

0

0,5

1

1,5

SM con EHGNA SM sin EHGNA Controles Sanos

PC

R

*p<0,0001 Ajustado por edad, circunferencia decintura y HOMA-IR: ** F=11,10; p=0,001 versusSM sin EHGNA y C sanos (ANCOVA).

(0,1-2,7)

Lucero D y col. Clin Chim Acta. 2011 : 143-7

SM sin HGNA 32% 56% 12%

Controles

Sanos68% 32% 0%

Riesgo relativo (RR)=7,0 [IC 2,0-24,5]

Test Chi2* p=0,0013 vs grupo con SM con EHGNA y PCR-us < 3 mg/L.

24

NIVELES DE ADIPONECTINA

10

15

20

25

Adi

pone

ctin

a (µ

g/m

l)*

*

**

* p<0,001 entre grupos. Ajustado por edad, IMC, circunferencia decintura y HOMA-IR: ** F=7,52; p=0,001 versus SM sin EHGNA ycontroles sanos (ANCOVA).

0

5

SM con EHGNA SM sin EHGNA Controles Sanos

Adi

pone

ctin

a (µ

g/m

l)

Lucero D y col. Clin Chim Acta. 2011 : 143-7

SM con HGNA SM sin HGNA

25

Correlaciónes univariadas con componentes de VLDL

VLDL-apo B -0.42 0.005 VLDL-TG -0.30 0.012VLDL grande -0.33 0.020

r p<

Regresión Multivariada, Ajustando por edad, HOMA, cintura y BMI

ß coefficient p<

-6.30 0.020-5.01 0.028-0.28 0.05

Relación entre disminución de Adiponectinay Producción/Catabolismo de VLDL

VLDL grande -0.33 0.020LPL 0.38 0.01

-0.28 0.050.35 0.02

26

Correlaciónes univariadas con componentes de VLDL

VLDL-apo B -0.42 0.005 VLDL-TG -0.30 0.012VLDL grande -0.33 0.020

r p<

Regresión Multivariada, Ajustando por edad, HOMA, cintura y BMI

ß coefficient p<

-6.30 0.020-5.01 0.028-0.28 0.05

Relación entre disminución de Adiponectinay Producción/Catabolismo de VLDL

VLDL grande -0.33 0.020LPL 0.38 0.01

-0.28 0.050.35 0.02

El descenso de Adiponectina no es sólo un signo del estado

pro-inflamatorio, también sería un predictor de la

Sobreproducción de VLDL alteradas

27

Esteatosis hepática no alcohólica: intersección Aterogénica

Alteraciones LipoproteicasCuadro pro-inflamatorio

AdiponectinaAdiponectina

VLDL

28

El Higado Graso No-alcohólico como Factor de

Riesgo Cardiovascular

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Universidad de Buenos AiresUniversidad de Buenos Aires-- lschreier@ffyb.uba.arlschreier@ffyb.uba.ar29