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El modelo IDAS2 como herramienta innovadora de disolución y permeabilidad

Johayra Simithy Ph.D.


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BIOEQUIVALENCIA

Laosa O, et al. (2009) Rev. perú. med. exp. salud publica v.26 n.4


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OBJETIVO PRINCIPAL DE LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

Comparar la biodisponibilidad relativa de un producto genérico sometido a un ensayo con respecto al producto innovador bajo condiciones de estudio idénticas.

Birkett D. (2003). Generics - equal or not? Aust Prescr; (26):85-7


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Absorción 101

Release Rate Permeability Solubility

Dissolution Absorption

Formulated

Drug

Solubilized

Drug

Factors

Drug in

Enterocyte

Solubility

Determinants


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Métodos para Bioequivalencia in vitro

• Perfiles de Disolución

• Ensayos de Permeabilidad

Variable predictiva de la biodisponibilidad en el ser humano

Brenes F. (2015). Bioequivalencia. Recuperado de https://es.slideshare.net/reumaclinic/bioequivalencia-2015-51865873

Caco-2 monocapa


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Ventajas y limitaciones de estudios de BE in vitro

• Reducción de costos

• Evaluación directa del desempeño de un producto

• Beneficios en términos de condiciones éticas

Falta de integración entre las medidas de disolución y permeabilidad

Falta de relevancia fisiológica de las pruebas de permeabilidad y disolución

Baja correlación in vitro-in vivo

Poca utilidad en el desarrollo de formulaciones


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Que es IDAS?

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Aqueous Solubility

Intestinal Permeability

Gastric Dissolution


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IDAS (In Vitro Dissolution and Absorption Systems)

IDAS1

IDAS2

Información sobre:

• Disolución

• Permeabilidad

• Efecto de excipientes

• Condiciones biorelevantes


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IDAS1

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IDAS1

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Aplicaciones de IDAS1

• Evaluación de formulaciones en estados Fed/Fasted

• Desarrollo de Productos

• Comparación de formulaciones para ser formuladas/evaluadas in vivo

• Equivalencia

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Relación Disolución-Permeabilidad: Clase I

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Relación Disolución-Permeabilidad: Clase II


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Relación Disolución-Permeabilidad: Clase III


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Relación Disolución-Permeabilidad: Clase IV


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• Efectos adversos

• Dismunición de dosis sin compromiso de Cmax

• Formulación de Nanopartículas

• > Area de Superficie

• > Disolución

• Formulación Nanopartículas 40 mg

• Mas rápido Tmax

• Comparable Cmax

• 20% menos AUC

Micronized

Estudios Comparativos de Biodisponibilidad in vivo Clase II (BCS)

Micronized formulation


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*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001.

300% incremento velocidad de disolución

30% incremento tasa de permeabilidad

Estudios Comparativos de Biodisponibilidad in vivo Clase II (BCS)

Unpublished manuscript, Absorption Systems, Exton PA


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IDAS1 CONCLUSIONES

Aspecto Novedoso • Medir simultáneamente la disolución y permeabilidad

• El diseño toma en cuenta el volumen de GI y los rangos de pH y el papel de la sangre /

plasma • El diseño personalizado permite temperaturas controladas y velocidades de agitación Utilidad • Evaluación del impacto de la disolución sobre la permeabilidad • Evaluar el impacto del estado sólido API (polimorfos, hidratos / solvatos, cristalino /

amorfo, etc.) sobre la disolución y la permeabilidad • Aplicable a varias clases de fármacos BCS • Selección rápida de excipientes y optimización de formulaciones


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IDAS2


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IDAS2

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Aplicaciones de IDAS2

• Evaluación de formulaciones en estados Fed/Fasted

• Desarrollo de Productos

• Comparación de formulaciones para ser formuladas/evaluadas in vivo

• Equivalencia

• Selección de formas de dosificación sólidas para pruebas in vivo

• Comparaciones con producto innovador

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Disolución-Permeabilidad IDAS2

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Donor Chamber (Dissolution Medium): FaSSIF (3.75 mM NaTC, 0.75 mM Lecithin), pH 6.5

Receiver Chamber (IDAS-2): HBSS with 4.5% BSA, pH 7.4

Propranolol: 10 mg tablet

Warfarin: 1 mg tablet


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Comparación Condiciones Fed/Fasted IDAS2

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Objective: Evaluation of dissolution and permeation of Compound A from tablet

formulation using FaSSIF or FeSSIF

2-fold higher dissolution in FeSSIF

BUT, flux across Caco-2 cell-monolayers was 25x slower in FeSSIF


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IDAS2 Optimizaciones Two-stage

Fase 1 (pre-incubación)

• 400 mL de SGF (pH=1,6)

• Se toman muestras del vaso de disolución a tiempo 5, 10 y 15 min.

Fase 2 (permeabilidad)

• 100 mL de FaSSIF, FeSSIF o HBSSg, se eleva el pH a 6,5 para simular el fluido luminal intestinal.

• Se introducen las cámaras de IDAS2 que contienen las monocapas celulares con 4,5% de BSA (pH=7,4). Muestras a tiempo: 0, 15, 30, 45, 60, 90 y 120 min


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5 1 0 1 5 2 0

0

2 0

4 0

6 0

8 0

1 0 0

1 2 0

5 0 1 0 0 1 5 0

A c y c lo v ir D is o lu c ió n

T ie m p o (m in )

% D

isu

elt

o

Z ovirax

V ira x

G e n é ric o 2

G e n é ric o 3

0 2 0 4 0 6 0 8 0

0 .0

0 .5

1 .0

1 .5

2 .0

A c y c lo v ir P e rm e a b ilid a d

T ie m p o (m in )

% P

erm

ea

do

Z ovirax

G e n é ric o 1

G e n é ric o 2

G e n é ric o 3

IDAS2 Two-stage


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IDAS2 CONCLUSIONES

Aspecto Novedoso: • El diseño del aparato es una modificación del actual aparato de disolución de la USP que

cumple con la nueva recomendación de volumen de orientación de la FDA de 500 ml • Permite el uso de una formulación intacta para evaluar la disolución de la formulación

simultáneamente con la permeación a través de una membrana biológica relevante Utilidad: • Un elemento clave de I+D:

• Posibilidad de una rápida selección de prototipos para estudios de biodisponibilidad y BE

• Evaluar los efectos de los alimentos para ayudar a determinar la alimentación adecuada en los estudios clínicos

• Ensayos de BE in vitro

• Como herramienta regulatoria


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La aplicación de IDAS1 y IDAS2 tiene el potencial de:

• Disminuir la exposición de sujetos sanos a medicamentos potentes durante los estudios clínicos de BE

• Acelerar la optimización y el desarrollo de la formulación

• Ayudar a identificar indicadores in vitro del desempeño in vivo de productos farmacéuticos para asegurar la calidad consistente del producto entre lotes


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Gracias! Para más información visita:

www.idas2.com

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