elementos para el análisis crítico de antibióticos ... asociadas a atencin en... ·...

Elementos para el Análisis Crítico de Antibióticos Innovadores vs.

Genéricos

Esta presentación ha sido elaborada por el autor de la charla y es de su propiedad. La

información, conceptos y opiniones aquí expresadas , son responsabilidad del autor y

no comprometen a Bayer S.A., sus colaboradores o compañías vinculadas

Ubier Gómez M.D.

Toxicólogo Clínico

Profesor de Farmacología y Toxicología

Universidad de Antioquia

Hospital Universitario San Vicente Fundación

“Es mucho más fácil

escribir sobre una

enfermedad que sobre un

medicamento. La primera

está en manos de la

naturaleza; el segundo

estará siempre a merced

de los antojos, el descuido

y los desatinos de la

humanidad”

William Whitering médico inglés 1741-1799

• Las necesidades en salud debenequilibrarse con los recursosdisponibles.

• No estamos aquí para descalificara los medicamentos genéricos.

• Muchos son de excelente calidad ypueden sustituir el medicamentoinnovador.

Reflexión inicial

• Cualquier ahorro derivado del

empleo de un medicamento

genérico se justifica solo si ese

medicamento tienen la misma

eficacia, seguridad y

comodidad que el medicamento

original.

Reflexión inicial

Problema Médico

PACIENTE

MEDICAMENTO

RESPUESTA

Medicamentos de Calidad

• Es de buena fe asumir:

- Veracidad de la información del medicamento

- Que el medicamento contiene:

• El ingrediente activo correcto

• La dosis correcta

• Que no contiene:

- Altos niveles de impurezas

- Impurezas desconocidas o no caracterizadas

Jarabe para la Tos Mata a 180 Personas

Panamá – dietilen glicol, en vez de

glicerol, importado de China en jarabes

antitusivos y antialérgicos

http://news.bbc.co.uk/2/hi/americas/6711497.stm, accessed January 24, 2009

http://news.bbc.co.uk/2/hi/americas/6711497.stm

Importancia en el Mundo

Medicamentos con problemas de calidad

1 fluoxetina, cefalexina, hidroclorotiazida, glibenclamida, lovastatina, verapamilo, diclofenaco, tamoxifeno, ketoconazol, ibuprofeno. vecuronio

Colombia (2005)10% de los

medicamentos probados1 fallaron en pruebas de calidad

Africa occidental (2006)42% de las muestras de farmacos anti-malaricos

estudiadas eran de pobre calidad

Bangladesh (2004)

70% de las muestras

de cotrimoxazol no

cumplían con los

estándares de calidad

Tailandia (2003)Los estudios estiman

que ~8% de los medicamentos son

substandard

China (2007)200 pacientes

experimentaron eventos adversos

serios al tomar metotrexate contaminado

India (2008)

De 40 000 muestras

estudiadas por las

autoridades locales 10%

eran substandard

Venezuela (2006)Las autoridades locales

estiman que hasta un 25% de los medicamentos son de

contrabando o subestándard

Panamá (2006)

>180 personas murieron

por un antitusivo que

contenía etilenglicol

Argentina (2003)

La OMS calculó que el 40% de

los medicamentos eran de

contrabando o subestándard

Importancia en el Mundo

Alianza Europea para el Acceso a Medicamentos

Seguros (EAASM):

- 62% de los medicamentos que se venden a

través de la Red son falsos.

- 95,6% de las farmacias virtuales operan de

forma ilegal.

- 90% de las páginas web vende sin receta

fármacos que requieren prescripción médica

Importancia en Colombia

Medicamentos Subéstandar

Adulterados

Fraudulento

Biodisponibilidad deficiente

Problemas con medicamentos de contrabando

Problemas con almacenamiento y transporte

Medicamentos falsificados

Problemas con medicamentos vencidos

Pruebas de Disolución Para Formas Orales

Cuando el medicamento se disuelve más

del 85% en 15 minutos no hay barrera

para la absorción del producto.

En caso de un porcentaje inferior se debe

recurrir a una segunda valoración, con un

modelo de similitud que el cual deberá

ser mayor o igual a 50.

A los 15 minutos el medicamento de referencia alcanzó una

disolución superior al 85% (94%) y el producto genérico solo

alcanzó un 63%.

Pruebas de Disolución Para Formas Orales

Algunos Medicamentos con Problemas de Calidad

Tomado del periódico

EL TIEMPO,

página 1-7

Agosto 26 de 2007

www.med-informatica.com/FARMACOVIGILANCIA/Invima_DeMuestralaCalidad2006.pdf

Tomado de el periódico EL TIEMPO, página 1-17 Agosto 6 de 2010

Algunos Productos con Problemas

de Calidad en Colombia

Datos de Registro Falsos

Equivalencia Química

Dos productos son equivalentes

químicos cuando contienen las

mismas cantidades rotuladas del

medicamento.

Equivalentes Químicos pero no Farmacéuticos

•Succinato vs tartrato de metoprolol

•Vitamina K1 o Vitamina K3

•Carbonato vs citrato de calcio

•Eritromicina etilsuccinato vs estolato

Equivalencia Farmacéutica

Dos productos son considerados

equivalentes farmacéuticos si contienen el

mismo principio activo o fármaco, en la

misma sal o derivado químico y si son

idénticos en presentación, potencia,

concentración, dosificación y vía.

Equivalencia Terapéutica

Dos productos son considerados equivalentes

terapéuticos si son equivalentes desde el punto

de vista farmacéutico y después de la

administración a la misma dosis, sus efectos

respecto a eficacia y seguridad son

esencialmente los mismos, según se determina

por estudios adecuados (bio-bio, PD, clínicos,

in vitro).

OMS, serie de informes técnicos, 863:134)

Denominación Genérica ≠ Medicamento Genérico

• Denominación genérica: Es la

denominación común internacional (DCI)

con la que se conoce un principio o

sustancia activa.

• Medicamento genérico: es aquel

registrado una vez vencida la patente del

innovador y que demostró ser

bioequivalente con el medicamento

original.

Biodisponibilidad

Es la proporción y velocidad con la que

un fármaco es absorbido a la circulación

sistémica

AUC

Cmax

Tmax

Con

cent

r.

Tiempo

Medicamento

innovador

Medicamento

genérico

Medición en sangre

Medición en sangre

Periodo de lavado Periodo de lavado

Medicamento

genérico

Medicamento

innovador

Medición en sangre

Medición en sangre

Estudio de bioequivalencia

Bioequivalencia

Dos productos son considerados

bioequivalentes si sus biodisponibilidades son

similares entre sí, administrados a dosis

equimolares.

En los productos de administración parenteral

se asume que la biodisponibilidad es del 100%

(igual a 1).

Bioequivalencia

Con

cent

raci

ón.

Tiempo

ABC

ABC

ABC: Área Bajo la Curva

Si la variabilidad de las ABC es menor a un 20% el estudio

mostrará biodisponibilidad similar y por tanto bioequivalencia,

lo cual hace presumir intercambiabilidad.

Bioequivalencia

Con

cent

raci

ón.

Tiempo

ABC

ABC

ABC: Área Bajo la Curva

Si la variabilidad de las ABC es mayor a un 20% el estudio

mostrará biodisponibilidad pero no bioequivalencia, y por ende

no serán intercambiables.

Carbamazepina - SR

14 pacientes

Clin Drug Invest 1999;

18(1): 17-26

G/R 90% CI

AUC: 111% (106-118)

PTF: 91% (74 - 112)

Cmax:110% (100 -117)

CMZ

CMZ 10,11 epóxido

Clin Drug Invest 1999;18(1): 17-26

Carbamazepina de Liberación Lenta

Efectos Adversos

1 sujeto se retiró al cambiar a CMZ-G

Mareo, náusea, ataxia, visión borrosa, nistagmus

Nuevos E.A.:

8/13 con CMZ-G

¡Los estudios de bioequivalencia

no necesariamente garantizan la

eficacia clínica los medicamentos¡

Pautas para analizar estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia

Diseño del estudio:

Diseño experimental

Estandarización y validación del método analítico

Perfiles comparativos de disolución de los medicamentos

Tiempos de muestreo

Análisis farmacocinético

Vida media de eliminación

Metodología analítica

Presentación de los datos

Análisis estadístico

Identificación de reacciones adversas

¿Porqué Analizar la Bioequivalencia?

Las diferencias en la formulación y

manufactura de un medicamento

inciden en la respuesta alcanzada en

términos de inicio y duración de

acción.

Denominación Genérica ≠ Medicamento Genérico

Denominación genérica: Es la

denominación común internacional (DCI)

con la que se conoce un principio o

sustancia activa.

Medicamento genérico: es aquel

registrado una vez vencida la patente del

innovador y que demostró ser

bioequivalente con el medicamento

original.

Medicamento Genérico ≠ Medicamento Copia

Medicamento copia: Es aquel que no

cuenta con pruebas de bioequivalencia,

por lo que aún cuando tenga equivalencia

farmacéutica, puede variar su

biodisponibilidad, por lo que no debe

considerarse intercambiable con el

medicamento innovador.

Bioequivalencia

1. Para un medicamentos ser llamado

“genérico” debe acreditar estudios de

biodisponibilidad y bioequivalencia.

2. El medicamento “copia” no cuenta

con estudios de bioequivalencia.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Determination%20of%20Therapeutic%20Equivalence%20of%20Generic%20Products%20

BMC Clinical Pharmacology 2011, 11:9 http://www.biomedcentral.com/1472-6904/11/9

Antimicrobial Agents and Chemotherapy p. 243–247

Vancomicina como Equivalente Farmacéutico mas no Terapéutico

Antimicrobial Therapy with Generic Meropenem is a Risk Factor for Mortality

in ICU-acquired Infections by Pseudomonas aeruginosa in Colombia

S.J. RUIZ, D.F. BRICEÑO, R. PACHECO and M.V. VILLEGAS

International Center for Medical Research & Training, CIDEIM, Cali, Colombia

and The Colombian Nosocomial Resistance Study Group

COMPARACIÓN ANTIBIÓTICOS GENÉRICOS VS INNOVADORES

Diferencias en la Susceptibilidad a Hidrólisis por Dehidropeptidasa Murina (DHP-I)

de los Carbapenems Genéricos Comparados con el Respectivo Innovador in vitro

El Meropenem genérico presentó hidrólisis significativa por la DHP-I al comparar con el innovador.

Degradación a las 6 horas de 100% para el genérico vs. 68% para el producto innovador.

COMPARACIÓN ANTIBIÓTICOS GENÉRICOS VS INNOVADORES

Comparación bioanalítica de Productos Genéricos de Imipenem-Cilastatina

con sus Respectivos Compuestos Innovadores y de Referencia

- Los cromatogramas de Imipenem-Cilastatina mostraron 23% menos de Cilastatina en los productos genéricos.

- Estas diferencias podrían ayudar a entender las razones detrás de la inequivalencia terapéutica entre

carbapenems innovadores y los genéricos.

Generics antibiotics are a risk factor for mortality in Acinetobacter

baumanii infections in colombia intensive care units (UCI)J.A.TORRES, J.D. TAFUR, F. BRICEÑO and M.V. VILLEGAS

International Center for Medical Research & Training, CIDEIM, Cali, Colombia

Christian José Pallares, Biomédica 2014;34(Supl.1):148-55 - Factores asociados a mortalidad en infecciones hospitalarias

Comparación Medicamentos Genéricos vs Innovadores

¿Porqué Analizar los Genéricos?

Schito GC, Keenan MH (2005) Predicting the clinical efficacy of generic

formulations of ceftriaxone. J Chemother 17(Suppl 2):33–40.


Diag Microbiol Infect Dis. 2008 May; 61(1): 76-9. Epub 2008 Jan 24


British Journal of Clinical Pharmacology 2009, 34, 68:1 34-42


Analytical Sciencies December 2009, vol 25 1483-85

“Cualquier ganancia potencial del

uso de medicinas genéricas se

justifica solamente si esas formas

de presentación tienen el mismo

valor terapéutico que el producto

con marca registrada”

Drug and Ther Bull 1997;35 #2

Productos de Marca vs. Genéricos

Es muy difícil la reproducción exacta de

un producto farmacéutico, por lo que se

habla de:

1. Producto original, innovador o de marca.

2. Producto multifuente, copia o “genérico”.

El proceso de aprobación de un genérico

Aplicación Abreviada de Medicamento

Nuevo (ANDA) requiere:

•La misma forma de dosis

•La misma ruta de administración

•La misma cantidad de ingrediente activo

•Cumplir las guías de buenas prácticas de

manufactura

•Estudios de bioequivalencia

ANDA: Abbreviated New Drug Application

El proceso de aprobación de un genérico

La aplicación Abreviada de Medicamento

Nuevo (ANDA), NO requiere:

•Estudios de seguridad

•Estudios de eficacia

•Los mismos excipientes

•Demostración de equivalencia terapéutica

ANDA: Abbreviated New Drug Application

• Cambios en los excipientes pueden alterar:

• La estabilidad de la formulación

• Las interacciones medicamentosas

• Los desenlaces clínicos

• Se necesita considerar

• Los excipientes empleados

• La cantidad usada

• La calidad de los excipientes

Excipientes

Actividad de la estreptokinasa

0

20

40

60

80

100

120

Ger

man

y Ger

man

y a

Pak

ista

n Swed

en d

India

Kor

ea h

Bra

zil K

orea

m

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n

India

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India

Cub

a p

India

India

s

India

India

s

China

China

k

Distributor / Manufacturer

Str

ep

tokin

ase

Activity %

“La misma formulación”

Hermentin et al, European Heart Journal (2005) 26, 933–940

Microscopía electrónica de octreotide y copias

Cortesia Dr. Helmut Boehnke, Executive Director Technical Research & Development Cambridge,US June 28, 2010

Producto Hindú

Producto Ruso

Producto Innovador

Productos de Marca vs. GenéricosPropiedades Polimórficas de los Fármacos

Estas diferencias influyen en:

Solubilidad y la velocidad de disolución:

Afecta la biodisponibilidad

Estabilidad del estado sólido:

Afecta la potencia

Características de deformación:

Afecta la compactibilidad

Tamaño de partícula y forma:

Afecta la densidad del polvo

El Farmacéutico n.º 373 • 1 abril 2007

Norfloxacina

http://www.pcb.ub.edu/plataformes-mixtes/web/docs/4-IndustriaFarmaceutica.pdf

Incluso las características

del envase pueden llegar

a afectar la potencia y

eficacia de algunos

antibióticos.


Registro INVIMA de Moxifloxacina Innovadora

www.invima.gov.co

Registro INVIMA de Moxifloxacina Multifuente

www.invima.gov.co

Publicaciones en PubMed de Moxifloxacina Innovadora

www.pubmed.com

Mastoraki E, Michalopoulos A, Kriaras I, Mouchtouri E, Falagas ME, Karatza D, Geroulanos S. Infect. 2008 Jan;56(1):35-9. Epub 2007 Nov 5.

313 pacientes recibieron cefuroxima original y 305 la cefuroxima genérica.

Desarrollaron infecciones postquirúrgicas 8 pacientes (2.5%) con

cefuroxima original y 39 (12.8%) con el genérico.

Incidencia de infecciones postquirúrgicas en pacientes sometidos a bypass coronario

(CABG) recibiendo profilaxis antimicrobiana con cefuroxima original o genérica.

Comparación Entre Antibióticos Genéricos vs Innovadores

1 EMA = European Medicines Agency2 FDA = US. Food and Drug Administration

Los Países Difieren en los Requisitos Aprobatorios

Marcas Copias

Innovación

Estudios

Pruebas

Estándares

Precio

Precio

Accesibilidad

Competencia

Costos indirectos

Falta de estudios

Similar Lo mismo

Similar significa diferente

Estereoisomería y Antibióticos


Clinical Drug Investigation. April 2000 Vol19 No 4 (pp 293-306)

The Pharmaceutical Society of Japan. 128 (3) 479 -485 (2008)

Palatabilidad de la suspensión de claritromicina innovadora Vs. genéricos

…pero los estudios de biodisponibilidad y de

bioequivalencia, no garantizan la efectividad de los antibióticos.

Un genérico debería contar con estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia

www.invima.gov.co - registros sanitarios

Registro sanitario de claritromicina innovadora (Klaricid®)


Registro sanitario de otra claritromicina copia

•Se debe reconstituir en agua estéril para inyección, luego de

reconstituido puede ser diluido en Solución Salina al 0.9% o en

Dextrosa al 5%.

•La concentración máxima para la administración de la solución

es de 2 mg/ml.

•El tiempo de infusión mínimo debe ser de una hora.

•El medicamento siempre se debe proteger de la luz, luego de la

dilución la solución es estable por 6 horas a temperatura

ambiente.

•No administrar antes, durante o después de: Ceftazidima,

Cefuroxima, Heparina, Fenitoina sódica y Furosemida

Lacy FCh, Amstrong Ll, Goldman Mp, Lance Ll. Drug Information Handbook with International Trade names index. 19 ed. Ohio: Lexi-Comp Inc; 2010-2011

Trissel, Lawrence A. Handbook on injectable drugs. 13 ed. American Society of Health-System Pharmacists, 2005.

Flebitis por Claritromicina

Recomendaciones Hospital San Vicente Fundación


Cuando un medicamento genérico o copia tiene

menos vida útil que el de marca o se contraindica

en menores de edad, debe asumirse que no tiene

la misma estabilidad que el innovador y se debe

vigilar la aparición de material particulado.

Drug excipients. Adv Drug Deliv Rev. 2007 Dec 22;59(15):1482-503.

The effects of pharmaceutical excipients on drug disposition. Rev Med Brux. 2001 Dec;22(6):513-20.

Generics: essentially similar, bioequivalent but not identical. Regul Toxicol Pharmacol. 2000 Oct;32(2):210-8..

Adverse effects of pharmaceutical excipients in drug therapy. Med Toxicol Adverse Drug Exp. 1988 Mar-Apr;3(2):128-65.

Registros Sanitarios de Piperacilina-Tazobactam

www.invima.gov.co

Registros sanitarios de Piperacilina-Tazobactam

Antibiótico Innovador


Hace referencia a su empleo en infecciones intra-abdominales en niños

Registro Sanitarios de Piperacilina-Tazobactam Copia


!Contraindicado en infecciones intra-abdominales en niños!

Registro Sanitario de Otra Piperacilina-Tazobactam “Multifuente”


!Contraindicado en infecciones intra-abdominales en niños!

Causas de la Variación de las Partículas

La reacción catalizada del metal produce un dímero insoluble

Piperacilina-COO-Na+ con variaciones de pH se convierte a piperacilina menos soluble

• Iones Metálicos (particularmente zinc):

Potencian la apertura del anillo de beta-

lactamasa de la piperacilina, un precursor de

la formación de dímeros

La degradación de la piperacilina contribuye a

la formación de complejos insolubles

Diluyentes Comerciales con pH Bajo

Data on File, Wyeth Pharmaceuticals Inc., Philadelphia, Pa.

USP Data on file. Wyeth Pharmaceuticals Inc., Philadelphia, Pa.

Concentraciones de Zinc en los Diluyentes

Implicaciones del material particulado

El material particulado suministrado IV puede

causar:

- Flebitis

- Granulomas pulmonares

- Disfunción pulmonar grave

- Disminución de la densidad capilar funcional

(músculo estriado post-isquémico)

Lehr HA, et al. Am J Resp Crit Care Med. 2002; 165: 518

Potencial daño inducido por el material particulado

Bloqueo mecánico de arteriolas y capilares de pequeño calibre.

Activación de plaquetas y/o neutrófilos.

Generación de microtrombos oclusivos.

Efectos indirectos sobre la actividad vasomotora.

Fotomicrografía de la arteria pulmonar

con autorización.George TJ, Wojciech P.

Revisión de Histología. Derechos de autor ©2000.

Página Web de la Universidad de FloridaWebsite.

Disponible en:

http://medinfo.ufl.edu/year1/histo/images/b3b.jpg.

AccesoMarzo 21, 2007.

Innovador

Copia

Registro de Cefalexina Innovador (Keflex®) Vs. Copia

Maedica (Buchar). 2011 Jan;6(1):52-8.

El Tema de la Sustitución por Genéricos

“La decisión de sustituir por un producto

alternativo un medicamento prescrito, es un

proceso que debe tener bases clínicas, ser

respaldado por evidencia médica apropiada,

información de equivalencia terapéutica,

factores financieros y consideración de

cómo la sustitución impactará al paciente”.

CefazolinaEritromicin

aClindamici

naRifampicin

aTrimetropim Sulfa

Linezolid OxacilinaVancomici

na

2005 58,6% 58,6% 51,7% 11,1% 0,0% 0,0% 58,6% 0,0%

2006 40,7% 51,9% 37,0% 8,0% 0,0% 0,0% 40,7% 0,0%

2007 11,1% 11,1% 5,6% 0,0% 0,0% 0,0% 11,1% 0,0%

0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

70,0%

80,0%

90,0%

100,0%

Perfil de resistencia S. aureus en UCI adultos HGM

Cortesía Dra. Marta Vallejo – M.D. Cirujana General – Epidemióloga Hospital General de Medellín

Similitud Entre Medicamentos

1o. Evaluación técnica:

Equivalencia farmacéutica

2o. Estudios de biodisponibilidad y

bioequivalencia:Equivalencia biológica

3o. Intercambiabilidad:

Uso clínico

Equivalentes Terapéuticos

• Deben tener igual:

• Principio activo

• Cantidad

• Forma farmacéutica

• Efecto terapéutico

• Deben ser:

• Seguros

• Efectivos

• Bioequivalentes

• Etiquetados y con BPM

PUBLICACIONES

Proceso que Garantiza la Calidad de un Medicamento

Eficacia

Clínica

Bioequivalencia

Biodisponibilidad

Prueba de Disolución

Equivalencia Química y Farmacéutica - BPM

F A R M A C O V I G I L A N C I A

Industria

Hospital

Farmacéutico

Médico General

Médico Especialista

Fuentes del Reporte de Farmacovigilancia

67%

15%

8%

6%

5%

0% 20% 40% 60% 80%

Fuente INVIMA

Fallo Terapéutico en Antibioticoterapia

FACTORES DELHUESPEDFACTORES DEL

MEDICAMENTO

RESPUESTA

FACTORES DEL USO

Cadena de Procesos:

•Manufactura

•Equivalencia farmacéutica

•Equivalencia biológica

•Biodisponibilidad

•Bioequivalencia

•Almacenamiento y transporte

•Control de Calidad y Regulación

•Estudios de efectividad clínica

•Selección del antibiótico

•Resistencia

•Interacción

•Dosis

•Tiempo de tratamiento

•Dispensación

•Diagnóstico incorrecto

•Adherencia

•Reacción adversa

•Gravedad

•Respuesta inmune

1. Conocer la epidemiología local.

2. Iniciar pronto y en forma acertada.

3. Escoger el antibiótico de acuerdo al germen y

su mecanismo de resistencia.

4. Con cultivo (+) de-escalar.

5. Usar dosis, intervalos y tiempos óptimos de

tratamiento.

6. Utilizar medicamentos de calidad.

Reglas de Oro para el uso de

Antibióticos en Infecciones

“Un farmacéutico no debe comprar,

vender o suministrar ningún

producto medicinal cuando exista

alguna razón para dudar de su

calidad y seguridad”.

Código de Etica

Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. 1992:7

[email protected]

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