Elhízás

Dr.Böröcz ZoltánSemmelweis Egyetem III. Belgyógyászati Klinika

Adatok

• Világszerte 1.9 Milliárd ember túlsúlyos, 600 Millió elhízott…

• Magyarországon a lakosság 20%-a elhízott, és 40%-a túlsúlyos…elhízott, és 40%-a túlsúlyos…

• Magyarországon a serdülőkorú gyermekek közül minden negyedik túlsúlyos, vagy elhízott…

Obesitas (Adipositas)

• A szervezet zsírtartalmának túlzott mértékű felszaporodása

• Ha a zsír mennyisége több, mint a testsúly 30%-a nőknél, illetve 20%-a férfiaknál.

• WHO szerint a világ 10 legsúlyosabb egészségügyi • WHO szerint a világ 10 legsúlyosabb egészségügyi problémája közé tartozik.

• Komplex betegség, mely pszihoszociális problémákkal (önértékelési zavarok, szorongás, szexuális zavarok, szociális visszahúzódás), valamint súlyos szervi szövődményekkel jár.

A teljes mortalitás és a BMI összefüggése

16

32

64Annual deaths per 1000

& 95% CI

57 prospective studiesN = 894,576

Male

Female

Prospective Studies Collaboration. Lancet 2009; 373:1083–1096.

4

8

16& 95% CI (floated so matches PSC rate at ages 35–79 years)

15 20 25 30 35 40 50

Baseline BMI (kg/m2)

Above 25 kg/m2, each5 kg/m2 higher BMI is

associated with a 30% higher all-cause mortality

Stroke

Ischaemicheart disease

4.0

8.0

• 25 kg/m2 BMI felett, minden 5-egység növekedés szerepet játszik a 40%-l nagyobbvaszkuláris mortalitás létrejöttében

Year

ly d

eath

s pe

r 10

00 (

95%

CI)

A vaszkuláris okú mortalitás a testtömeg index

növekedésével együtt emelkedik

Stroke

Prospective Studies Collaboration. Lancet 2009;373:1083–96

0.5

1.0

2.0

0 2015 25 30 35 5040Baseline BMI (kg/m2)

Year

ly d

eath

s pe

r 10

00 (

95%

CI)

Történelmi visszatekintés

• Vezető megbetegedési- és halálokok:“…ha sok embert ugyanazon időben ugyanazon betegség támad meg, úgy annak közös okot kell tulajdonítanunk…”közös okot kell tulajdonítanunk…”(Hippokratesz aforizmái).

• Korábban főleg fertőző betegségek• Pestis, kolera, tífusz, TBC (morbus hungaricus),

szifilisz, feketehimlő

Történelmi visszatekintés 2.

• XX.század eleje: influenza (spanyolnátha), tüdőgyulladás

• XXI.század: „civilizált országok”1. szív-érrendszeri, keringési betegségek1. szív-érrendszeri, keringési betegségek2. daganatos betegségek3. balesetek4. krónikus, nem fertőző betegségek5. májzsugor6. öngyilkosság7. fertőző betegségek

• „A betegségekhez való hozzáállás, a betegségek kialakulásában közrejátszó tényezők miatti egyéni-közösségi felelősség lényegesen átalakult. A ma felelősség lényegesen átalakult. A ma betegségeiért ugyanis - a korábbiakkal ellentétben - sokkal inkább mi magunk vagyunk felelősek.”

„”Unos-untalan harsogva halljuk ugyan, hogy a dohányzás, a testmozgás, az étkezés, az alkohol, a rohanás, az idegeskedés, az önmérséklet hiánya az utakon, az érzelmeink mi mindent okoznak, de abba nagyon kevesen gondolnak bele, hogy tényleg ezek miatt gondolnak bele, hogy tényleg ezek miatt veszítjük el ismerőseinket, ezek pusztítanak el minket magunkat is szinte kivétel nélkül, hogy életmódunk, civilizációnk lett a vesztünk. ”

Mechanizmus

• Egyszerű: Az ember több • Egyszerű: Az ember több kalóriát fogyaszt, mint amennyit felhasznál

Oka

• Bonyolult és egészében • Bonyolult és egészében még nem ismert

Táplálékfelvétel szabályozása

Schwartz: Nature 2000,404(6778) 661Schwartz: Nature 2000,404(6778) 661--671671

Étvágyszabályozó peptidekÉtvágyszabályozó peptidek

• Orexigén peptidek:– ghrelin– neuropeptide Y, Agouti related peptid,

mahogany/attractin, melanin concentrating hormon, orexin A és B, orexin A és B,

• Anorexigén peptidek:– glucagon like peptide 1, bombesin, cholecystokinin,

neurotensin – insulin, leptin – TNF-α, IL-1β– POMC, CART (cocaine and amphetamine related

transcript), alpha MSH, galanin, CRH, TRH, oxytocin

Étvágyszabályozó aminokÉtvágyszabályozó aminok

• Orexigének: α2 -adrenoreceptor,

5 HT1A, H3 receptorok5 HT1A, H3 receptorok

• Anorexigének: α1-, β1-, β2-, β3-, 5 HT1B , 5 HT2A, 2C, 3, D1 (dopamin) és D2 receptorok, H1 receptor

A zsírszövet endocrin termékei

• TNF rendszer (TNF-alfa, TNF-R1, TNF-R2, cIAP), IKKb,

• IL-6, TGF-béta, IL-1, IL-8, IL-10, IGF-1, MCP-1, MIP-1, MAC, F4/80, CD68

• Leptin és receptorai• Adiponectin , complement komponensek: C3a desarg

(acylációt stimuláló protein), factor B, D (adipsin)• Resistin

A zsírszövet endocrin termékei

• PAI-1, szöveti faktor, metallothionein, metalloproteázok (MMP-2) , ADAM8, FVII,

• PGAR (PPARγ angioprotein related)/FIAF (fasting induced adipose factor)

• RAS - Renin-angiotensin rendszer tagjai• Eicosanoidok (PGE2,-J2, -I2, -F2α ) • Steroid hormonok (androgének, oestrogének)• FFA/NEFA• Agouti related protein

TNF rendszer • TNF-alfa expresszió a zsírszövetben

emelkedik elhízásban és T2DM-ban• gátolja az inzulin receptor jelátvitelét (autocrin,

paracrin és endocrin hatások) és a GLUT4 paracrin és endocrin hatások) és a GLUT4 expressziót

• elősegíti az adipocyták dedifferenciálódását és apoptosisát, adipostaticus

• TNF-R2 emelkedés 2DM prediktor

Leptin rendszer • Leptin expresszió a sc zsírszövetben

emelkedik obesitásban és T2DM-ban• hepatocytákban gátolja az inzulin receptor

tirozin foszforilációját• glukózamin út szabályozó hatása• glukózamin út szabályozó hatása• béta sejtek inzulin termelését csökkenti• fokozza a hepatikus glukóz produkciót• fokozza az izomsejtek glukóz felvételét• adaptáció táplálékhiányhoz• L/AN hányados IR marker

IL-6

• expresszió a zsírszövetben, stromális-vasculáris sejtekben, nő obesitásban és 2DM-ban, korrelál az IR-val

• viscerális termelődés 3x nagyobb• viscerális termelődés 3x nagyobb• gátolja az inzulin receptor jelátvitelét• gátolja a zsírsejtekben a LPL aktivitást• növeli a máj triglicerid termelését• növeli a keringő FFA szintet

Adiponectin• 30 kd, csak zsírsejtben termelődik• TNF szerű térszerkezet• szintje alacsonyabb: obes, 2DM , coronaria

arteriosclerosis, fogyókúra, fizikai aktivitás, thiazolidine-dionok növelik

• szintje magas: 1DM, anorexia nervosa, krónikus • szintje magas: 1DM, anorexia nervosa, krónikus veseelégtelenség

• nőkben szintje > mint férfiakban (10-14 vs 8-10 µg/ml)• 2DM majom modellben, humán betegcsoportokban az

IR és a hyperinsulinemia növekedésével negativan korrelál

• csökkenése, ill. a L/AN arány változása markere az IR, 2DM kialakulásának

Adiponectin• növeli az inzulin stimulálta glukózfelvételt• fokozza a májban az FFA béta-oxidációját• fokozza a hepatikus inzulinérzékenységet, növelve az

inzulin hepatikus glukózprodukciót gátló hatását• adása csökkenti a vércukor, a TG és FFA szinteket,

gátolja a hízást• antiatherogén, gátolja a monocyta-endothel interakciót, a

myeloid differenciálódást, a makrofágok citokin termelését, LDL felvételét, fagocytozisát, VCAM, ICAM, L-selectin expressziót NFκB gátlás cAMP-n keresztül

• gátolja az adipoblast kialakulást, COX-2 stimulációval, PGE2 termelés növelésével

Resistin • 12.5 kd, adipocyták/makrofágok termelik, cystein

gazdag• inzulin, TZD adás csökkenti a mRNS szintézisét• inzulin növeli a szekrécióját sc. és visceralis

zsírsejtekből, TZD gátolja ezt• metformin növeli a szekréciójt• Sc. és visc. zsírsejtekben expressziója közel azonos• ET1 gátolja expresszióját zsírsejtekben• steroidok, GH, LPS, androgének fokozzák, T3,

TNF-alfa, adrenalin, somatostatin gátolják a zsírszöveti expresszióját

• súlycsökkenés, makronutriensek nem befolyásolják

Resistin• Csökkenti a harántcsíkolt és szívizomsejtek glukóz

felvételét, gátolva a GLUT-4 transzport funkciót• obesitásban, 2DM-ban szérum szintek emelkedettek,

normál átlag 8-25 ng/ml• Kissé csökkent anorexia nervosában (AN magas),

nem változik testsúly növekedésrenem változik testsúly növekedésre• emberben nem kizárólag a zsírsejtekben

expresszálódik (hypothalamus, hypophysis, placenta) az expresszió mértéke itt sokkal kisebb mint egerekben

• mononucleáris CD45 pozitív sejtekben expressziója jelentős, PPAR-gamma-n keresztül TZD-k gátolják

Tilg and Moschen Nature Reviews Immunology 6, 772–783 (October 2006) | doi:10.1038/nri1937

Mérési (becslési) módszerek

• BMI (Body Mass Index) testtömegindex:Testtömeg (kg)

Testmagasság2 (m)2

Normál érték: 18,5-24,9Túlsúlyos: ≥ 25Preadipositas: 25 - 29,9I.fokú adipositas: 30 – 34,9II.fokú adipositas: 35 – 39,9III. fokú adipositas (extrém elhízás): 40, vagy e felett

• Broca-index: testmagasság (cm) – 100 = normál testsúly

• Módosított Broca-index: Broca-index – 10%

• Haskörfogat-mérés: a bordaív és a csípőlapát közötti távolság felezőjébencsípőlapát közötti távolság felezőjében

férfi 94 cm (102 cm), nő 80 cm (88 cm)

Derék-csípő hányados (Waist-hip ratio)

• Ha a WHR érték > 0.85 (nő), ill. > 1.0 (férfi), android (proximalis, törzsre lokalizálódó, abdominális, „alma”) elhízásról beszélünk. Ez kardiometabolikus szempontból fokozott rizikó.

• A gynoid (distalis, csípőre lokalizálódó, • A gynoid (distalis, csípőre lokalizálódó, gluteofemoralis, „körte”) típusú elhízás nem jelent fokozott kardiovaszkuláris kockázatot. (viszont nehezebb leadni…)

Alma vs. körteAlma vs. körte

• Derék/csípő (waist/hip ratio) (combtő) körfogat pozitívan korrelál a TG-vel és a sdLDL-lel

• Zsírleszívás (sc. zsír eltávolítása) nem

befolyásolja az inzulinrezisztenciát

Bőrredővastagság mérése

• Subscapularis terület, M.triceps, M.biceps és a M.suprailiacalis feletti bőrredő összecsíphető vastagságát mérik meg. vastagságát mérik meg. Az összecsíphető bőrredő vastagsága arányos a bőr alatti zsírszövet mennyiségével

Az elhízás szövődményeiAz elhízás szövődményei

Obesitas és kardiovaszkuláris Obesitas és kardiovaszkuláris betegségekbetegségek

Proinflammatorikus és Proinflammatorikus és prothrombotikus állapotprothrombotikus állapot

ATHEROSCLEROSIS

A zsírszöveti cytokinek közvetlenül és A zsírszöveti cytokinek közvetlenül és közvetve is hatnak az érfalraközvetve is hatnak az érfalra

Copyright ©2007 American Heart Association

Fantuzzi, G. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 200 7;27:996-1003

ApoE

SAA

Obesitas és kardiovaszkuláris Obesitas és kardiovaszkuláris betegségekbetegségek

• Ugyanakkora aktivitás –nagyobb kardialis teljesítmény

Bal kamrai töltőnyomás � �Bal kamrai töltőnyomás � �

Bal kamrai hypertrophia+ zsírlerakódás

= SZÍVELÉGTELENSÉG

A metabolikus szindróma diagnosztikai kritériumai (IDF 2005)

Centrális obesitas ( ≥94 cm férfiak és ≥80 cm nők)

mellett a következő négy faktor közül bármelyik kettő jelenléte:

Emelkedett TG koncentráció : >1,7 mmol/l vagy e kóros lipidparaméter miatt folytatott specifikus kezelés

Alacsony HDL -C koncentráció : <1,03 mmol/l (férfiak) és <1,29 mmol/l (nők) esetében vagy e kóros lipidparaméter miatt folytatott specifikus kezelés

Emelkedett vérnyomás : systolés érték ≥130 Hgmm vagy diastolés érték ≥85 Hgmm vagy

A metabolikus szindróma diagnosztikai kritériumai (IDF 2005) 2.

Hgmm vagy diastolés érték ≥85 Hgmm vagy korábban diagnosztizált hypertonia miatt folytatott kezelésEmelkedett éhomi vércukor koncentráció : ≥5,6 mmol/l vagy korábban diagnosztizált 2-es típusú diabetes mellitus

Obesitas és a tüdőObesitas és a tüdő

Obesitas és asthmaObesitas és asthma

• Mechanikai hatás: légzési volumen csökken, a simaizmok érzékenysége megváltozik

• GERD – savas mikroaspiráció –bronchokonstrikcióbronchokonstrikció

• Citokinek: TNF-α → bronchialis IL-4, -5, -6, -1β• Közös genetikai háttér? Nőkben szorosabb az

összefüggés a testsúllyal• A tünetek a testsúly csökkenésével javulnak

Restriktív zavar –Pickwick szindrómarekesz csökkent mértékű kitérése, hypoxia, hypercapnia, hypercapnia, jelentős aluszékonyságcsökkent légzőmozgás miatti alveolaris hypoventiláció

Alvási apnoe (OSAS)Alvási apnoe (OSAS)

Magyarországon 200Magyarországon 200--400 ezerre becsült az 400 ezerre becsült az alvási apnoésok számaalvási apnoésok száma• éjjelente obstruktív apnoés periódusok és nappali álmosság• szisztémás magas vérnyomás, pulmonaris hypertensio• nő az akut cardiovascularis események és az éjszakai ritmuszavarok rizikója

Obesitas és epekő

Koleszterin fokozott kiválasztása

Epe túltelítettségeEpe túltelítettségeKoleszterinkövekSúly 1.5x = epekő 6xFogyókúra:Foszfolipid tartalom

csökken

Elhízás és májbetegség• NASH - Non-alcoholic steatosis hepatis

Centrális elhízásban a felszaporodó abdominális zsírszövet anyagcseréje eltér a subcutan zsírszövetétől.

• Zsírsavak mobilizálódnak, lerakódnak a májban és • Zsírsavak mobilizálódnak, lerakódnak a májban és az izomban

• Májban fokozódik a triglicerid termelése és a hepatikus glukózprodukció

• Nő a májsejtek inzulinrezisztenciája, csökken az inzulin bomlása és a HDL-koleszterin képződése

• A megnövekedett FFA szint steatosishoz vezet

Obesitas és vénás betegségekObesitas és vénás betegségek

• Főleg gynoid obesitas hajlamosít

• Stasis• Thromboemboliás • Thromboemboliás

betegségek kockázata 2-3x–ra emelkedik

TermékenységTermékenység

• Férfiak• Tesztoszteron �

• Nők• Menstruációs zavar• Infertilitás

A zsírszövet szerepet játszik a szexuálszteroidok metabolizmusában

• SHBG szint �• Ösztrogénszint �• gynecomastia

• Infertilitás• Androgén túlsúly• PCOS• Gyakoribb terhességi

szövődmények

Daganatos betegségek• Nők: postmenopausalisan emlőrák, cervixcc.

endometriumcc., vesecc., cholecysta cc.• Premenopausalis nők és férfiak:

Coloncarcinoma, ezen belül főleg Coloncarcinoma, ezen belül főleg Rectumcarcinoma

Férfiak: Prostatacc.Diéta szerepeDiabetes szerepeMediátorok szerepe (inzulin? IGF? Leptin?)

Obesitas és mozgásszervekObesitas és mozgásszervek

Nagyízületek osteoarthritise

MikrotraumákA testsúllyal korrelál, A testsúllyal korrelál,

független a zsírszövet eloszlásától

Térdprotézis fogyás nélkül ???

BőrBőr• Fájdalomérzés zavar• Lábdeformitás okozta

lábfej hyperkeratosis• Lábszáron fekélyek • Fertőzések: folliculitis,

CandidaCandida• Striák• Acanthosis nigricans

Mit lehet tenni ?

Mit lehet tenni ?

1. Szemléletváltozás2. Életmódváltozás (mozgás)3. Diéta !!!4. Gyógyszerek4. Gyógyszerek5. Műtéti megoldás (intragasztrikus ballon, vagy

laparoszkópos gyomorszűkítő műtét)

Sok esetben már az első kettő megtétele drámai változásokat hoz pozitív irányban…

CÉL

• 1. Energiabevitel csökkentésecsökkentése

• 2. Energiatárolás megakadályozásamegakadályozása

• 3. Energialeadás fokozásafokozása

Eszköz

• Energiaszegény étrend (nőknél minimális energiafogyasztás 1300 kcal, férfiaknál 1000 kcal, kórházban max. két hétig 800 1000 kcal, kórházban max. két hétig 800 kcal is lehet)

• Fokozott fizikai aktivitás • Pszichés vezetés, viselkedésterápia• Gyógyszeres kezelés

Nyugalmi anyagcsere

• Owen-formula:Nők: (kcal) = 700 + 7 x ttkg.Férfiak (kcal) = 900 + 10 x ttkg.Férfiak (kcal) = 900 + 10 x ttkg.Ülő életmód: 1,2 xKözepesen aktív: 1,4 xNehéz fizikai aktivitás: 1,6 x ennyi

• Szükséges a beteg táplálkozását megismerni mind mennyiségi, mind minőségi oldalról

• Három napos táplálkozási kérdőív, melyet • Három napos táplálkozási kérdőív, melyet számítógépes programmal elemeznek

• Dietetikai tanácsadás

Diéta• Zsírbevitel csökkentése (kevesebb,mint az

össz kalória 30%-a)• Helyettesítés: telített állati zsírok helyett

növényi eredetű, olajban és linolban gazdag zsiradékok használatagazdag zsiradékok használata

• Növényi rostok fogyasztása• Omega-3 és omega-6 zsírsavak beviteli

aránya minél kisebb legyen

• BMI 25 alatt, haskörfogat 80/94 cm alatt –kezelés nem szükséges, testsúlykontroll

• BMI 22 felett és van genetikai hajlam, ill. érelmeszesedés, vagy erre hajlamosító kockázati tényező, akkor már szükséges súlycsökkentő kezelés

• 25-29,9 közötti BMI, és/vagy 88/102 cm feletti • 25-29,9 közötti BMI, és/vagy 88/102 cm feletti haskörfogat esetén súlycsökkentés javasolt

• 27 feletti BMI és egyéb rizikófaktor jelenléte szintén haladéktalan kezelést indokol, cél 5-10%-os testsúlycsökkentés

• Első fokú elhízásban (BMI 30-34,9) 5-10% súlycsökkentés a cél, másodfokú elhízásban (35-39,9 közötti BMI) egyéb kockázati tényező nélkül 10 %, ha van ilyen, 10-20% súlycsökkentés a cél. ilyen, 10-20% súlycsökkentés a cél. Harmadfokú elhízásban ( BMI 40 felett) 10-20%-os testsúlyredukció indokolt, az egyéb kockázati tényezők egyidejű kezelése mellett.

Gyógyszeres kezelés

• Korábbi évtizedekben használatos fogyasztó hatású gyógyszerek az étvágy csökkentése és a szimpatikus aktivitás fokozásával hatottak. (efedrin, amfetamin, fenfluramin stb). (efedrin, amfetamin, fenfluramin stb). Különböző mellékhatásaik és a hozzászokás veszélye miatt kivonták őket a forgalomból.

• Jelenlegi lehetőségek:• Naltrexon HCl/bupropion HCl 8 mg/90 mg

(Mysimba)• Centrálisan ható étvágycsökkentő és

antidepresszáns kombinációja. Kedvezőek a tapasztalatok, de, mint minden központi tapasztalatok, de, mint minden központi idegrendszerre ható szernél, fokozott követést igényel…, lehetnek mellékhatások (pl. convulsio)

• Orlistat (Xenical, Ally) – 1999 -perifériásan ható szer, a zsírfelszívódást gátolja a vékonybélből. Gátolja a gastrointestinalis lipase trigliceridbontó hatását. Így az elfogyasztott zsír 30%-a a széklettel elfogyasztott zsír 30%-a a széklettel távozik. (zsírban oldódó viaminokat pótolni kell, mert felszívódásuk károsodhat)

Sebészi megoldás

• Jelenleg nem a gyomorgyűrű, hanem a gyomorballon, ill. a Roux Y anastomosis (laparoscopos módszerrel) a műtéti megoldás. 40 feletti BMI-nél, TB csak megoldás. 40 feletti BMI-nél, TB csak nagyon szigorú feltételek mellett finanszírozza, egyedi méltányosság alapján.

Köszönöm a figyelmet!

• Rimonabant (Acomplia) – endogén cannabinoid rendszerre ható szer, CB1 receptor antagonista. Elsősorban a hypothalamusban centrálisan hat, de a zsírszöveti sejtekre is kedvező hatása van, ezáltal az inzulinrezisztenciát is csökkenti, ezáltal az inzulinrezisztenciát is csökkenti, és egyéb kedvező kardiometabolikus hatása is van (HDL emelés, CH anyagcserére kedvező hatás).