emmanuel de maistre hémostase chu dijon -...
TRANSCRIPT
Thrombophilie biologique
Emmanuel de MAISTRE
Hémostase
CHU Dijon
Thrombophilie ou
facteur de risque biologique de thrombose
• Définition : présence d’une anomalie constitutionnelle (héréditaire) ou acquise de l’hémostase qui peut prédisposer à la survenue un épisode thromboembolique (veineux)
• Réponse provisoire, avec les données du moment
La thrombophilie est avant tout clinique
3 GEHT, SFMV
J. Mal. Vasc., 2009,34:156-203
Question 1: chez qui effectuer un bilan
de thrombophilie après une TV+/-EP ?
00
1 - Dès le premier épisode de TV profonde +/- EP)
2 - En cas de TV superficielle
3 - Chez le patient de moins de 50 ans
4 - Chez le patient de moins de 60 ans
5 - Uniquement s’il existe une autre personne dans la famille avec
histoire de TVP/EP
6 - Même s’il existe un facteur déclenchant majeur (chirurgie par
exemple)
Question 1: chez qui effectuer un bilan
de thrombophilie après une TV+/-EP ?
1 - Dès le premier épisode de TV profonde +/- EP)
2 - En cas de TV superficielle
3 - Chez le patient de moins de 50 ans
4 - Chez le patient de moins de 60 ans
5 - Uniquement s’il existe une autre personne dans la famille avec
histoire de TVP/EP
6 - Même s’il existe un facteur déclenchant majeur (chirurgie par
exemple)
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Recommandations Thrombophilie 2009
• Recommandation:
En cas de premier épisode de TVP proximale et/ou EP survenant après 60 ans, il est recommandé de ne pas effectuer de recherche de thrombophilie (grade B)
• Recommandation:
La détermination du caractère provoqué ou non d’une MTEV est une démarche fondamentale dans l’appréciation du risque de récidive, en dehors de toute connaissance de thrombophilie (grade A)
Recommandations Thrombophilie 2009
• Recommandation:
En cas de 1er épisode de TVP proximale et/ou EP
survenant avant 60 ans:
- en cas de MTEV non provoquée, il est recommandé
d’effectuer une recherche de thrombophilie (grade C)
- en cas de MTEV survenue après circonstances
déclenchantes majeures (grade B) et en l’absence de
famille informative (grade C), la recherche de
thrombophilie ne doit pas être systématiquement
effectuée
Recommandations Thrombophilie 2009
• Recommandation: TV superficielle
Compte tenu de l’absence de données probantes, la
recherche d’une thrombophilie n’est pas recommandée
chez les patients présentant une TVS (grade C)
• Recommandation: TVP distale
Compte tenu de l’absence de donnée claire sur la
nécessité de traitement anticoagulant dans cette
localisation, la recherche d’une thrombophilie n’est pas
recommandée chez les patients présentant un 1er
épisode de TVP distale (grade C)
Question 2: quels tests prescrire dans un
bilan de thrombophilie ?
00
1 - NF plaquettes
2 - TP, TCA, fibrinogène
3 - Antithrombine, protéine C, protéine S
4 - Mutation V Leiden, prothrombine
5 - Résistance à la protéine C activée (RPCa)
6 - Anticoagulant circulant de type lupique
7 - Anticorps anti-cardiolipine et anti-beta2GP1
8 - Homocystéinémie
Question 2: quels tests prescrire dans un
bilan de thrombophilie ?
1 - NF plaquettes
2 - TP, TCA, fibrinogène
3 - Antithrombine, protéine C, protéine S
4 - Mutation V Leiden, prothrombine
5 - Résistance à la protéine C activée (RPCa)
6 - Anticoagulant circulant de type lupique
7 - Anticorps anti-cardiolipine et anti-beta2GP1
8 - Homocystéinémie
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Recommandations Thrombophilie 2009
• Recommandation 4:
En l’état actuel des connaissances, il est recommandé de
restreindre, en pratique clinique, les explorations de
laboratoire:
- antithrombine, protéines C et S
- mutations FVL, FII20210
- anticorps antiphospholipides
- (homocystéine: formes graves de MTEV chez enfant et
adulte jeune, avec tableau neurologique)
Bilan de thrombophilie Prévalence
population
générale
thrombose
veineuse
odd -
ratio (*)
déficit antithrombine 1/4000 2 % 10
déficit protéine C 1/300 4 % 6
déficit protéine S ? 4 % 5
résistance protéine C
activée (mutation V leiden)
5 % 20 % 4
mutation 20210
prothrombine
2 % 6 % 2
* : estimation
- mesure fonctionnelle (activité) en 1er lieu
- en cas de déficit, contrôle sur 2e prélèvement
complément par mesure antigénique
- si diagnostic confirmé, courrier médical
proposition enquête familiale
Antithrombine (III)
Protéines C et S
Bilan de thrombophilie
Mesure de l’antithrombine (III)
– Mesure d’activité en 1er lieu
– Seuil = 80%
– Déficits acquis:
• HNF / HBPM curatif (dosage 5 à 10j ap arrêt)
• Grossesse
• Pilule OP (dosage au 3e cycle ap arrêt)
• Insuff hépatique
• Sd néphrotique
• L-asparginase
Mesure de la protéine C
– Mesure d’activité en 1er (chronométrique ou
chromogénique)
– Seuil = 70%
– Déficits acquis:
• Insuffisance hépatique, foie de choc ; courte demi-
vie de la protéine C (6 heures)
• Hypovitaminose K, ttt AVK
• Thrombose étendue, CIVD (purpura fulminans)
Mesure de la protéine S
NB: Circulation sanguine sous 2 formes
= libre: active et liée à C4BP (état inflammatoire)
– Dosage délicat, activité cofacteur de la PC activée)
– Seuil = 65% (mais seuil non clairement défini …)
– Déficits acquis:
• Etat inflammatoire, grossesse
• Contraception orale
• Insuffisance hépatique
• Hypovitaminose K, AVK
• Autoanticorps anti-protéine S (infectieux)
Cas clinique: anti-protéine S
• Infection virale (varicelle de l’enfant) ou
bactérienne, maladie de système
• Complications vasculaires: thromboses veineuses
et artérielle, purpura, nécrose cutanée
• Dosage de protéine S < 10%
Recherche d’anticorps anti-protéine S
• Traitement: anticoagulant, PFC, échanges
plasmatiques, corticottt, gammaglobulines
- mutation ou polymorphisme ?
(fréquence > 1 % dans la population générale)
- consentement éclairé et signé par le patient
indispensable (loi bioéthique n°94-653 du 29-07-1994)
- exploration remboursée (révision NABM juillet 2013)
mais justifier sur l’ordonnance
Biologie moléculaire :
- « mutation » V Leiden
- « mutation » 20210 prothrombine
Bilan de thrombophilie
Phénotype : état de résistance à la protéine C activée
Prévalence = 3 à 8 % sujets sains (8,9 % en Lorraine)
20 % sujets avec thrombose veineuse
Risque thrombotique modéré : OR entre 4 et 5
Biologie moléculaire :
- « mutation » V Leiden
Bilan de thrombophilie
Retentissement plasmatique de la mutation V Leiden,
mais nécessité de compléter par la biologie
moléculaire (profil hétéroZ et homoZ)
Pas d’intérêt depuis le remboursement du V Leiden
(sauf pour confirmer mutation V Leiden sur un
second prélèvement)
Révision NABM en cours
RPCa (résistance à la protéine C activée)
Bilan de thrombophilie
Bilan de thrombophilie
Associée à une élévation du facteur II
Prévalence = 2 % sujets sains
6 % sujets avec thrombose veineuse
Risque thrombotique faible : OR entre 2 et 3
Mais souvent associée à une localisation inhabituelle (TV
cérébrale, TV digestive: porte, mésentérique)
Biologie moléculaire :
- « mutation » 20210 gène prothrombine
Dysfibrinogène / Hypodysfibrinogène Mesure d’activité << mesure antigénique
Bilan de thrombophilie
Dysfib Dusart
normal
Retentissement:
RAS dans 50% cas
Saignements dans 25% cas
Thromboses dans 25% cas
Dépistage:
Allongement du TQ (modéré)
Allongement du temps de thrombine
Dosage fibrinogène (activité von Clauss)
+/- abaissé
Dysfibrinogène = mutation Paris V Dusart (cha, Arg554Cys)
AIC à 16 ans
Tt AVK
Sous AVK (prévention
primaire) depuis l’âge
de 17 ans
TVP
récidivantes
TVP à 30 ans Tt
AVK
TVP/EP
décès
présence de la mutation
absence de la mutation
Sous AVK (prévention
primaire) depuis l’âge
de 17 ans
Bilan de thrombophilie Cas particuliers
- Récidive TVP/EP sous traitement anticoagulant (avec bilan de thrombophilie négatif) - = vérifier l’hémogramme (mutation Jak2 ?), rechercher une
néoplasie, renouveler la recherche APL
- Thrombose insolite (abdominale, cérébrale) : bilan de thrombophilie + mutation Jak2, discuter HPN
- Thrombose artérielle sans fdr athéromateux (SCA avec coronaires saines): discuter bilan de thrombophilie surtout si échec antiplaquettaires, TV/EP dans famille
- Tableaux obstétricaux: en priorité, hémogramme, recherche d’ACC de type lupique avec anticorps anti-cardiolipine et anti-beta2GP1, homocystéinémie
– Âge
– Chirurgie, traumatisme, immobilisation
– Grossesse
– Obésité
– Varices
– Cancer
– Hémopathie : thrombocytémie essentielle, m Vaquez, HPN
– Lupus, maladies inflammatoires digestives, m. Behcet
– Sd néphrotique
– AIC, SCA, insuffisance respiratoire
– Médicaments : pilule OP, THS per os, thalidomide, L-aspa
– (tabagisme)
– ...
Thrombophilie biologique Facteurs associés au risque thrombotique
Question 3: Recherche d’anticorps dits
antiphospholipides
00
1 - Doit être proposée en cas d’allongement du TCA de base
2 - La recherche doit toujours comprendre une recherche en tests de
coagulation (lupus anticoagulant) et des tests ELISA (anti-
cardiolipine et anti-beta2GP1)
3 - Il faut associer les isotypes IgG et IgM pour les tests ELISA
4 - Le titre en anticorps (tests ELISA) n’intervient pas dans les choix
thérapeutique
5 - Les anticorps détectés en tests de coagulation sont plus
thrombogènes que les anticorps anti-cardiolipine
Question 3: Recherche d’anticorps dits
antiphospholipides
1 - Doit être proposée en cas d’allongement du TCA de base
2 - La recherche doit toujours comprendre une recherche en tests de
coagulation (lupus anticoagulant) et des tests ELISA (anti-
cardiolipine et anti-beta2GP1)
3 - Il faut associer les isotypes IgG et IgM pour les tests ELISA
4 - Le titre en anticorps (tests ELISA) n’intervient pas dans les choix
thérapeutique
5 - Les anticorps détectés en tests de coagulation sont plus
thrombogènes que les anticorps anti-cardiolipine
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Critères cliniques
Thromboses
Un ou + épisodes de thrombose artérielle, veineuse, ou des petits vaisseaux
Grossesses compliquées
(a) 1 ou plusieurs morts fœtales > 10 semaines de gestation OU
(b) 1 ou + < 34 semaines de gestation causés par: (i) éclampsie ou sévère pré-éclampsie, ou (ii) insuffisance placentaire OU
(c) > 3 avortements spontanés consécutifs < 10 semaines de gestation
Critères biologiques
1. Lupus anticoagulant
selon recommandations ISTH
2. Ac. anticardiolipine IgG ou M
présent à un titre intermédiaire ou élevé (> 40 U GPL ou MPL, ou > 99e percentile)
ELISA standardisée
3. Ac. antibeta2GPI IgG ou M
présent (> 99e percentile)
ELISA standardisée
présent à au moins 2 reprises à 12 semaines d’intervalle
Critères de Sidney 2006
Histoire thrombotique et/ou obstéricale
Famille hétérogène d’anticorps
(nombreuses protéines PL-dépendantes)
Associer : - tests de coagulation
= ACC de type lupique, phospholipides-dépendant
- technique Elisa
= anticorps anti-cardiolipine et anti- bêta2GP1
Si recherche positive :
confirmation indispensable 12 semaines plus tard
Anticorps dits antiphospholipides
Bilan de thrombophilie
Claudine, 45 ans
SCA (+ ATCD de TVP)
TCA de routine = 37s / 35s
1er test: TCA (bien choisir le réactif)
Recherche d’ACC de type lupique
TCA (PTT-LA) = 61s / 38s
mélange (M+T) = 65s / 38s indice de Rosner = 30
Recherche d ’ACC de type lupique
Epreuve du mélange malade + témoin :
Indice de Rosner: positif si ≥ 15
[TCA(M+T)-TCA(T)] / TCA(M) x100
malade témoin
malade + témoin
Plasma
témoin
Plasma
malade
TCA normal si
taux des facteurs
≥ 50%
Recherche d ’ACC de type lupique
VVR: vipère activant directement le facteur X (insensible au taus de facteur VIII ≠ TCA)
- dRVVT screen
- Si temps allongé, dRVVT confirm (en excès de phospholipides) qui doit montrer un raccourcissement du temps de coagulation
= démonstration de la phospholipides-dépendance de l’ACC
2nd test: dRVVT (venin de vipère Rüssel)
Recherche d ’ACC de type lupique
Hospitalisation pour état septique
Bilan systématique à l’arrivée:
TP: 95 %
TCA: 66/33 sec (ratio: 2)
Fibrinogène: 5,5 g/L
TCA (M+T): 60/33 sec ; indice de Rosner: 41
TCK: 45/30 sec (ratio: 1.5)
Interférence possible sur le dosage des facteurs du TCA
Recherche d ’ACC de type lupique
Exploration de l’allongement du TCK
Facteur VIII: 30%
Facteur IX: 25%
Facteur XI: 35%
Interférence possible sur le dosage des facteurs du TCA
Recherche d ’ACC de type lupique
Dg = probable interférence de l’ACC de type lupique
Complément d’exploration en diluant le plasma du patient
40% 80% 130%
35% 50% 85%
35% 45% 50% (dilution plasma 1/20 1/80)
Marie-Thérèse, 1964
début de la maladie en 1981 en quelques semaines, Sd néphrotique, IDM, accident
thromboembolique veineux (= Dg maladie lupique)
Par la suite, – récidives thrombotiques veineuses
– lors de sa grossesse en 1992 (sous héparine),
néphropathie, pré-éclampsie, CIVD puis embolie
pulmonaire en post-partum
– accidents ischémiques cérébraux en 1995 et 2002
– IDM en 2002 (sous AVK)
Biologie : - thrombopénie (100 G/L)
- anticoagulant-circulant PL-dépendant
- anticorps anticardiolipine, anti-b2GPI
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temps (min)
thro
mb
ine
(n
M)
THROMBINOGRAMME:
Effet paradoxal des
anticoagulants circulants
phospholipides-dépendants
PRP sain et APL (+effet de la PCa)
CHU Nancy
- Distinguer l’hyperhomocystéinémie majeure (> 100 micromol/ml) avec homocystinurie et l’hyperhomocystéinémie modérée
- BHN (non remboursé)
- Très souvent, bonne réponse à Spéciafoldine (sinon vérifier vit B12)
Mais pas de démonstration d’un effet bénéfique sur le taux de récidive thrombotique (suivi à 3 ans)
(den Heijer Blood 2007, 109: 139)
Hyperhomocystéinémie
Question 4: Quand réaliser le bilan de
thrombophilie ?
00
1 - A la phase aiguë, avant de débuter le traitement par héparine
2 - A la phase aiguë, avant de débuter le relai par AVK
3 - Sous AVK, avant de discuter d’un éventuel arrêt du traitement
4 - Après arrêt des AVK (au moins 1 mois)
5 - Résultats non affectés par la prise d’un AOD
(anticoagulant oral direct): Pradaxa®, Xarelto®, Eliquis®
Question 4: Quand réaliser le bilan de
thrombophilie ?
1 - A la phase aiguë, avant de débuter le traitement par héparine
2 - A la phase aiguë, avant de débuter le relai par AVK
3 - Sous AVK, avant de discuter d’un éventuel arrêt du traitement
4 - Après arrêt des AVK (au moins 1 mois)
5 - Résultats non affectés par la prise d’un AOD
(anticoagulant oral direct): Pradaxa®, Xarelto®, Eliquis®
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Recherche de thrombophilie : Quand ?
Recommandations,
après le 1er épisode, en dehors de tout traitement
anticoagulant (héparine,AVK, AOD)
NB : délai de 3 semaines après arrêt AVK
A la phase aiguë (avant de débuter le ttt)
- baisse fréquente de la protéine S (syndrome
inflammatoire, traitement hormonal)
- baisse possible de la protéine C (tableau d’EP)
Recherche de thrombophilie : Quand ?
Exploration minimale à la phase aiguë
- NF plaquettes
- TQ
- TCA (recherche d’ACC de type lupique si TCA long)
- Antithrombine surtout si thrombose inhabituelle, résistance
sous héparine
• Laura, 15 ans (41 kg)
• TVP ilio-fémorale bilatérale + VCI
+ EP bilatérale sévère
• Pas de facteur déclenchant, pas de facteur
favorisant (pas de pilule OP)
• Famille: ATCD TVP/EP, AVC chez le père
Cas clinique de la semaine
• NF plaquettes: RAS
• TP, TCA normaux, fibrinogène = 6.2 g/L
• Bilan de thrombophilie prescrit: AT/PC/PS,
mutations V+II, ACC lupique/ACL/ab2GP1
1er résultat: AT = 49%
• Mise sous Lovenox 4000 UI x2 puis 5000 UI x2
• Contrôle anti-Xa (au pic) = 0.23 UI/mL
Cas clinique de la semaine
Cas clinique de la semaine
• Contrôle AT: 43% (TP = 95%)
• Décision d’une administration de concentré
en antithrombine (Aclotine®): 1500 unités
• Contrôle AT 1h après Aclotine: 102%
• Contrôle anti-Xa (au pic) = 0,76 UI/mL
Bilan de thrombophilie
et traitement anticoagulant
• Heparine
– Baisse AT
– Recherche ACC délicate (TCA corrigé)
• AVK
– Baisse protéines C et S
– Recherche d’ACC délicate (TCA corrigé, dRVVT
• AOD
– Interférence sur certaines mesures d’AT, protéines C
et S, recherche d’ACC impossible
Question 6: A qui proposer une
enquête familiale ?
00
1 - En cas de déficit en antithrombine
2 - En cas de mutation V Leiden
3 - En cas d’ACC de type lupique
4 - Chez les apparentés du 1er degré, de moins de 60 ans
5 - Chez uniquement les femmes de moins de 40 ans
6 - Chez les enfants dès l’âge de 4-5 ans
Question 6: A qui proposer une
enquête familiale ?
1 - En cas de déficit en antithrombine
2 - En cas de mutation V Leiden
3 - En cas d’ACC de type lupique
4 - Chez les apparentés du 1er degré, de moins de 60 ans
5 - Chez uniquement les femmes de moins de 40 ans
6 - Chez les enfants dès l’âge de 4-5 ans
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Recommandations Thrombophilie 2009
• Recommandation: étude familiale
Le risque thrombotique, souvent considéré comme particulièrement élevé d’un déficit en AT, incite à la recherche de ce déficit chez les apparentés asymptomatiques (grade B)
« le même raisonnement peut être appliqué pour:
déficits en protéines C et S, FVL et FII20210 homozygotes,
doubles hétérozygotes (grade C) »
« il est proposé de rechercher en 1ère intention le facteur de
thrombophilie mis en évidence chez le cas index; si négatif, stop ; si thrombophilie identifié, complément d’exploration »
Recommandations Thrombophilie 2009
• Recommandation: grossesse
Il est recommandé de proposer une étude familiale chez
les femmes asymptomatiques en âge de procréer en cas de
déficit en AT, PC et PS, homozygotie FVL et FII20210 ou
double hétérozygotie (grade B)
« l’étude familiale est plus discutable en cas de FVL et
FII20210 hétérozygote chez le cas index »
Recommandations Thrombophilie 2009
• Recommandation: contraception
En cas d’antécédents familiaux de MTEV chez un parent du 1er degré, la recherche de thrombophilie, identifié au préalable chez le cas index, sera envisagée avant la prescription d’une contraception orale oestroprogestative, selon les modalités suivantes:
- en cas de déficit en AT, PC, PS: recommandé
- FVL et FII20210: recommandé pour homozygotes ou doubles hétérozygotes, discutable pour simple hétérozygotes
« si recherche négative, prescription OP à moduler par le caractère informatif de la famille …»
Contraception orale œstro-
progestative et mutation V Leiden
CO négative FVLeiden négative
RR 1; 0,8 / 10 000 / an
CO positive FVLeiden négative
RR 4; 3,0 / 10 000 / an
CO négative FVLeiden positive
RR 7; 5,7 / 10 000 / an
CO positive FVLeiden positive
RR 35; 28,5 / 10 000 / an (~0,3 %)
Christiansen JAMA 2005, 293: 2352