en el embarazo: programación perinatal y síndrome metabólico

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5

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15

20

25

30

Bajo Medio Alto

Bajo

Medio

Alto

Bajo

Medio

Alto

Peso al nacer

IMC adulto

Yarbrough DE, et al. Diabetes Care 1998; 21:1652-1658.

Regulación epigenetica:La programación en la vida temprana de lasenfermedades del adulto y procesos metabólicosfue descrito por la bien conocida hipótesis de Barkeren el 2004, ésta establece que la exposición prenatala extremos nutricionales o exposición ambientaldurante el desarrollo in útero puede programarsubsecuente homeostasis fisiológica y metabólicaen la vida adulta, esto ha sido reconocido por laobservación de que los niños con peso bajo al nacerestán en riesgo elevado de enfermedadesmetabólicas y cardiovasculares como adulto

Roth CL, Sathyanarayana S. 2012Gluckman PD, 2007

Los efectos epigenèticos sobre la expresión génica durante el desarrollo fetal, debido a la obesidad materna y/o hábitos alimentarios durante el embarazo, pueden representar efectos permanentes sobre la expresión génica en las vidas adultas de la descendencia, ignoramos los efectos en la vida postnatal temprana de las interacciones entre la alimentación-genes, alimentación-epigenes y alimentación-microbiota intestinal, sobre la progresión de las vías de desarrollo que llevan a alteraciones en la grasa corporal, distribución de la grasa corporal, secreción de hormonas adipocíticas o maduración del intestino y el apetito hipotalámicos y los sistemas reguladores de la saciedad

Bier 2007

GENERALIDADES:

- El tradicional enfoque de la genética en el desarrollo de las enfermedades enfatiza cambios en la secuencia del ADN, tales como los polimorfismos, mutaciones, deleciones e inserciones

- En años recientes un nuevo concepto en los cambios genéticos y en la herencia ha emergido, mejorando nuestra habilidad para entender como todas las células pueden contener el mismo ADN pero ha variado la expresión de genes dependiendo del tejido y medio ambiente específico

- Roth CL, Sathyanarayana S. 2012

GENERALIDADES

- La epigenètica, es el estudio de los cambios heredables en la expresión potencial de los genes que puede ocurrir sin cambios en la secuencia del ADN

- Factores exógenos que causan cambios epigenèticos, que pueden ocurrir sobre el curso de una vida, tales como el estrés y la exposición a tóxicos ambientales

- Las células responden a señalizaciones a través de hormonas endógenas, factores nutricionales, exposición ambiental por lo que la expresión de los genes cambia de acuerdo a esto

Roth CL, Sathyanarayana S. 2012

GENERALIDADES

- Actuales investigaciones epigenèticas se enfocan sobre la impronta o impresión metabólica donde los efectos sobre la expresión del gen y la programación del metabolismo ocurre

- La expresión de los genes puede ser afectado por múltiples mecanismos epigeneticos , dos de los cuales son, la metilación del ADN y la modificación de las histonas


GENERALIDADES

- La metilación del ADN ocurre usualmente en las citosinas dentro de las islas del genoma citosina-guanina (CpG), que son regiones de más de 500 pares de bases con contenido de GC mayor del 55% en las secuencias del ADN que están localizadas en las regiones promotoras del 40% de los genes de los mamíferos, haciendo sus funciones extremadamente importantes para la expresión de los genes normalmente

- La metilación, adición de un grupo metilo, -CH3, por enlace covalente a estas islas puede llevar a silenciar la expresión de los genes


GENERALIDADES (ejemplos)

- La hipometilaciòn ha sido asociada con

estabilidad reducida de los cromosomas y la

función del genoma cambiada

- La metilación del ADN puede regular numerosos

procesos celulares, incluyendo estructura/

remodelación de la cromatina, inactivación del

cromosoma X e impronta o impresión genómica



- Mutaciones en los genes que codifican a la leptina pueden causar obesidad en los humanos y la región promotora de este gen tiene alta densidad de sitios CpG, haciéndola altamente susceptible a la metilación del ADN

- En la diabetes neonatal transitoria se han encontrado patrones de metilación anormales en varios genes impresos dentro de los leucocitos



- El Sx de Prader-Willi, caracterizado por obesidad

hiperfàgica y casos concretos son el resultado

de una región impresa del cromosoma 15 como

clásico ejemplo de silenciador epigenètico

- En suma la nutrición en una generación puede

cambiar el riesgo para diabetes en el

futuro, sugiriendo que los cambios epigenèticos

pueden afectar el riesgo de diabetes


GENERALIDADES

- La modificación de histonas es otro mecanismo epigenètico, el cual puede funcionar por sí mismo o en combinación con la metilación del ADN para producir cambios en la expresión de los genes

- En su estructura física normal, el ADN se envuelve alrededor de las proteínas histonas en una forma llamada cromatina


GENERALIDADES

- Las modificaciones de las histonas tales como la acetilación, metilación y fosforilaciòn pueden inactivar o activar la transcripción

- La acetilación de las colas de las proteínas H3 y H4 generalmente tiende a significar regiones transcripcionalmente activas competentes y la hipoacetilaciòn ha sido encontrada en regiones transcripcionalmente inactivas

- La metilación de histonas puede ser un marcador de incrementada actividad de la cromatina


GENERALIDADES

- La epigenètica explica la modulación de la transcripción de los genes por mecanismos diferentes a los cambios en la secuencia de ADN subyacente

- Esto permitirá algo de plasticidad necesaria para compensaciones metabólicas y responder al RCIU (retraso en el crecimiento intrauterino), llevando a cabo modificaciones sutiles en el fenotipo

- El RCIU está acompañado por cambios en la cantidad y actividad de las enzimas responsables de los cambios epigenèticos(esto ha sido bien ejemplificado en animales de experimentación)


Actualmente se ha aclarado gracias a estudios de experimentación animal que el “cableado” de los circuitos neuronales hipotalámicos responsables de la regulación del apetito y la saciedad está influido por la leptina circulante durante períodos de desarrollo críticos, con el resultado de cambios permanentes en el modo de funcionamiento del sistema regulador hipotalámico e intestinal a lo largo de la vida ulterior. Por lo tanto, cabe la posibilidad de no lograr fácilmente soluciones simples para reequilibrar la ecuación del equilibrio energético durante las últimas fases de la infancia o en la vida adulta

Bier 2007

Fisiopatogenia- Señalamiento de péptidos producidos en

tejidos periféricos tales como intestino, tejido adiposo y páncreas se comunican con centros cerebrales , como el hipotálamo y rombencefalo, para manejar la homeostasis energètica

- Estos mecànismos regulatorios de ingesta de energía y almacenamiento han evolucionado durante largos períodos de hambre en la evolución del hombre para proteger a las especies de la extinción


Fisiopatogenia

- Esta ahora claro que estos circuitos están

influenciados por factores ambientales pre y

postnatales que incluyen disrupciones químicas

endocrinológicas

- El sistema regulatorio del apetito hipotalámico se

desarrolla y madura in útero y en la infancia

temprana e involucra vías de señalización que son

importantes también para la regulación de la

instalación de la pubertadRoth CL, Sathyanarayana S. 2012

Fisiopatogenia

- Recientes estudios en humanos y en animales han mostrado que las vías metabólicas involucradas en la regulación del crecimiento, ganancia del peso corporal y maduración sexual son grandemente afectadas por la programación epigenètica que puede impactar tanto a las generaciones actuales como futuras

- En particular, las fase de desarrollo intrauterino y de la infancia temprana (de alta plasticidad), son susceptibles a factores que afectan la programación metabólica que por lo tanto afectan la función metabólica a través de la vida


Fisiopatogenia

- Los niños nacidos pequeños para la edad gestacional, con condiciones de pobreza nutricional durante la gestación pueden modificar sus sistemas metabólicos para adaptarse a una expectativa de subnutrición crónica

- Son potencialmente pobremente equipados para hacer frente a las dietas densamente energéticas y son posiblemente programados para almacenar tanta energía como sea posible, llevando a posterior obesidad, síndrome metabólico, regulación alterada de la pubertad normal y pronta instalación de enfermedad cardiovascular


Fisiopatogenia

Los niños con peso bajo para edad gestacional

(PBEG) están en riesgo de desarrollar

anormalidades endocrinológicas :

* Disminuida sensibilidad a la hormona de

crecimiento (talla baja)

* Prematura o exagerada adrenarca


Fisiopatogenia

* Temprana y rápida progresión de la pubertad, mayor HFE y HL, menor inhibina B (niñas con mayor riego de enfermedad de ovarios poliquìsticos y menarca prematura, 5-12 meses más temprana y los niños con mayor probabilidad de testículos no descendidos)

* Mayor probabilidad de desarrollar adiposidad central, resistencia a la insulina y leptina, síndrome metabólico, dislipidemia, diabetes y enfermedad cardiovascular en su vida posterior que los niños nacidos de peso normal


Mecànismos Endocrinológicos de la Regulación del Peso Corporal y del Crecimiento:

* El hipotálamo es el centro regulador de la homeostasis energética, ya que sus núcleos son el órgano blanco de nutrientes como ácidos grasos, glucosa y aminoácidos, péptidos circulantes, incluyendo leptina, insulina, hormonas intestinales como el péptido YY y la grelina, cambios en los niveles circulantes de estas señales metabólicas pueden disparar potentes respuestas que afectan la ingesta de alimentos y el gasto de energía


Mecànismos Endocrinológicos de la Regulación

del Peso Corporal y del Crecimiento:

* La insulina y la leptina juegan un papel clave

en la ingesta alimentaria y gasto de energía, ya

que los niveles de ambas son proporcionales a la

grasa corporal ya que interactúan con sus

respectivos receptores expresados en el núcleo

arcuato , un área clave hipotalámica cerebral

, la cual transmite señales periféricas de

regulación de peso a otras áreas cerebralesRoth CL, Sathyanarayana S. 2012

* El principal fenotipo neuronal en la regulación hipotalámica de la ingesta de energía y gasto energético parece ser por la proopiomelanocortina (POMC) y el neuropèptido Y/péptido agouti-relacionado (NPY/AgRP) producidos en neuronas que se encuentran concentradas en el núcleo arcuato

* Adicionalmente una hormona estimulante α-melanocito (α-MSH) un producto post-traduccional de la prohormona POMC, es también una neuropèptido clave de la regulación del peso


* Otra región cerebral involucrada en la homeostasis energètica es el núcleo ventromedial el cual contiene neuronas con acido gama amino butírico (GABA) ergico y el factor neurotròfico derivado cerebral anorexigènico (BDNF), que es importante para la neurotransmisión dependiente de insulina y la regulación del sistema nervioso autónomo salida del cerebro

* El núcleo paraventricular contiene una variedad de péptidos supresores del apetito tales como el factor liberador de corticotrofina (CRF) y la hormona liberadora de tirotrofina (TRH) y así regula la secreción endócrina periféricaRoth CL, Sathyanarayana S. 2012

*Existe una cercana relación entre el BDNF y la leptina, por lo que este juega un importante papel en la regulación del apetito

* En el neonato domina la regulación neuropèptido Y (ergica)

* En el neonato domina la regulación neuropèptido Y (ergica), así promoviendo al parecer el balance energético positivo necesario para el crecimiento, posteriormente en el desarrollo el aporte del NPY disminuye mientras que el de la melanocortina aumenta

* Estos cambios indican un “switch de desarrollo” en la regulación del balance energético


Consecuencias del Retraso en el Crecimiento Intrauterino Sobre la Composición Corporal:

- Esta bien establecido que el RCIU y peso bajo al nacer (SGA), son asociados con incremento en la proporción de obesidad, enfermedad cardiaca coronaria e infarto en la vida de adulto

- Los niños pueden compensar su pequeño peso al nacer por un crecimiento de recuperación sí después del nacimiento son expuestos a una mejor nutrición, sin embargo un crecimiento rápido agrava el riesgo de las enfermedades descritas


Consecuencias del Retraso en el Crecimiento Intrauterino Sobre la Composición Corporal:

- En RCIU inducido por carencia de adecuada nutrición esta asociado con incrementado riesgo de desarrollar reducida masa celular β y diabetes tipo 2, esta reducción de la masa celular β puede estar presente al nacer o desarrollarse después durante la adolescencia, la mayor expansión de esta masa celular toma lugar en la segunda mitad del desarrollo prenatal, por lo que se produce una deficiente secreción de insulina posteriormente en la vida


*La mayor ingesta calórica con fórmulas lácteas comparadas con el seno materno se ha asociado con mayor riesgo de obesidad en la vida posterior

* En modelos animales al comparar ratas con peso normal y desnutridas se observo que la proporción en la disposición de proteínas era igual pero la aposición o acreción de grasa era el doble, potencialmente causada por supresión sostenida de la termogénesis y del gasto energético


* El metabolismo ahorrador que lleva al catch-up en la ganancia de peso, pero desproporcionada acumulación de grasa esta caracterizada por la resistencia a la leptina y a la insulina en el músculo esquelético así como a la híper-sensibilidad a la insulina por el tejido adiposo

* Estas alteraciones en el metabolismo de la insulina y de la leptina permite la homeostasis de la glicemia y la rápida reposición de las reservas grasas, pero produce el riesgo de obesidad y enfermedades cardiovasculares en particular en el contexto de un estilo de vida occidentalizado con escasa actividad física y alta ingesta de dietas densamente energéticas ricas en grasas y carbohidratos refinados


* Aunado al peso bajo para la edad gestacional (SGA), incrementado peso al nacer, desnutrición materna así como la obesidad materna y diabetes mellitus han sido identificados como factores de riesgo para consecuencias metabólicas a largo plazo y obesidad en el niño

* En algunos estudios se ha asociado el aumento de 1 kg en el peso promedio de un R/N de término con un incremento en un 40% del riesgo de ser obeso a la edad de 9-14 años, así como una rápida y desproporcionada expansión de la masa grasa en comparación a la masa magra en niños nacidos con SGA en comparación con niños con peso adecuado para edad gestacional (AGA)


* También la adiposidad paterna y materna se correlacionan con un mayor peso al nacer de sus hijos, siendo de mayor fuerza de asociación la adiposidad materna que la paterna, sugiriendo que junto con los factores genéticos el medio ambiente intrauterino juega un papel importante en el desarrollo de obesidad posterior

* En la vida perinatal, la exposición al medio ambiente metabólico alterado tiene consecuencias en la programación de los circuitos regulatorios de energía de la descendencia


*En ratas la inducción exógena de

hiperleptinemia durante los primeros 10 días de

vida llevo a resistencia a la leptina en la edad

adulta y fue asociada a la disminución de la

expresión del receptor de leptina hipotalámico y

una incrementada expresión de la SOCS-3, un

regulador de la señalización de leptina que

media la resistencia a la leptina


* La subnutrición prenatal tiene consecuencias metabólicas a largo plazo resultando en incremento de la grasa corporal total así como elevada concentración de leptina y triglicéridos plasmáticos, hiperfagia, incrementados niveles del NPY y reducida expresión del transductor de señales y activador de transcriptor 3 (STAT3), un efector de la POMC


* La adaptación permite al feto sobrevivir en una

limitada fuerza medio ambiental limitada

energéticamente, involucrando la

reprogramación de las funciones mitocondriales

como expedidor energético que están

disminuidas. Y el RCIU en animales exhiben

marcada resistencia a la insulina

tempranamente en su vida


* Disminución en la oxidación del piruvato,

glutamato, succinato y α-cetoglutarato se ha

encontrado en las mitocondrias aisladas del

hígado de cachorros con RCIU antes de la

instalación de la diabetes

* En contraste también el exceso de nutrientes

lleva al riesgo del establecimiento de cambios

homeostáticos energéticos, llevando a

inapropiada percepción de hambre o inanición


* Incrementada exposición a nutrientes puede llevar a inflamación celular en el hipotálamo activando el señalamiento del factor nuclear κB (NF κB) y llevando a resistencia a la insulina y leptina central y alterando la saciedad resultando en obesidad

*Ratones expuestos a temprana sobre nutrición postnatal exhibieron resistencia a la insulina y leptina así como a una elevada propensión al desarrollo de obesidad después de la exposición a una dieta alta en grasas, estos mecanismos pueden explicar el incrementado riesgo de desarrollar obesidad en niños nacidos con SGA


* Una vez que la obesidad esta instalada las vías

regulatorias del peso llegan a estar aún más

alteradas lo cual perpetua la ingesta calórica

excesiva y la ganancia de peso


* Se ha encontrado que en niños obesos la fisiología alterada de las hormonas reguladoras del apetito pueden ser encontradas aún antes de que los cambios de los niveles de glicemia ocurran, incluyendo una exagerada elevación de la insulina, aumento romo de la hormona de la saciedad PYY y una disminución roma de la grelina, hormona del hambre, después de una carga oral de glucosa en niños obesos versus niños delgados


* El crecimiento humano esta regulado por la hormona de crecimiento, la insulina, el factor de crecimiento parecido a la insulina (IGF)-1 y particularmente durante la vida fetal el IGF-II. El peso al nacimiento es un fuerte predictor de crecimiento durante el primer año de vida

* En un estudio de estos autores encontraron que gemelos con síndrome de transfusión gemelo-gemelo, encontraron que el IGF-1, la proteína fijadora IGF2 (IGFBP-2), IGF-II, adiponectina, leptina y grelina (en cordón umbilical), estaban asociadas con el peso al nacer y con el crecimiento postnatal en gemelos monocigotos con peso diferente. Identificando al IGF-1 como un buen indicador de crecimiento fetal


* También encontraron que el peso al nacimiento se correlaciona positivamente con el IGF-1 pero negativamente con la IGFBP2

* Investigaron también los péptidos que juegan un papel importante en la homeostasis energética al nacimiento y después de 1 año, los niveles de adiponectina estaban reducidos en los niños con SGA, la grelina tuvo un fuerte valor pronóstico para el catch-up del crecimiento (p=0.0035) y el aumento en el perímetro cefálico estuvo significativamente correlacionado al aumento del IGF-1 (p < 0.01) así como con el aumento en la leptina (p<0.01), una hormona que juega un papel crítico en el desarrollo neuronal y conexiones intrahipotalamicas y su maduración


* La leptina, hormona inhibidora del apetito, estimula la secreción de la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH), un factor permisivo en la instalación de la pubertad de los mamíferos y potencialmente de la menarca, así como los niveles de GnRH y HL dependen de una acumulación crítica de masa grasa como fuente para el inicio de la vida reproductiva de la mujer. Mientras que el NPY, neuropèptido orexigènico, inhibe la instalación de la pubertad


*Esto puede explicar porque el incremento de

adiposidad, como en niñas nacidas con SGA,

puede estar asociado con una edad más joven

o menor de presentación de la menarca (vía

incremento de la leptina), así como la

deficiencia de leptina retrasa la maduración

puberal debido a niveles bajos de LH, pudiendo

ser corregido esto con tratamiento de leptina


* Filogenéticamente se ha mostrado que la

GnRH y la hormona adipocinètica comparten

una señalización común en el origen de la

evolución

* También la instalación de la pubertad es

influenciada por complejas redes regulatorias de

genes (poligènica)

* Por lo que las niñas que tienen sobrepeso

presentan su pubertad a edades más tempranas


* La talla final del adulto depende del crecimiento en las etapas críticas del crecimiento, la mayoría de los adultos con talla baja son el resultado de un crecimiento subnormal en múltiples fases, tales como retardo en crecimiento intrauterino y en etapas tempranas de la vida, aunque los mecanismo aún no se han determinado, se ha mostrado que la nutrición en la etapa postnatal temprana tiene profundos efectos sobre la función somatotròpica en los ratones

* En ratas ha sido demostrado que la programación metabólica inducida por el RCIU causa cambios en la acetilación de las histonas en la región promotora del IGF-1


*La disrupción de la impronta en el cromosoma 11p15 resulta en dos desordenes de crecimiento fetal con fenotipos opuestos: el Sx de Beckwith-Wiedemann (fenotipo obesogènico) y el de Silver-Russell (fenotipo de falla para crecer/talla baja), en ambos hay defecto en la impronta IGF-2 , lo cuál son dos clásicos ejemplos de impronta o impresión genética

* La exposición en la vida temprana a disruptores químicos endócrinos pueden programar la fisiología metabólica a través del mecanismo de los PPARγ (los PPAR α, δ y γ regulan la adipogènesis en el cuerpo, individuos con ciertas variantes de PPARγ muestran obesidad y sensibilidad a la insulina mientras que otros tienen baja masa corporal


GENOTIPO HEREDADO

Medio ambiente prenatal Medio ambiente postnatal

EPIGENOTIPO

Control hormonal/enzimatico

Cambios mùltiples que permiten alta plasticidad del metaboloma

F

E CRECIMIENTO

N

O GANANCIA DE PESO

T

I MADURACION SEXUAL

P

O

Crecimiento Fetal Infancia Niñez Adolescencia

* Estudios epidemiológicos humanos deberían incorporar factores etiológicos múltiples incluyendo nutrición así como exposición a químicos medioambientales

* Hay una gran superposición entre los mecanismos neuroendocrinos en la regulación del crecimiento, homeostasis energètica y pubertad

* La subnutrición fetal esta acompañada por cambios de secreción hormonal y epigeneticos resultando en un fenotipo ahorrador


* Esta adaptación puede ser inapropiada para las condiciones medioambientales postnatales resultando en acumulación de grasa corporal y alteración en el crecimiento y maduración sexual, así como desarrollo de obesidad y enfermedad cardiovascular posteriormente en la vida

* El rápido catch-up del crecimiento obesogènico puede originarse desde la programación metabólica pre y postnatal temprana, de puntos de ajuste resultantes en resistencia a la insulina y leptina


* El crecimiento, homeostasis energètica y maduración sexual son regulados por hormonas, genes y epigenètica y son susceptibles a alteraciones debidas a factores ambientales, incluyendo químicos desorganizadores endócrinos

* Las vías regulatorias se sobreponen entre los mecànismos neuroendocrinos que regulan la homeostasis energética y la instalación de la pubertad, pueden explicar porque el RCIU afecta no solo el crecimiento postnatal y la ganancia de peso sino también la instalación de la pubertad


* Mecànismos exactos que unen los factores nutricionales y químicos ambientales con funciones epigenèticas y neuroendocrinas son grandemente desconocidos

* En suma la identificación de factores de riesgo que promueven programas metabólicos aberrantes, requieren desarrollar estrategias preventivas nuevas

* Por ejemplo, es aún desconocido cual debería de ser la trayectoria óptima para la ganancia de peso y talla en niños nacidos con SGA, para prevenir efectos perjudiciales en la vida posterior (rápido versus crecimiento catch-up “controlado” y ganancia de peso)


*Futuras investigaciones deberían de incluir modelos complejos de análisis de patrones de crecimiento humano y también de potencial programación metabólica, utilizando enfoques de alto rendimiento genético y epigenètico así como sistemas biológicos y de enfoque metabolomico

* La mayoría de los casos de balance energético alterado parecen ser el resultado de una combinación de factores genéticos, epigenèticos y medio ambientales


en el embarazo: programación perinatal y síndrome metabólico

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