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180 Medicina Infantil Vol. XII N° 3 Septiembre 2005

TRABAJOSORIGINALES

RESUMENLa encefalomielitis diseminada aguda (EMDA) es una enfer-medad desmielinizante inflamatoria del SNC. Las pocas se-ries pediátricas publicadas son retrospectivas, con seguimien-to a corto plazo. El objetivo de este trabajo es describir unaextensa cohorte pediátrica con EMDA, su pronóstico a largoplazo y establecer indicadores clínicos o neuroradiológicospronósticos. Pacientes y método: estudio prospectivo y lon-gitudinal (1989 - 2004) en 111 pacientes que cumplieron cri-terios diagnósticos para EMDA. Resultados: edad de inicio(media) 6 ± 3.9 años (rango, 0.4 - 16 años). Antecedente viralo vaccinal en el 79%. El cuadro de presentación incluyó com-promiso de la conciencia (86%), signos piramidales (82%),hemi o cuadriparesia aguda (76%) y ataxia (53%). Se identi-ficaron cuatro subgrupos por RMN. Los pacientes estudiadosno presentaron bandas oligoclonales intratecales. El trata-miento con altas dosis de corticoides se asoció con una bue-na recuperación neurológica y resolución de las lesiones. Se-guimiento: media de 8.6 ± 3.8 años (rango, 1-17 años). El 94%tuvo una evolución monofásica, y el 6% restante bifásica. No-venta y ocho niños (88%) mostraron buena recuperación, conevaluaciones normales o hallazgos semiológicos sin discapa-cidad actual. No encontramos asociación significativa entrelos subgrupos radiológicos y el pronóstico final. La discapa-cidad residual se asoció con compromiso inicial del nervioóptico. Conclusiones: la EMDA pediátrica puede considerar-se una enfermedad de buen pronóstico. Su frecuencia reales mayor que la publicada. Las características de las RMNno tienen valor predictivo pronóstico. Aún en los casos conrecaídas, es posible establecer la diferencia entre EMDA yesclerosis múltiple infantil.

Palabras-clave: Encefalomielitis diseminada aguda, enferme-dad desmielinizante, encefalopatía aguda, características dela resonancia magnética nuclear, pronóstico en pediatría.

Medicina Infantil 2005; XII: 180 - 191.

ABSTRACTAcute disseminated encephalomyelitis (ADEM) is an inflamma-tory demyelinating disease of the CNS. Few pediatric serieshave been published, with retrospective and short-term fol-low-up studies. Objectives: to describe a large cohort of pe-diatric patients with ADEM, the long-term prognosis and todetermine whether clinical and neuroimaging findings predictoutcome. Patients and methods: a prospective, longitudinalstudy was conducted between 1989 and 2004, on 111 patientswho fulfilled the inclusion criteria for ADEM. Results: mean ageat onset was 6 ± 3.9 years (range, 0.4-16 years). A precedingviral illness or vaccination was observed in the 79%. Changesin mental state (86%), long tract signs (82%), acute hemi-cuadriparesis (76%) and ataxia (53%) were the most promi-nent presenting features. Four MRI subgroups were identified.Assessment of CSF and serum for intrathecal oligoclonalbands disclosed negative results. The use of high-dose corti-costeroid treatment was associated with good recovery andresolution of MRI lesions. Mean follow-up: 8.6 ± 3.8 years(range, 1-17 years). The 94% of children showed a monopha-sic course, and the 6% a biphasic disease. Eighty-eight per-cent of patients show good clinical recovery, with normal ex-amination or abnormal signs without disability. Conclusions:childhood ADEM could be considered as a benign conditionthat seems to be more frequent than previously reported. Nosignificant association could be found between MRI subgroupsand disability. Even in those cases with a relapsing course,the disease may be distinguished from childhood multiplesclerosis.

Key words: Acute disseminated encephalomyelitis, demyeli-nating disease, acute encephalopathy, magnetic resonanceimaging features, childhood outcome.

Medicina Infantil 2005; XII: 180 - 191.

ENCEFALOMIELITIS DISEMINADA AGUDA:Estudio prospectivo de una cohorte pediátrica

Dra. Silvia N. Tenembaum

Servicio de Neurología.Hospital de Pediatría Juan P. GarrahanCorrespondencia a: Dra. Silvia N. TenembaumHospital de Pediatría Juan P. GarrahanCombate de los Pozos 1881 (1245) Buenos Aires

INTRODUCCIONLas enfermedades que afectan la mielina consti-

tuyen un grupo importante dentro de las condicio-nes neurológicas que afectan a niños y adultos jó-venes. La encefalomielitis diseminada aguda (EMDA)

http://www.medicinainfantil.org.ar

Encefalomielitis diseminada aguda 181

es un trastorno desmielinizante inflamatorio inmuno-mediado del sistema nervioso central (SNC), habi-tualmente precedido por una infección viral o inmu-nización durante el mes previo, y que afecta predo-minantemente la sustancia blanca del encéfalo y lamédula espinal1-7.

Clínicamente se caracteriza por la instalación deun cuadro agudo o subagudo con afectación multi-focal, con un curso clínico típicamente monofásico.Se han descripto sin embargo recaídas clínicas deeste proceso desmielinizante2,4,8, situación que hacedifícil su distinción de la esclerosis múltiple (EM)9.

La bibliografía clásica describe a la EMDA comoenfermedad poco frecuente, pero su incidencia reales difícil de establecer dado que se comunicancasos aislados o series pequeñas de pacientes. Seha reportado recientemente una incidencia generaldel 0.4/100.000/año10. El desarrollo de nuevas téc-nicas de neuroimágenes como la Resonancia Mag-nética Nuclear (RMN) permitió una mejor visualiza-ción de las lesiones y con ello, una más adecuadaidentificación de la condición, diagnosticada habi-tualmente como “meningoencefalitis aguda inespe-cífica”.

Es el objetivo de este trabajo describir las ca-racterísticas clínicas y neurorradiológicas que ayu-dan al diagnóstico de EMDA, su pronóstico a lar-go plazo e identificar aquellos indicadores clínicoso radiológicos con carácter pronóstico, en unacohorte de pacientes pediátricos consecutivosatendidos en nuestro hospital.

PACIENTES Y METODOSe realizó un trabajo de investigación prospec-

tivo y longitudinal de pacientes con EMDA admiti-dos y hospitalizados en una Unidad de Internacióndel Hospital Garrahan. El período de estudio abar-có desde 1989 hasta 2004.

Criterios de inclusión para el diagnóstico de EMDAPacientes con una encefalopatía de inicio agu-

do o subagudo, con compromiso de dos o másáreas del SNC, con una presentación clínicapolisintomática; el paciente debía mostrar en losestudios de neuroimágenes (TAC o RMN), cambiosde señal en la sustancia blanca del SNC, sin evi-dencia radiológica de procesos destructivos pre-vios.

Criterios de exclusiónSe excluyeron del estudio aquellos niños con

infección viral directa o bacteriana confirmada deSNC; niños con síndromes monosintomáticos ais-lados como neuritis óptica o mielitis transversa; lospacientes con historia previa de disfunciones neu-rológicas sugestivas de procesos desmielinizantes;los pacientes con evidencia radiológica de proce-sos destructivos de la sustancia blanca previos.

Se consideraron el sexo, edad de inicio, infec-ciones o vacunaciones precedentes, cuadro clíni-co de presentación, respuesta terapéutica y evo-lución de la enfermedad. Para establecer la mag-nitud del compromiso neurológico, se utilizó la Es-cala Ampliada del Estado de Discapacidad y Sis-temas Funcionales de Kurtzke (EDSS)11, la cual seaplicó a cada paciente durante su internación y encada control tras el egreso hospitalario. Los con-troles se establecieron a los 3, 6 y 12 meses, y unavez al año hasta el presente.

En todos los pacientes se obtuvieron muestraspara descartar infecciones virales o bacterianas deSNC. En LCR se efectuó análisis citoquímico,cutivos bacterianos habituales, PCR para la detec-ción de genoma viral de virus neurotropos, comoHSV I y II, VZV, CMV, virus de Epstein Barr,Parotiditis. Se realizaron serologías para determi-nar la presencia de anticuerpos IgG e IgM (técnicaELISA e IFI) específicos para CMV, virus de Epstein-Barr (anticápside), Enterovirus, Herpes virus,Varicella-Zoster, Mycoplasma pneumomiae, Hepa-titis A y B (Ag de superficie), Parotiditis, Sarampión,además de HIV y Toxoplasmosis. Se realizó unainvestigación inmunológica cuanti y cualitativa si-multánea en LCR y suero de los pacientes afecta-dos. La presencia de bandas oligoclonales de IgGen LCR y suero se realizó por técnica de focaliza-ción isoeléctrica en agarosa, seguida de una trans-ferencia pasiva de proteínas a una membrana denitrocelulosa, con inmunodetección de IgG por unmétodo de doble-anticuerpo. La síntesis intratecalde IgG se estableció cuando al menos dos bandasde IgG estaban presentes en LCR, y ausentes enel suero (bandas oligoclonales positivas)12.

Se evaluaron los trazados EEG y las neuroimá-genes (TAC y/o RMN) realizadas en cada paciente,en el período agudo de la encefalopatía.

Durante el seguimiento, los pacientes realizaroncontrol neurológico clínico y radiológico. El segui-miento neuroradiológico se estableció con RMN decerebro y médula a los 3, 6 y 12 meses despuésdel inicio del cuadro, y repetidas de acuerdo a laresolución de las lesiones. A partir de la obtenciónde la primera RMN normal, los pacientes fueron re-estudiados con al menos 2 RMN durante los si-guientes 5 años, con el propósito de descartar uncompromiso inflamatorio persistente de la sustan-cia blanca.

Todos los datos fueron analizados utilizandoestadística descriptiva. Se analizaron los subgruposneuroradiológicos y el compromiso neurológico fi-nal (puntaje del EDSS) utilizando las pruebas deKruskal-Wallis y Dunn. El test de Mann-Whitney seusó para establecer diferencias entre pacientes querecibieron dos tratamientos corticoides endoveno-sos diferentes. El nivel de significación se estable-ció en p < 0.05.



RESULTADOSSe analizaron 111 pacientes (60% varones) que

cumplieron los criterios de inclusión. La relaciónvarón: mujer fue 1.5:1, comparada con la relaciónde 1.16:1 observada en los niños con diferentespatologías que fueron admitidos o tratados en for-ma ambulatoria en el mismo hospital en el mismoperíodo.

La edad de inicio estuvo comprendida entre los0.4 a 16 años, con una media de 6 ± 3.9 años. Nose registraron antecedentes neurológicos de signi-ficación en la mayoría de los niños, excepto en dospacientes que desarrollaron EMDA siguiendo uncuadro de encefalitis por virus Herpes Simplex, yun niño con síndrome de Down.

Se pudo establecer un claro antecedente infec-cioso o inmunización en las 4 semanas previas alinicio de la encefalopatía, en 88 (79%) niños (Ta-bla 1). El intervalo entre el evento infeccioso ovaccinal previo y el inicio de la encefalopatía es-tuvo comprendido entre 2 y 30 días, con una me-dia de 12.3 días. En 23 (21%) pacientes no pudoestablecerse una clara condición infecciosa pre-cedente.

mente polisintomática, mostrando una combinaciónde déficits multifocales. Los hallazgos iniciales másfrecuentemente observados fueron el compromisode la conciencia (86%), signos piramidales (82%),hemi o cuadriparesia aguda (76%) y ataxia cerebe-losa (53%).

TABLA 1: ANTECEDENTES INFECCIOSOS Y VACCINALES.

Antecedentes Número (%)

Catarro inespecífico de vías aéreas superiores 38 (34)Gastroenteritis 12 (11)Síndrome febril inespecífico 11 (10)Inmunizaciones 1 10 (9)Varicela 8 (7)Exantema súbito febril 3 (3)Encefalitis por HSV (Virus Herpes Simplex)2 2 (2)Faringitis eritematosa (estreptococo-hemolítico) 1 (1)Absceso peri-dentario 1 (1)Parotiditis 1 (1)Rubéola 1 (1)

Todos los pacientes con antecedentes 88 (79)Sin antecedentes 23 (21)

Total 111 (100)

1. Vacuna antisarampionosa (1º dosis) en 3 niños, (2º dosis) en 4niños; vacuna DPT (2º dosis) en 3 pacientes.

2. El diagnóstico de encefalitis por HSV se realizó de acuerdo alcuadro neurológico, los hallazgos en la RMN cerebral (lesioneshiperintensas en la sustancia gris cortical de los lóbulos tempora-les) y PCR en LCR. A las 4 semanas de completar el tratamientoantiviral, los pacientes desarrollaron un cuadro agudo con movi-mientos coreoatetósicos y diskinesias orofaciales, sin evidenciaserológica de reactivación viral. La nueva RMN de cerebro mos-tró lesiones masivas en la sustancia blanca hemisférica, sin com-promiso radiológico de ganglios basales.

Cuadro clínicoEn la Tabla 2 se presentan las características del

cuadro neurológico de presentación, y sus frecuen-cias. Se trata de una encefalopatía característica-

TABLA 2: CARACTERISTICAS DEL CUADRO DE PRESEN-TACION.

Signos / síntomas neurológicos Número (%)1

Compromiso de la conciencia 95 (86)Signos piramidales 91 (82)Hemi/cuadriparesia aguda 84 (76)Ataxia cerebelosa 59 (53)Compromiso de pares craneanos 49 (44)Meningismo 40 (36)Cefaleas / vómitos 38 (34)Convulsiones 35 (32)Compromiso de medula espinal 31 (28)Afasia2 28 (25)Reducción / perdida aguda de visión3 25 (23)Síndrome extrapiramidal 11 (10)Hemiparestesias 3 (3)

1. Dos o más signos/síntomas se observaban en un mismo paciente.2. Asociada a hemiparesia aguda derecha en 15 niños, a déficit bi-

lateral en 11 pacientes, y a hemiparesia izquierda en 2.3. Debida a neuritis óptica bilateral en 15 niños, y unilateral en 10

casos.

El compromiso de la conciencia evolucionó has-ta el estado de coma en 20 pacientes. Las convul-siones se presentaron como estado de mal epilép-tico parcial o focal, con secundaria generalización.El período de instalación del cuadro neurológico depresentación mostró una media de 4.5 días, con unrango de 1 a 45 días.

Características de las neuroimágenesEn 86 pacientes se realizó inicialmente una

tomografía computarizada (TAC) de cerebro queresultó patológica en 65 casos (76%): discretasáreas hipodensas en la sustancia blanca cerebral,generalmente mal definidas, y particularmente evi-dentes en aquellos pacientes con lesiones desmie-linizantes extensas. Las lesiones hipodensas cere-brales pudieron ser detectadas por TAC luego deun intervalo promedio de 6.5 días desde el iniciodel cuadro.

Se realizaron resonancias magnéticas nucleares(RMN) de cerebro y médula durante la etapa agu-da de la enfermedad, en 106 pacientes: en todoslos casos se demostró la presencia de áreas mul-tifocales, confluentes o difusas con señal hiperin-tensa en secuencias específicas como T2, Densi-dad Protónica y Flair, localizadas en la sustanciablanca de los hemisferios cerebrales, ganglios ba-sales, tronco encefálico, cerebelo y médula espinal.Las lesiones observadas eran bilaterales y asimé-



tricas, con variable extensión hacia la sustanciablanca subcortical.

De acuerdo a las características y frecuencia delas anormalidades observadas en la sustanciablanca durante la etapa aguda de la enfermedad,se identificaron cuatro subgrupos radiológicos.Grupo A, EMDA con pequeñas placas, con lesio-nes menores a 5 mm de diámetro, se identificó en63 pacientes (57%) (Figura 1). Grupo B, EMDA congrandes placas o lesiones, se identificó en 32 ca-sos (29%). Estas lesiones mostraron una distribu-ción asimétrica sobre ambos hemisferios, conefecto expansivo y aspecto seudo-tumoral en al-gunos estudios (Figura 2). El grupo C correspon-de a 11 casos de EMDA (10%) que mostraroncompromiso simétrico bitalámico además de laslesiones distribuidas en la sustancia blanca (Figura3), las cuales fueron pequeñas placas en 5 pacien-tes, y grandes placas en 6. El grupo D correspon-de a la encefalomielitis hemorrágica aguda(EMHA), cuya RMN mostró señales correspondien-tes a diferentes grados de hemorragia dentro oadyacentes a las grandes placas desmielinizantes.Cinco pacientes (4%) mostraron estudios con es-tas características (Figura 4). En 31 pacientes(28%) se observó el compromiso simultáneo de lamédula espinal, con aumento de su calibre (ensecuencia T1) y señal hiperintensa en los segmen-tos comprometidos (en secuencias T2, Flair ySTIR), afectando frecuentemente varios segmen-tos medulares consecutivos (Figura 5).

Figura 1. Grupo A: EMDA con pequeñas placas. Niño de14 meses de edad que presentó somnolencia, signosmeníngeos, hemiparesia braquio-crural izquierda y signos pi-ramidales bilaterales, 19 días después de recibir su 1º do-sis de vacuna antisarampionosa. La RMN de cerebro, axialT2, muestra múltiples lesiones hiperintensas, asimétricas, enla sustancia blanca periventricular y subcortical, sin efectoexpansivo.

Figura 3. Grupo C: EMDA con compromiso bitalámico adi-cional. RMN de cerebro, coronal T2, con señal hiperintensaen ambos tálamos y regiones insulares. Niño de 17 meses quedesarrolló una severa encefalopatía aguda con ataxia, esta-do de mal epiléptico, coma y cuadriparesia, 3 semanas des-pués de tener un cuadro de parotiditis.

Figura 2. Grupo B: EMDA con grandes placas. Paciente de14 años con vómitos, somnolencia y convulsiones focales de3 días de evolución. En el examen presenta hemiparesia BCderecha, parálisis facial central izquierda, VI par derecho y tras-tornos deglutorios. La RMN de cerebro, axial T2, muestra tresplacas desmielinizantes, extensas, en la sustancia blanca bi-lateral, con extensión a la sustancia blanca subcortical a de-recha, observándose marcado edema perilesional y colapsoparcial ventricular (efecto expansivo).



Figura 4. Grupo D:Encefalomielitishemorrágicaaguda. A) RMN decerebro, axial T2,que muestragrandes lesioneshiperintensasbilaterales, conáreas redondeadasde marcadahipointensidad,correspondientes aproductos dedegradación de lahemoglobina, enun lactante de 5meses, 2 semanasdespués de recibirsu vacuna DPT. B)RMN, axial T1 singadolinio, mostran-do la espontáneahiperintensidadcorrespondiente alas mismas áreas.

A)

B)

Figura 5. Compromisomedular en EMDA: niñode 4 años que presentasignos de mielopatíaaguda con paraparesia yglobo vesical, desarro-llando una encefalopatíacon compromiso delsensorio, coma ycuadriparesia fláccida en24 horas. La RMN demédula, Sagital T2,muestra signos debulbomielitis, con aumentodel calibre y señal de lamédula cervical conextensión a D3.

Figura 6. Refuerzo perilesional en anillo incompleto: RMNde cerebro, parasagital T1 con gadolinio, mostrando el pa-trón de refuerzo en dos grandes placas hipointensas fronto-parietales.

Resulta interesante destacar que los 11 niñoscon compromiso bitalámico simétrico no mostraronsignos clínicos asociados, en particular temblor,distonía o atetosis. En cambio se observaron sig-nos clínicos extrapiramidales en 4 de los 20 pacien-tes con evidencia radiológica de lesiones asimétri-cas en ganglios basales o tálamo.

En 54 pacientes se pudo completar secuenciaT1 con la administración E.V. de contraste para-magnético (gadolinio) en el cuadro de presentación,y en 11 casos (20%) se observó un refuerzo peri-lesional en todas las placas con un patrón de ani-llo abierto, que caracteriza a las placas desmielini-zantes13,14 (Figura 6). En dos pacientes se observóun refuerzo leptomeníngeo exclusivo.

En 4 pacientes se realizó espectroscopía porresonancia magnética (ERM) de las regiones cere-brales con señal aumentada en el T2 prolongado,observando una reducción de los niveles de N-Acetil Aspartato (NAA), con un incremento leve enlos niveles de ácido láctico y sin incremento de lacolina (Figura 7)15,16.

En 20 pacientes se completó una angiografía porRM para una mejor distinción entre trastorno desmie-linizante o vascular-isquémico, estudio que resultónormal en todos los casos. En un paciente del grupoC fue necesario completar una angiografía digital delos vasos cerebrales, que resultó también normal.

Estudios neurofisiológicosSe realizaron 85 trazados electroencefalográfi-

cos interictales durante la etapa aguda de la enfer-



medad, observando una lentificación difusa del tra-zado en 68 (80%), foco de ondas lentas en 9 (10%),y espigas focales (temporales) en 2 (2%). En 6 pa-cientes (7%) el registro EEG resultó normal.

Estudios de laboratorioEl estudio cito-químico del LCR mostró anorma-

lidades en 36 pacientes (32%), con pleocitosislinfocitaria (recuento celular menor de 190 células/mm3) o discreta hiperproteinorraquia (con valoresmenores a 1g/dl).

En 20 niños (18%) se encontró evidencia de in-fección reciente. Siete pacientes que desarrollaronEMDA luego de la vacuna antisarampionosa, mos-traron títulos aumentados de anticuerpos para sa-rampión en suero con LCR negativo. Un pacientepresentó títulos positivos en suero con LCR normalpara parotiditis y otro paciente para Epstein Barr.Se detectaron títulos positivos en suero (IgM) paravaricela zoster con LCR negativo, en 9 pacientes,pero solo 8 niños habían desarrollado un cuadro devaricela clínica previo a la encefalopatía. Los dospacientes con EMDA post encefalitis por HSV ha-bían presentado PCR positiva en LCR y títulos au-mentados en suero durante la encefalitis, sin evi-dencia de reactivación viral y con títulos persisten-tes, cuatro semanas después durante el desarrollode la encefalopatía desmielinizante.

El enfoque isoeléctrico de IgG en LCR y suerose pudo realizar en 59 niños, demostrando ausen-cia de bandas oligoclonales tanto en LCR como ensuero en 57 casos (97%). Dos pacientes (3%) pre-sentaron bandas oligoclonales tanto en LCR comoen suero, tratándose de los dos casos de EMDApost encefalitis por HSV. Estos pacientes presen-taban además índices aumentados de IgG corres-pondientes a anticuerpos anti HSV. En ningún casose detectó la presencia de bandas positivas en LCRcon suero normal, vale decir que ningún pacientepresentó síntesis intratecal exclusiva de IgG. Sietepacientes (12%) presentaron aumento del título deIgG en LCR (> 4.5 mg/dl) con una relación IgG/pro-teínas totales menor de 12% en todos los casos.Se registró un aumento de la proteína básica de lamielina en LCR en el 12% de los pacientes.

Los siguientes estudios de laboratorio adiciona-les resultaron normales: anticuerpo antinuclear,complemento sérico (C3-C4), proteína C reactiva,anticuerpos anticardiolipinas (IgG e IgM), anticoa-gulante lúpico, CPK, ácido láctico (en suero y LCR),acil-carnitinas y función hepática. En 8 niños quepresentaron un patrón de desmielinización congrandes placas posteriores, se completaron ácidosgrasos de cadena muy larga, que resultaron nor-males.

Se realizaron dos biopsias cerebrales en esta

Figura 7. Espectroscopía porRMN. A) el espectro correspon-diente a un área lesionalhiperintensa córtico-subcorticalposterior izquierda, muestramarcada reducción del nivel deN-Acetil Aspártico (NAA). B) elespectro correspondiente a unárea de sustancia blanca noafectada, muestra un piconormal de NAA en la mismapaciente.

A)

B)



serie, en un niño con gran placa de aspecto pseu-dotumoral, y en otro paciente con refuerzo atípicocon gadolinio, en anillo completo. En ambos casosse observó desmielinización difusa y extendida enla sustancia blanca y unión córtico-subcortical, conrespeto axonal, abundantes macrófagos contenien-do productos de degradación lipídicos, hiperplasiaastrocítica reactiva e infiltrado perivascular linfoci-tario.

TratamientoTodos los pacientes recibieron tratamiento

sintomático y medidas de sostén durante la etapaaguda de la enfermedad. En 35 pacientes (32%) seutilizaron drogas antiepilépticas y 66 niños (60%)fueron tratados inicialmente con Acyclovir (30 mg/kg/d), hasta descartar una encefalitis por HSV.Cuarenta y tres niños (39%) requirieron atención enla unidad de cuidados intensivos de nuestro hos-pital, y 18 pacientes (16%) requirieron asistenciarespiratoria mecánica en el período agudo de laencefalopatía debido a severa disfunción del tron-co encefálico.

Se realizó un tratamiento corticoide a altas do-sis, durante un lapso breve, en 107 pacientes(96%). Los esquemas utilizados fueron los siguien-tes: dexametasona endovenosa (1 mg/kg/d duran-te 10 días consecutivos) en 44 niños; pulsoterapiaendovenosa con metilprednisolona (30 mg/kg/dpara los niños con menos de 30 kg de peso cor-poral, 1 g/d para aquellos con más de 30 kg depeso corporal), durante 3 a 5 días consecutivos,seguidos de 10 días con prednisona oral a 1 mg/kg/d, se administró a 42 niños; prednisona oral (2mg/kg/d) durante 10 días, se utilizó en 15 niños y6 pacientes recibieron deflazacort oral a 3 mg/kg/d. En todos los casos se realizó un descenso lentodel tratamiento corticoide por vía oral durante 6 a8 semanas. Ningún paciente presentó córticode-pendencia.

Evolución neurológicaEl seguimiento de esta cohorte pediátrica fue de

1 a 17 años, con una media de 8.6 ± 3.8 años, yuna mediana de 8.7 años. El compromiso neuroló-gico actual se evaluó a través de la escala deEDSS, obteniendo los siguientes puntajes: 98 niños(88%) presentaron un puntaje de 0 a 2.5, es decir,completa recuperación con examen neurológiconormal, o signos semiológicos anormales sin dis-capacidad; 9 niños (8%) presentaron un puntaje de3 a 4.5, correspondiente a hallazgos físicos anor-males pero con marcha independiente preservada;finalmente 4 pacientes (4%) mostraron puntajes de5 a 6.5, discapacidad que obliga a una asistenciauni o bilateral para la deambulación.

La distribución del compromiso neurológico ac-tual (puntaje de EDSS) y su relación con los

subgrupos neuroradiológicos se presenta en la Ta-bla 3. No se encontró una asociación significativaentre ellos. Se realizó además la comparación en-tre los sistemas funcionales comprometidos en elcuadro de presentación y el puntaje del EDSS ac-tual, y solo se observó una correlación entre neuri-tis óptica (N=25) y mayor discapacidad por reduc-ción permanente de la agudeza visual (p = 0.034),

TABLA 3: RELACION ENTRE LOS SUBGRUPOS NEURORA-DIOLOGICOS Y EL PUNTAJE DE EDSS.

Puntaje Grupo Grupo Grupo GrupoEDSS1 A2 B3 C4 D5

EDSS 0-2.5 61 (97) 26 (82) 9 (82) 2 (40)EDSS 3-4.5 2 (3) 4 (12) 2 (18) 1 (20)EDSS 5-6.5 - 2 (6) - 2 (40)EDSS 7-9 - - - -EDSS 10 - - - -

Total 63 (57) 32 (29) 11 (10) 5 (4)

Los valores están expresados en número de pacientes (%)

1. EDSS (Escala Expandida del Estado de Discapacidad):0-2.5 Examen neurológico normal; hallazgos semiológicos sin

discapacidad.3-4.5 Hallazgos físicos anormales junto a cierto grado de disca-

pacidad, pero el paciente tiene marcha preservada plena sinasistencia.

5-6.5 Severa discapacidad, requiere de asistencia uni o bilateralpara la marcha.

7-9 Incapaz de caminar, limitado a una silla de ruedas o la cama.10 Muerte debida a la enfermedad desmielinizante.

2. Grupo A (neuroimágen): EMDA con lesiones pequeñas.3. Grupo B (neuroimágen): EMDA con lesiones extensas.4. Grupo C (neuroimágen): EMDA con compromiso bitalámico adi-

cional.5. Grupo D (neuroimágen): Encefalomielitis hemorrágica aguda.

El compromiso neurológico actual (EDSS) de 25niños que presentaron un cuadro inicial severo deEMDA, que incluía coma, compromiso de nerviosópticos o de la médula espinal, y que fueron trata-dos con dexametasona en la fase aguda (medianaEDSS 3, rango 0-6.5), fue comparado con elpuntaje de EDSS actual de 21 pacientes con cua-dros de EMDA de severidad similar, tratados conpulsoterapia con metilprednisolona (mediana EDSS1, rango 0-3). El test de Mann-Whitney mostró unadiferencia significativa (p = 0.029) a favor del tra-tamiento con metilprednisolona.

La clásica evolución clínica monofásica se ob-servó en 104 pacientes (94%) durante el seguimien-to, sin nuevas recaídas clínicas.

Siete niños (6%) en cambio, mostraron un cur-so bifásico, con una recaída desmielinizante clíni-ca observada entre los 2 meses y 8 años (media27.7 ± 24 meses) siguiendo el evento clínico inicial(Figura 8). En la Tabla 4 se presentan las caracte-rísticas más importantes de este interesante



subgrupo de pacientes. Un nuevo estudio de LCRy suero para la búsqueda de bandas oligoclonalesdurante la recaída, se realizó en cuatro de ellosresultando nuevamente negativo. Estos 7 niños semantienen libres de recaídas en la actualidad, lue-go de un seguimiento de 6 a 17 años. Han sidocontrolados con una RMN de cerebro y médulaespinal por año durante los 5 años siguientes a larecaída clínica, estudio que no mostró evidencia denuevas lesiones. Los 7 pacientes presentaron unarecuperación neurológica completa, sin discapaci-dad, y con puntajes actuales del EDSS de 0 a 2.5(media 1).

Evolución de las lesiones en neuroimágenesEl seguimiento de estos pacientes con RMN de

cerebro y médula, mostró la completa o casi com-pleta resolución de las lesiones desmielinizantesentre 3 a 24 meses (media, 7.2 meses) después deltratamiento corticoide. La resolución completa delas lesiones se observó en todos los pacientes delgrupo A (EMDA a pequeñas placas), pero tambiénen la mayoría de los niños del grupo B (EMDA agrandes placas, Figura 9) y del grupo C (compro-miso bitalámico adicional, Figura 10).

TABLA 4: ENCEFALOMIELITIS DISEMINADA BIFASICA

Pacientes (frecuencia) 7 /111 (6%)Neuroimágenes - Grupo B (lesiones extensas o grandes placas) 4/7 - Grupo C (lesiones bitalámicas + extensas) 3/7Edad de inicio, media ± DS (años) 4.8 ± 3Edad a la recaída, media ± DS(años) 7.2 ± 3Intervalo entre el inicio y la recaída - media ± DS (meses) 27.7 ± 24 - mediana (rango, meses) 12 (2-96)Número de recaídas 11

Pródromo infeccioso al inicio 4 /7 (57%)Pródromo infeccioso a la recaída 1/7 (14%)Seguimiento: media ± DS (años) 11 ± 3 mediana (rango, años) 10 (6-17)EDSS actual (media) 1

1. Ningún paciente del grupo presentó nueva recaída clínica o nue-vas lesiones en la RMN durante el seguimiento.

Figura 8. Encefalomielitisdiseminada bifásica: A y B)RMN de cerebro, axial T2,muestra múltiples señaleshiperintensas en la sustanciablanca bilateral. C y D) Tresmeses después de comple-tar el tratamiento corticoide,este niño de 6 años desarro-lla un nuevo evento desmie-linizante, con extensaslesiones hiperintensasocupando la sustanciablanca posterior de amboshemisferios, con resoluciónparcial de las lesionesprevias.

A)

B)

C)

D)

Figura 9. RMN de cerebro,axial T2: A) Grandes placasdesmielinizantes bilaterales,que comprometen el lóbulotemporal derecho, conextensión al mesencéfalo ya la sustacia blancacontralateral. B) RMN decontrol, a los 3 meses decompletar el tratamientocorticoide (pulsoterapia conmetilprednisolona), mos-trando resolución completade las lesiones.

A)

B)



Figura 10. RMN decerebro, axial T2:A) Señales hiperintensasbitalámicas e insulares.B) Marcada resoluciónde las lesiones 8 mesesdespués del tratamientocon pulsoterapiacorticoidea E.V.

Controles radiológicos con RMN de cerebro ymédula espinal se realizaron hasta los 5 años des-de el diagnóstico, y en ningún casó demostró laaparición de nuevas lesiones desmielinizantes sin-tomáticas o asintomáticas, en particular no se ob-servaron nuevas lesiones con refuerzo en las se-cuencias T1 con gadolinio EV.

DISCUSIONEl presente estudio es original por varias razo-

nes: fue el primero en utilizar criterios definidos deinclusión y exclusión para definir la EMDA; su di-seño propectivo permitió una mejor y más acaba-da identificación de las diferentes características dela entidad; permitió además evaluar en forma uni-forme y a través de escalas validadas, su evolucióny pronóstico final. La importancia de diseñar estu-dios propectivos y longitudinales para definir laEMDA pediátrica y permitir su clara distinción dela EM, ha sido objeto de recientes publicaciones17.

El inicio del cuadro neurológico estuvo prece-dido por un evento infeccioso o vaccinal en el 79%de los 111 niños de esta cohorte. Los signos neu-rológicos más prominentes del cuadro de presen-tación fueron el compromiso de la conciencia aso-ciado a hemiparesia aguda con signos piramidalesgeneralmente bilaterales y ataxia cerebelosa. Lapresencia de un estado de mal epiléptico, obser-

vada en el 32 % de los niños, coincide con lo re-portado por otros autores18. La presencia de afasiay neuritis óptica en la etapa aguda de la condiciónhan sido consideradas infrecuentes en la literatu-ra, sin embargo fueron observadas en el 25% y23% de los niños de nuestra serie respectivamen-te. De manera similar, la irritación meníngea omeningismo, que observamos en el 36% de los ni-ños, ha sido excepcionalmente reportada. Estasdiferencias pueden ser debidas al carácter prospec-tivo del presente estudio, en el cual todos los pa-cientes fueron evaluados inicialmente y en el segui-miento por un neuropediatra. Las características delcuadro de presentación descriptas (compromiso delsensorio, déficit motor focal agudo, fiebre y con-vulsiones) requirieron considerar otros diagnósticosalternativos, y en primer término una meningoen-cefalitis viral aguda, en particular la debida al virusHerpes Simplex (HSV). Este planteo justifica el 66%de niños de nuestra serie tratados inicialmente conAcyclovir.

Se identificaron cuatro subgrupos radiológicosde acuerdo al tamaño y distribución de las lesio-nes observadas en las RMN, en la etapa aguda:EMDA con pequeñas lesiones; EMDA con lesionesgrandes y confluentes; EMDA con compromisoadicional bitalámico y encefalomielitis hemorrágicaaguda. No hemos identificado un evento preceden-te que resultara predictivo de un subgruporadiológico específico.

Las imágenes observadas en los niños del Gru-po B, con grandes placas desmielinizantes y com-promiso bilateral de la sustancia blanca evocan lasdescriptas en la enfermedad de Schilder o escle-rosis difusa mielinoclástica19,20. Este término ha sidoaplicado a diferentes condiciones que afectan lasustancia blanca cerebral. Aunque algunos autoresconsideran que la enfermedad de Schilder es unavariante o una forma “transicional” de EM19, noso-tros reservamos para estos 29 pacientes el diag-nóstico de EMDA21,22. Sostiene este diagnóstico laevolución clínica monofásica que presentaron 25 deestos niños, y la evolución bifásica que presenta-ron los restantes 4, sin nuevas recaídas desmieli-nizantes durante el seguimiento a largo plazo. Con-sideramos que la EMDA es una enfermedad des-mielinizante aguda no progresiva, aún en aquellospacientes cuyas RMN evocan las lesiones obser-vadas en la enfermedad de Schilder. Los tumoresprimarios cerebrales (gliomatosis cerebri) fuerontambién considerados en los niños con lesionescon variable efecto expansivo o difusas con exten-sión al hemisferio contralateral. La espectroscopíapor RMN fue de utilidad para descartar el patróncaracterístico de gliomatosis con relaciones colina/creatina y colina/NAA aumentadas23.

Un patrón de neurimágenes distintivo con com-promiso bitalámico simétrico fue identificado en 10

A)

B)



niños (Grupo C) de nuestra cohorte. El término en-cefalopatía necrotizante aguda de la infancia (ENA)fue propuesto por Mizuguchi24,25 en referencia a uncuadro de encefalopatía aguda no inflamatoria, concurso clínico generalmente fulminante y afectaciónhepática simultánea, que mostraba en las RMN le-siones cerebrales hiperintensas simétricas, afectan-do particularmente ambos tálamos. La mayor inci-dencia se registró entre los 6 y 18 meses de edad.Si bien las RMN de nuestros pacientes evocan lasde la ENA, existen importantes diferencias. La edadde inicio de la encefalopatía en nuestros 10 niñosfue de 2.8 años (media), con un rango de 0.4 a 6años, ningún paciente presentó anormalidades enla función hepática y se pudo observar una buenarecuperación neurológica luego del tratamientocorticoide en la mayoría de los niños. Con un se-guimiento promedio de 9 años, 8 de los 10 niñospresentaron puntajes del EDSS de 0 a 2.5, resulta-dos que contrastan con la severa secuela neuroló-gica descripta en la mayoría de los niños con ENA.Las RMN de control realizadas en nuestros niñosconfirmaron la resolución completa de las lesionesbitalámicas, sin signos de atrofia o gliosis en todoslos pacientes (Figura 10), a diferencia de las múlti-ples cavidades secuelares con atrofia cerebral ob-servadas en los pacientes con ENA. Tres de estos10 niños tuvieron un curso bifásico de enfermedad,con compromiso bitalámico observado únicamen-te en la RMN del cuadro inicial26. Algunos casossimilares de encefalopatía aguda y compromisoselectivo y reversible bitalámico siguiendo una en-fermedad febril, han sido reportados por otros au-tores27,28. El diagnóstico de trombosis venosa cere-bral profunda debe ser también considerado entodo niño con este patrón de imágenes28,29. Estediagnóstico fue descartado en nuestros pacientespor la ausencia de cambios en la señal en las ve-nas cerebrales profundas y seno recto, evaluandocortes mediosagitales, en secuencias T1 y T2. Secompletaron además angiografía por RM en 6 delos 10 pacientes y angiografía digital en otro pa-ciente, estudios que no mostraron signos deoclusión venosa.

Algunos autores han reportado el hallazgo debandas oligoclonales positivas en pacientes conEMDA2,4,6,7,30, aunque con un seguimiento a cortoplazo y por lo tanto insuficiente para descartar elsubsiguiente desarrollo de nuevas recaídas suges-tivas del diagnóstico de EM. De los 57 niños denuestra cohorte que completaron un estudio inmu-nológico en LCR y suero, ninguno presentó bandasoligoclonales intratecales positivas.

La EMDA está descripta como una enfermedadtípicamente monofásica, sin embargo se han repor-tado recaídas en casos aislados o pequeñas seriesde pacientes2,4,6,26,31-34. Siete niños (6%) de nuestraserie presentaron una única recaída durante el lap-

so de seguimiento. El concepto de recaída se apli-có a un nuevo evento clínico desmielinizante, se-parado del cuadro neurológico inicial por un inter-valo no menor a 2 meses35 o por al menos 1 mesdel retiro de corticoides, en un paciente con par-cial o completa recuperación. Este nuevo eventodebía presentar sintomatología diferente y eviden-cia radiológica de nuevas lesiones desmielinizan-tes con diferente localización a las observadas enel evento inicial32,35. La aplicación estricta de esteconcepto tuvo como objetivo diferenciar los cua-dros de EMDA con recaídas8,22,31-33 del presentadopor aquellos pacientes con dependencia a los cor-ticoides que muestran en general reactivación delas mismas lesiones34,36,37. La edad de inicio delcuadro de estos 7 niños (media 4.8 años) fue lige-ramente inferior que la observada en la cohortecompleta. La recaída ocurrió entre 2 y 96 meses,con una mediana de 12 meses, desde la encefalo-patía inicial. Todas las recaídas mostraron un cua-dro encefalopático con déficits multifocales, y endos pacientes se observó neuritis óptica como par-te de la encefalopatía. Las formas clínicas de EMDAcon recaídas están referidas en la bibliografía comoEMDA multifásicas. Nosotros proponemos denomi-narla EMDA bifásica dado que solo confirmamosuna recaída definitiva durante el seguimiento a lar-go plazo. La enfermedad desmielinizante que cur-sa con recaídas y remisiones es por definición laesclerosis múltiple (EM), y por esa razón resultadifícil su diferenciación de EMDA bifásica (una re-caída aislada durante el seguimiento) o multifásica(más de una recaída). Sin embargo resultará útilconsiderar las siguientes características para esta-blecer la diferencia8,22,38: 1) las recaídas en EMDAson polisintomáticas e incluyen compromiso de laconciencia; 2) el seguimiento clínico demuestra laausencia de nuevas recaídas; 3) el seguimientoradiológico con RMN seriadas demuestra la ausen-cia de nuevas lesiones activas, mostrando ademásla resolución parcial o total de las lesiones previas;4) la ausencia de bandas oligoclonales intratecales.

El tratamiento corticoide es el habitualmentereportado en los esquemas terapéuticos de laEMDA, aunque no se han realizado ensayos con-trolados de pacientes. Más aún, el impacto del tra-tamiento corticoide sobre el pronóstico final de lospacientes con EMDA no había sido evaluado enforma prospectiva hasta nuestro estudio, utilizan-do un instrumento avalado como la escala de dis-capacidad de Kurtzke (EDSS)22. El argumento prin-cipal para justificar el uso de corticoides en estaentidad de naturaleza probablemente autoinmune,es la inhibición o down-regulation de las célulasinmunes activadas, como los linfocitos T o Bautorreactivos. Los corticoides acortan y mejoranla recuperación neurológica en la mayoría de lospacientes2,4,22,39-42, y la respuesta clínica frecuente-



mente se hace evidente en horas desde el inicio deltratamiento, en especial luego de la pulsoterapiaendovenosa con metilprednisolona42. El uso de ba-jas dosis de corticoides no tiene beneficio clínicoy hasta puede estar contraindicado7. Los pacien-tes de nuestra cohorte recibieron tanto corticoidesorales como endovenosos, dependiendo de la se-veridad de la encefalopatía inicial. Los pacientestratados al inicio del estudio recibieron frecuente-mente dexametasona endovenosa. Pero de acuer-do a los resultados reportados con el uso depulsoterapia, con ventajas significativas sobre ladexametasona, en la actualidad sugerimos consi-derar como primera opción el tratamiento endove-noso con pulsos de metilprednisolona en todo niñocon EMDA y severo compromiso de la conciencia(coma, ARM), con compromiso clínico de nerviosópticos y/o médula espinal, y en aquellos pacien-tes con lesiones desmielinizantes a grandes placascon evidencia de efecto expansivo en la RMN.

Ningún paciente de nuestra serie llegó a unpuntaje del EDSS de 10, es decir, ningún pacientefalleció debido a la enfermedad desmielinizante.Diferentes autores sin embargo, han reportado fre-cuencias de mortalidad tan altas como del 10 al30% durante la primera semana de la enfermedad,particularmente en casos de EMDA post-saram-pión1,43,44 y en la forma hemorrágica, debido a ede-ma cerebral10,45. La bibliografía más reciente, sinembargo, describe la posibilidad de recuperacióncuando los pacientes son tratados tempranamen-te con altas dosis de corticoides endovenosos, in-cluso sin secuela neurológica evidente46-48.

Los resultados presentados en esta cohortepediátrica demuestran que la EMDA es una condi-ción desmielinizante que puede considerarse benig-na a pesar del dramático cuadro de presentaciónclínico-radiológico2,5,22,39,49,50,51. Los puntajes de dis-capacidad extendida aplicados al último examenneurológico de estos niños, resultaron menores de2.5 en el 88%. Déficits motores y síndromes neu-rológicos residuales fueron observados en el 12%restante, con puntajes de discapacidad entre 3 y6.5, resultando un factor de riesgo la presencia deneuritis óptica en el cuadro de presentación. Laausencia de una asociación significativa entre lossubgrupos radiológicos y los puntajes de discapa-cidad podría ser explicada por la tendencia a laresolución de las lesiones desmielinizantes en lamayoría de los pacientes de los cuatro subgrupos.

Las características presentadas en esta exten-sa cohorte pediátrica confirman la existencia de unaforma monofásica y bifásica de EMDA, sugiriendoademás que la enfermedad es más frecuente de loque se suponía hasta el momento. Esta enferme-dad desmielinizante puede ser diferenciada de laEM pediátrica, incluso en los casos con tendenciaa la recaída, sobre la base de un adecuado segui-

miento clínico y radiológico y el estudio inmunoló-gico del LCR.

AgradecimientosAl Dr. Ulises Questa, por su colaboración en el

análisis estadístico y al Dr. Néstor Chamoles, porla realización de los estudios inmunoquímicos enLCR y suero y por su permanente y valiosa cola-boración.

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