endocrine s
DESCRIPTION
for who want to learn about SAR of endocrine drugTRANSCRIPT
7/21/2019 Endocrine s
http://slidepdf.com/reader/full/endocrine-s 1/18
7/21/2019 Endocrine s
http://slidepdf.com/reader/full/endocrine-s 2/18
Structural modifcation
- C11β-!H, C17α-!H เ( มฤทธ glucocorticoid
- 17α %ydroyl ทา+หมฤทธ glucocorticoid เ( มมาจาก"ineral
- การเ( ม ouble bond ท 1, ทา+ห anti-
in/a""atory acti0ity ด,% น เ(รา'จบกบ Rc -ดด,% น
(จาก c%air or"%al c%air or" ทา+ห C3-carbonyl
มร'ย'หางท เหมา'สม+นการจบกบ Rc)
- เ( ม "et%yl ท C6 เ( ม anti-in/a""atory acti0ity
- เ( ม "et%yl หรอ %ydroyl ท C16 เ( มฤทธ ตานการ
อกเสบ- การเ( ม 2 ท C (4 สง) ทา+หเกด inducti0e eect
ด%ง e-H ( +น !H) เ" #น partial positi0e มาก,% น )อกาสเกด H-bond เ( ม แ&'&ดการ etabolis" ,อง
11-!H (.ก oidi8ed -"เ" #น $etone ยาก,% น)
99 Hydrocortisone เ" #นยาตนแบบ+นการ(/นา+หเ" #น Hig%
glucocorticoid แ&'เ" #น lo: "ineralocorticoid )ดยมตาแหนงท สา*0 *อ 3, 11, 17
;rednisolone
- เ( ม * ท 1- carbon
7/21/2019 Endocrine s
http://slidepdf.com/reader/full/endocrine-s 3/18
7/21/2019 Endocrine s
http://slidepdf.com/reader/full/endocrine-s 4/18
Clobestasol
Clobestasol
C1-Cl เ( ม potency เ( ม,% น
C16-"et%yl = C-2 เ( มlipop%ilic topical
Point ทควรจา
- * at C +-5 แ&' C3 $etone จาเ" #น+นการออกฤทธ- C6,C16-"et%yl แ&' C-2 เ( มฤทธ ตานการอกเสบ
- et%ylprednisolone ตาแหนง 6 เ( ม "et%yl เ,ามา
acti0ity ด,% น- <ria"cinolone เ" #นต1แรกท ม -2 แ&'ม !H ตาแหนง 16
เ( มเ,ามา acti0ity ด,% น
- ea"et%asone กบ *eta"et%asone ม 2 แ&'
ตาแหนง 16 ม "et%yl acti0ity ด,% น
7/21/2019 Endocrine s
http://slidepdf.com/reader/full/endocrine-s 5/18
99แต(บ1าตาแหนงท 16 ท มหม et%yl เ( มเ,ามา เม อ
เ"รยบเทยบการจบกบ receptor (บ1า dea"et%asone จบ
-ดดก1า เ(รา'หม "et%yl ตาแหนง 16 ! &ง -ม -"เบยดกบside c%ain ตาแหนงท 17 ท ม*1ามสา*0ตอการจบกบ
receptor แต,อง beta"et%asone หม "et%yl จ'! ,% น -"
เบยดกบ side c%ain ,องตาแหนงท 17 ทา+หจบ-ดนอยก1า
แตท งน เน องจาก ea"et%asone ม Clearance มากก1า
beta"et%asone ทา+ห potency ,องยาท ง ยงเทา2 กนอย
Sex hormones
1Estro!en steroids
>teroid structure -มจาเ" #นสาหรบการออกฤทธ ส งท จาเ" #น*อการ1างต1,อง)*รงสราง+นแน1ร'นาบ (planar)
,อง ring A แ&' หม 3งก4!น (Ring A เ" #น planar
)*รงสรางแบน จ%งจบกบ estrogen-speci?c receptor ท ม
"ากก1าง-ด ด1ย π-π interaction)
)*รงสรางท จาเ" #นตองม - 17 β-!H
- 3-!H
- Aro"atic ring A
7/21/2019 Endocrine s
http://slidepdf.com/reader/full/endocrine-s 6/18
Metabolism" !idation = race"i8ation 5าน ;%ase
@ แ&1 conugate :it% glutat%ione 5าน p%ase @@ &'&ายน า
ออกอยางร1ดเร#1Modifcation" เตม et%inyl group ท ตาแหนง 17 -ด
et%inyl estradiol (44) +หเ" #นยากน-ด
MestranolB เ" #น prodrug ,อง 44 ตอง.ก
de"et%ylation ท "et%oy ตาแหนงท 3 กอน จ%งจ'-ดยา+นร"acti0e or"
7/21/2019 Endocrine s
http://slidepdf.com/reader/full/endocrine-s 7/18
#onsteroidal estro!ens
>tilbene deri0ati0e
<rans - iet%ylstilbestrol
(4>)
trans ฤทธดก1า cis
>4 B ม'เร#งมด&ก
Point ทควรจา- หม %ydroyl ตาแหนงท 3 ,อง aro"atic ring จาเ" #น
สาหรบการออกฤทธ
- )*รงสรางสเตยรอยด4 -มจาเ" #น+นการออกฤทธ
- Al$ylation บน aro"atic ring จ'&ดฤทธ
- 17b-%ydroyl กบร'ย'หาง,อง 3-!H จาเ" #นสาหรบการ
ออกฤทธ
- การเ"& ยนจาก(นธ'เด ย1เ" #น(นธ'* ท ring * จ'&ดฤทธ
- 17-α กบ 16 ดดแ"&งเ( ม lipop%ilicity
.Pro!estins
)*รงสรางจาเ" #นท ตองม 3 $etone
+-5 double bond
17*-$etone
99 เม อเ"รยบเทยบกบ Glucocorticoid จ'(บ1า จ'-มม
11-!H แ&' 17α D!H จ%งมฤทธแบบ glucocorticoid &ด&ง +น
7/21/2019 Endocrine s
http://slidepdf.com/reader/full/endocrine-s 8/18
ทางก&บกน หากม R group อ น2 เ!น 6!H เตม&ง-"ท ตาแหนง
17 จ'ทา+หฤทธ progesterone &ด&ง
MetabolismB reduction ท ตาแหนง C3, C+, CPro!esterone (1 carbons)B lo: absorption = rapid
?rst pass "etabolis"
Structural modifcation
- acetoxypro!esteroneB เตมหม acetyl ท ตาแหนง
17-α ทา+ห duration เ( ม,% น- Medroxypro!esterone acetate" เ( มหม
carbonyl ท ตาแหนง 6 แ&'เ( ม acetate ท 17-α +!เ" #น
ยา7ดแ&'เ( ม selecti0ity ตอ progesterone acti0ity
Medroxyprogesterone acetate
เ"& ยนหม "et%yl ท ตาแหนง 13 เ" #น et%yl เ( ม potency
ตด $etone ท c 16 ออกจ'&ด androgenic eect
เ!น norgesti"ate, desogestrel, gestodene,
no"egestrol, nestorone, tri"egestone
nor!estrel nor!estimate
7/21/2019 Endocrine s
http://slidepdf.com/reader/full/endocrine-s 9/18
Point ทควรจา
- >teroid nucleus จาเ" #น+นการออกฤทธ- มฤทธ androgenic eect
- ตด c 1 ออก จ'เ( มฤทธ- ตด $etone ท c 16 ออก&ดฤทธ androgenic eect
3.Andro!ens $C1% carbons&
Anabolic androgenic steroids
<estosterone
testosterone
)*รงสรางท ตองม
C3 เ" #น carbonyl
C17 β-!H
ouble bone C+-5
- Ring A เ" # น c%air or" space ท แ*บ สามาร.แทรกต1
เ,า-"จบกบ androgen-speci?c receptor -ด เ!นเดย1กบ;rogesterone
- ม 17β-!H เหม อนก บ estradiol จ %งจ บก บ estrogen
receptor -ดบางส1น
- ตาแหนงท 3 ม*1ามสา*0+นการจบกบ receptor
Structural modifcation
17 α-CH3 เ( ม orally acti0e แ&'ยงเ( ม anabolic
acti0ity
17β-!H ทา+หมฤทธ androgenic eect
7/21/2019 Endocrine s
http://slidepdf.com/reader/full/endocrine-s 10/18
17β-ester เ( ม duration (longer-acting)
C3 $etone หรอ 3α-%ydroyl เ( ม androgenic acti0ity
(17α-et%inyl *อ 8อร4 )มนเ(9ห0ง)
Anabolic a!ent
)*รงสรางห&ก *อ Methyl testosterone
'xandroneB 17α-"et%yl
สามาร.กน-ด
#androlone" -มม "et%yl
+ห @ parenteral
Point ทควรจา
- ตางจาก progestin ท ตาแหนง 17* จ'เ" #น !H แทน$etone
7/21/2019 Endocrine s
http://slidepdf.com/reader/full/endocrine-s 11/18
7/21/2019 Endocrine s
http://slidepdf.com/reader/full/endocrine-s 12/18
Antithyroid A!entthioamides
!AB t%yroperoidase en8y"e in%ibitor (เ" #น 4n8y"e
สา*0ท +! +นการสราง8อร4 )มน)
KK ตองสามาร.เกด tauto"ers -ด (H ato" 1 ง-"ก&บ-ด ร'ห1าง t%io$eto กบ t%ioenol
55 ตงม #( 1 !r. C6 thio7eto8thioenol
- เ7(า' ;< เทาน นท ยบย ง 5Feiodenase -ด
Methima9ole5 "e"bered ring
-ฤทธด แ&' t1 นาน L ;<
ม prodrug เ" #นcarbi"a8ole $% งจ'.กเ"& ยนเ" #น "et%i"a8ole +นรางกาย
Propylthiouracil $PT:&6 "e"bered ring
44ตด propyl group ออกกอน
จ%ง-ดสารท มฤทธ
Thyroid replacement therapy
7/21/2019 Endocrine s
http://slidepdf.com/reader/full/endocrine-s 13/18
ออกฤทธแทนท t%yroid %or"one
e;othyroxineB sodiu" salt <+ or" เดย1กบรางกาย on
set !า แต long duration
99หากเกด(:จาก le0ot%yroine +! detrot%yroine แก -,-ด
iothyroninesodumB crystalline <3 (rapid onset ands%ort duration)
iotrixB "i <+ and <3 (+B1)
7/21/2019 Endocrine s
http://slidepdf.com/reader/full/endocrine-s 14/18
()P'G)CEM+C AGE#TS
Sul<onylureas
เ" #นกรดออน pa&5. เ(รา' sulone เ" #น electron:it%dra:ing gr.ท แรง
ก&-กการออกฤทธ- จบกบ >ulonylurea receptor (>R) type 1 อย ท ตบออน
- หากจบ >R $% งอย ท 1-"+นรางกาย จ'ทา+หเกด side
eect
- >R จ'มอย 3 do"ain *อ <, <1, แ&' < )ดย>R1 จ'ม < ท ย นยา1ก1า
- R จ'จบกบ < (/นาเ( อเ( ม a=nity
- R จบกบ < (/นาเ( อเ( ม selecti;ity
- R แ&' R *1รม*1ามเ" #น lipop%ilic
7/21/2019 Endocrine s
http://slidepdf.com/reader/full/endocrine-s 15/18
9 บางตาราอาจบอก1า < *อ <1 แ&' < เทากบ <3
7/21/2019 Endocrine s
http://slidepdf.com/reader/full/endocrine-s 16/18
)*รงสราง
Generation แรก
- มหม R ท ส น ยงยา1-"-ม.%ง < ดงน น anity ยงต าอย
- R ม*1ามยา1ท เหมา'สมอย ท CM3-6 ato" จ%ง.อ1า
เหมา'สม- ภา(ร1มแ&1 ม*1ามเ" #น lipop%ilic นอย จบกบ protein
binding -ด -มด จ%งม duration ส น
- แต C%lopropa"ide จ'ออกฤทธนานส;ด เ(รา' Cl !'&อการ "etabolis"
Generation แ&' 3
- มหม R ท ยา1,% นจน.%ง < จ%งม anity มากก1าgeneration 1
- หม R -มม -ด(/นาตางจากเดมมาก เน องจากเหมา'สม
ดแ&1
7/21/2019 Endocrine s
http://slidepdf.com/reader/full/endocrine-s 17/18
- Gen ท หม carboa"ide ( +นกรอบส เห& ยม) .กตดด1ย
CN;+5 -ดงายก1า Gen3 ดงน น Gen3 จ%งม duration ท
นานก1า- )ดยร1มม*1ามเ" #น Iipop%ilic สง จบกบ protein binding
-ดด ออกฤทธ -ดนาน,% น
Bi!uanides" Met<ormin (!AB in%. gluconeogenesis)
O@soa"yleneP
ม*;<สมบตเ" #นดาง
Thia9olidinediones" (!AB agonist ;;AR-Q) )*รงสรางท จาเ" #น+นการออกฤทธ *อ
Pio!lita9one
7/21/2019 Endocrine s
http://slidepdf.com/reader/full/endocrine-s 18/18