Endofenotipos y biomarcadores: una aproximacin a los estudios genticos moleculares de los trastornos mentalesEndofenotipos Y biomarcadores: Hacia Enfoque ONU El Estudio Gentico molecular de los Trastornos MentalesAdriana Daz-Anzalda,1Junior Velzquez-Prez,1Andrs Nani Vzquez, Carlos Berlanga1 21Departamento de Gentica Psiquitrica, Subdireccin de Investigaciones Clnicas, INPRFM.2Subdireccin de Investigaciones Clnicas.INPRFM.Correspondencia:Dra.Adriana Daz-Anzalda.Departamento de Gentica Psiquitrica.Instituto Nacional de Psiquiatra Ramn de la Fuente Muiz.Calz.Mxico-Xochimilco 101, San Lorenzo Huipulco, Tlalpan, 14370, Mxico, DF.Tel.4160 a 5114.E-mail:adiaza2@imp.edu.mxRESUMENMuchos aspectos concretos de la etiologa y fisiopatologa de los trastornos mentales son todava desconocidos.La susceptibilidad a estos trastornos depende en parte de la variabilidad en la secuencia del genoma entre los individuos.El genotipo, un entorno determinado, un perfil epigentico especfico y factores estocsticos afectan el fenotipo, que incluye las estructuras del cuerpo, los procesos fisiolgicos y de comportamiento.Dado que el acceso al Sistema Nervioso Central es generalmente difcil y en la mayora de los casos todava no hay pruebas biolgicas que necesariamente contribuyen al diagnstico, fenotipos psiquitricos se limitan generalmente a los sntomas clnicos y funcionamiento.Por lo tanto, los investigadores estn actualmente buscando alternativas para facilitar la identificacin de factores de riesgo genticos.Una estrategia es identificar marcadores biolgicos medibles, cognitivos y de comportamiento, fenotipos intermedios, o endofenotipos, que en el mejor de los casos puede ser ms simple que los diagnsticos psiquitricos generales, idealmente con un significado biolgico preciso y una relacin ms directa con la accin de genes especficos .Endofenotipos han sido muy tiles en otros campos de la medicina.Actualmente, hay varios criterios y especificaciones propuestas para endofenotipos.Ejemplos de posibles tipos de endofenotipos o biomarcadores, as como fenotipos de respuesta al tratamiento en algunos trastornos psiquitricos sern discutidos en esta revisin.Palabras clave:Endofenotipos, los trastornos mentales, los marcadores biolgicos, farmacolgicos biomarcadores.RESUMENAun s desconocen Diversos Aspectos de la etiologa y fisiopatologa de los Trastornos Mentales.La susceptibilidad a Ests DEPENDE EN instancia de parte De La variabilidad en La Secuencia Genmica En Las Personas.El genotipo, la ONU ambiente friso, Perfil ONU epigentico Especifico y FACTORES estocsticos afectan el fenotipo, el Cual includes Estructuras Corporales, Procesos fisiolgicos y Conducta.Los fenotipos psiquitricos generalmente s limitan al FUNCIONAMIENTO ya el los Sntomas Clnicos, debido una Que el Acceso al Sistema Nervioso CENTRAL ES COMPLICADO Y En La Mayora De Los Casos No Hay Pruebas Biolgicas Que necesariamente contribuyan al Diagnstico.Por this Razn, en la Actualidad Se buscan Alternativas prr facilitar la identificacion de FACTORES de Riesgo de Tipo Gentico.La identificacion de Marcadores Biolgicos, cognitivos o conductuales medibles, fenotipos Intermedios o endofenotiposPodria Ser ua de ESTAS OPCIONES Nuevas.Ests Marcadores podrian Ser Ms simples Que el Diagnstico psiquitrico en general, y de Manera ideales tendrian ONU SIGNIFICADO Biolgico PRECISO Y UNA ACCION MAS DIRECTA bao del los genes.El Empleo de endofenotipos ha Sido til en Otras ramas de la medicina.HASTA AHORA, SE HAN Propuesto Diversos Criterios Y ESPECIFICACIONES Para Los endofenotipos.En Esta Revisin s describirn Posibles Tipos de endofenotipos o biomarcadores, la ASI COMO fenotipos Relacionados Con La Respuesta farmacolgica en algunos Trastornos psiquitricos.Palabras clave:Endofenotipos, Trastornos Mentales, Marcadores Biolgicos, biomarcadores farmacolgicos.INTRODUCCINLos trastornos mentales afectan gravemente la calidad de vida de los pacientes, familiares y cuidadores.Tienen impacto en millones de personas en el mundo y se encuentran entre las principales causas de aos de vida perdidos por muerte prematura, as como los aos vividos con discapacidad.A pesar de su importancia, sigue siendo tan desconocida sobre su etiologa y fisiopatologa.La investigacin durante las ltimas dcadas ha demostrado que la susceptibilidad a estos trastornos se ve afectado en parte por la variabilidad en la secuencia del genoma entre los individuos.De hecho, se ha estimado que aproximadamente el 0,1% de la receta gentica de una persona difiere de la receta de una persona no relacionada, por lo que entre ellos hay ms de tres millones de diferencias, que incluyen algunos que afectan a la vulnerabilidad a cualquier trastorno mental.La secuencia genmica est contenida en billones de clulas nucleadas en el cuerpo humano.Las instrucciones se codifican en el lenguaje de cido desoxirribonucleico (ADN), en el que las bases nitrogenadas guanina, adenina, timina, y citosina se combinan en lugar de letras o nmeros, tales como ceros y unos.ADN permite que el cido ribonucleico (ARN) especfico que se formen cadenas, que a su vez sirven como un molde para producir cadenas de polipptidos de las protenas que son necesarias para el funcionamiento y la estructura del cuerpo;Adems, el ARN participa en la regulacin de la produccin de protenas.El genoma podra ser considerado una gran obra maestra en la que los cromosomas representan diferentes volmenes.Cada uno de estos volmenes est formado por una larga cadena de ADN que se acompaa de algunas protenas.Hay cientos de miles de genes en cada cromosoma.Podemos detectar diferencias incluso dentro de cualquiera de nuestras clulas nucleadas.Aunque las dos versiones de nuestro ADN nuclear, la materna y la copia genmica paterna, podran parecer casi idnticos, que s tienen diferencias generadas principalmente por los polimorfismos, sino tambin como resultado de mutaciones.Las variaciones genticas dentro de nuestra especie varan en tamao desde muy corto o muy largo.Actualmente, hay ms de 54 millones de variantes cortos conocidos, que incluyen polimorfismos de un solo nucletido (SNP), inserciones / supresiones (indeles) o mutaciones somticas.En cuanto a los cambios estructurales, que afectan a una secuencia de al menos 1000 nucletidos de largo, ms de 9 millones han sido descritas.1Los cambios estructurales pueden ser deleciones, duplicaciones, copia-nmero de variantes, inserciones, inversiones o translocaciones.Las mutaciones son cambios genticos novo o espontneas De que crean nuevos alelos.Ellos son causados principalmente por errores durante la replicacin del ADN, la transcripcin de ARN o la exposicin a mutgenos tales como ciertos productos qumicos o radiacin.Las mutaciones no siempre se transmiten a las siguientes generaciones, porque si son exclusivamente somtica, no afectan a las clulas germinales.Sin embargo, cuando lo hacen, los efectos sobre el fenotipo no siempre estn presentes.Cuando hay al menos dos alelos y el raro uno es llevado por en 1% o ms de la poblacin, entonces el locus se considera un polimorfismo (diferentes formas) en lugar de una mutacin.El trmino genotipo se refiere a toda la composicin gentica de un individuo, representada por todos los genes y el resto de la secuencia de ADN derivada de ambos padres.En una forma concreta, el genotipo puede ser utilizado en referencia a la informacin gentica paterna y materna en un locus determinado del genoma.En general, las clulas nucleadas de un individuo tienen el mismo genotipo, ya sean neuronas, clulas del hgado o leucocitos, o si la persona es un recin nacido o ha alcanzado una edad avanzada.Sin embargo, segn un reciente hallazgo, desde el momento en que se produce la fecundacin existe una variacin genmica sutil entre diferentes tejidos diferenciados saludables.2En los ltimos aos la gentica humana, en particular en el campo de la psiquiatra, se ha convertido para investigar la relacin entre los genes y el medio ambiente.Interacciones gentico-ambientales se producen cuando el efecto de un entorno particular depende del genotipo de una persona o, de una manera opuesta, cuando el efecto del genotipo de una persona depende del entorno.El inters en la investigacin de genes-medio ambiente se origina en el conocimiento de que los genotipos no trabajan solos, ya que su expresin debe depender de medio ambiente y contribucin epigentica.Esto explica, por ejemplo, por qu en respuesta a una condicin estresante vida severa semejante, una persona se deprime mientras que otro no lo hace.Estudios recientes en este campo de la gentica han utilizado un enfoque de interaccin gen-ambiente candidato.Esto no ha sido una tarea sencilla, ya que hay varias formas en que los genotipos y fenotipos interactan en la mayora de los trastornos psiquitricos.Debido a esta relacin compleja, muchos estudios de asociacin o vinculacin de todo el genoma han podido replicar los hallazgos de la literatura de genes candidatos.3Un estudio frecuentemente citado por Caspi et al.Hace varios aos realizados,4demostraron que los factores ambientales podran modular el efecto de una sola variante gentica en el inicio de la depresin.En cada persona, la regin promotora y la madre heredado del padre del gen transportador de la serotonina (SLC6A4) puede contener parcialmente diferentes secuencias de ADN, que incluye una regin polimrfica llama 5-HTTLPR, caracterizado por variantes largas o cortas.El alelo corto se asocia con una produccin de ARN mensajero inferior para el transportador de serotonina.En este estudio se encontr que los eventos estresantes aumentan la aparicin de la depresin mayor slo en individuos que tenan al menos una variante corta de 5 HTTPLR, pero no producen el mismo efecto en personas con dos copias del alelo largo.Este hallazgo fue un ejemplo del efecto de las interacciones gen-ambiente en el fenotipo, y por lo tanto aumenta el inters cientfico en el estudio de este fenmeno.El fenotipo incluye los rasgos y caractersticas que identifican a un individuo.Se trata de estructuras del cuerpo, los procesos fisiolgicos, y conductas que resultan de la expresin del genotipo en un entorno dado, un perfil epigentico especfico y el efecto de los factores estocsticos.De esta manera, la variabilidad gentica contribuye a hacernos nico en nuestro fenotipo.Como se mencion antes, esto incluye una vulnerabilidad alta o ms baja de cualquier trastorno mental.Desde un punto de vista biomdico, trastornos mentales tienden a ser clasificados como entidades discretas de diagnstico.El fenotipo psiquitricos especficos se limita generalmente a los sntomas clnicos y funcionamiento.El acceso al Sistema Nervioso Central es generalmente difcil, y en la mayora de los casos todava no hay pruebas biolgicas que necesariamente contribuyen al diagnstico.Por lo general, el fenotipo se considera como una variable categrica (afectadosfrente asujetos no afectados).Definiciones categricas se utilizan en elManual Diagnstico y Estadstico de los Trastornos Mentales(DSM-IV) y la Clasificacin Internacional de Enfermedades (CIE-10).Sin embargo, estos fenotipos pueden ser de alguna manera arbitraria y pueden abarcar un grupo heterogneo de pacientes.5En la actualidad, a pesar de los avances de la gentica molecular, el espectro completo del componente gentico de los trastornos mentales es todava en gran parte sin resolver.Esta falta parcial de xito se explica por la complejidad del sistema nervioso central, la interaccin entre los diferentes gentica, epigentica, y los componentes ambientales, la singularidad del conjunto de factores de riesgo en cada paciente, pleiotropa (un solo locus gentico podra afectar a dos o rasgos ms definidos o fenotipos) y penetrancia incompleta (falta de sntomas clnicos en algunos pacientes que portan alelos de riesgo).Por otra parte, una descripcin ambigua e inconsistente del fenotipo estudiado tambin ha contribuido a la dificultad de replicar los hallazgos.En cuanto a la descripcin del fenotipo, se propone que las clasificaciones actuales, tales como la CIE-10 o DSM-IV podran describir en trminos demasiado amplios trastornos mentales.6En respuesta a este problema, los investigadores estn buscando alternativas actualmente para facilitar la identificacin del componente gentico en los trastornos psiquitricos, con fenotipos posiblemente ms homogneos.Una estrategia es identificar fenotipos intermedios, endofenotipos, o biomarcadores, que en el mejor de los casos puede ser ms simple que los diagnsticos psiquitricos generales, idealmente con un significado biolgico preciso y una relacin ms directa con la accin de genes especficos.Por lo tanto, se ha propuesto que la endofenotipo perfecto podra reducir la heterogeneidad en el nivel de fenotipo y por lo tanto facilitar los estudios de asociacin y ligamiento gentico.Endofenotipos han sido muy tiles en otros campos de la medicina.Varios genes que causan el sndrome de QT largo se identificaron por medio de un mtodo basado en endofenotipo.Este sndrome cardaco se caracteriza por sncope, arritmias ventriculares y muerte sbita, especialmente en individuos jvenes sanos.7No todos los miembros de la familia que llevan los alelos de la enfermedad muestran sntomas, pero un porcentaje mucho mayor espectculo de alargamiento del intervalo QT.Esto permiti la identificacin de genes de alargamiento del QT a travs de anlisis de ligamiento.Por otra parte, los ratones modificados genticamente se utilizan para desarrollar medicamentos novela.8endofenotipo estrategias tambin han tenido xito en el estudio de trastornos tales como hemocromatosis idioptica, la epilepsia mioclnica juvenil, y familiar poliposisadenomatosaintenstinal.Adems, es bien sabido que la investigacin en la diabetes, la hipercolesterolemia, la obesidad, la hipertensin o la osteoporosis est relacionada con las medidas fisiolgicas y retos, as como ensayos bioqumicos para obtener una evidencia primaria de la patologa.Glucosa o los niveles de colesterol, as como la medicin de la presin arterial, ndice de masa corporal o la densidad mineral sea son formas objetivos y cuantificables para obtener un diagnstico;constituyen endofenotipos que permiten realizar con xito las pruebas de ligamiento o de asociacin.6El trmino endofenotipo en Psiquiatra fue utilizado inicialmente para describir un posible carcter intermedio o rasgo, un fenmeno potencialmente ms bsica, o atributo interno que en algunos casos podra parecer oculta a simple vista;que podra llenar el espacio entre los genes y los trastornos en la cadena causal de la enfermedad.9se esperaba Menos genes de susceptibilidad con un efecto ms fuerte que se asocia con la endofenotipo, y por lo tanto, este ltimo podra ayudar a comprender los mecanismos moleculares fundamentales de riesgo y la enfermedad manifestacin.La justificacin para el estudio de endofenotipos es que el nmero de genes implicados en una condicin psiquitrica tal vez directamente relacionado con la complejidad del fenotipo y la dificultad para llevar a cabo el anlisis gentico, es decir, un mayor nmero de genes implicados como la complejidad del fenotipo aumenta (por ejemplo, en la esquizofrenia, la depresin, o la adiccin) y viceversa.6Adems, dado que los familiares libres de la enfermedad de un paciente puede compartir parte de los genes de vulnerabilidad con l o ella, pueden mostrar algunas anormalidades que no estn presentes en los familiares de individuos no afectados.Las definiciones recientes de endofenotipos incluyen algunos de los siguientes criterios o especificaciones:6,10-121. Estn asociados con el trastorno en la poblacin.2. Ellos son heredables (al menos parcialmente).3. Ellos no estn influenciados por el estado del paciente, ya que son estables y el presente, incluso si los sntomas no se manifiestan.4. cosegregate con el trastorno.5. Se encuentran con mayor frecuencia en parientes no afectados de pacientes que en la poblacin general.6. queden asociadas con alelos que ayudan a distinguir los pacientes y sus familiares no afectados de los controles sanos en las medidas cuantitativas.7. Deben estar asociadas con la vulnerabilidad a la enfermedad en lugar de con los efectos de la misma.8. Diferentes endofenotipos podran estar asociados con un trastorno mental dada.9. Ellos deben variar de manera continua en la poblacin general.10 Con el fin de ser confirmados, deben ser medidas con precisin a travs de diferentes niveles de anlisis.11. Si afectan a mltiples trastornos, deben ser identificados para los trastornos relacionados genticamente.Los estudios familiares diseados son el primer mtodo utilizado para la bsqueda de endofenotipos.Los pacientes, familiares de primer grado, y los sujetos control demogrficamente similares se comparan en indicadores anatmicas, fisiolgicas y / o funcionales.Sin embargo, las influencias genticas y ambientales se confunden en este mtodo.Una alternativa con una separacin ms factible entre la variacin gentica y ambiental analiza gemelos monocigticos y dicigticos discordantes para un trastorno y sus pares de control correspondientes.Una tercera opcin es un estudio longitudinal diseado para comparar la medicin de la endofenotipo antes y despus de los manifiestos de trastorno o antes y despus de un episodio de la enfermedad.12Actualmente, algunos investigadores proponen que un grupo de genes aumenta el riesgo para el trastorno mental categrica sino tambin para endofenotipos continuas.De esta manera, Pleiotropia producira variacin en la endofenotipo sino tambin en el riesgo para el trastorno.Sin embargo, el xito del tratamiento de la endofenotipo no impedira necesariamente la aparicin de enfermedades.Esto se puede demostrar en un estudio que sugiri neuroticismo refleja el riesgo gentico de la depresin, pero la conexin de los genes a la depresin mayor no pasara necesariamente por neuroticismo.Otros todava argumentan que la va de la variacin gentica a enfermedades psiquitricas pasa necesariamente por la endofenotipo y si el endofenotipo es tratada, podra haber una disminucin en el riesgo de la enfermedad mental.13En ambos casos, los individuos no afectados con altas puntuaciones en la medicin endofenotipo estaran en riesgo elevado para el desarrollo de la enfermedad.La metodologa propuesta para identificar endofenotipos es variada.Las mediciones se obtienen a travs fisiolgica, cognitiva, neurofisiolgica, endocrinolgicos, neuroanatmico, neurofarmacolgico, y los estudios bioqumicos, entre otros.Adems endofenotipos y el trastorno mental general, hay rasgos y caractersticas que tambin son relevantes.Por ejemplo, los fenotipos relacionados con la respuesta a los frmacos, que son objeto de estudio en el campo de la farmacogentica.La variacin del ADN se ha asociado con las diferencias individuales en la farmacocintica (absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de frmacos) y la farmacodinmica (efecto de la droga relacionada con receptores de membrana, canales inicos y transportadores).Se ha demostrado que la respuesta de los pacientes que se les da la misma dosis de la misma droga puede variar considerablemente, la cual est relacionada en parte con la gentica.Estudios farmacogenticos pueden ayudar a mejorar nuestra comprensin de los efectos de ciertas variantes genticas, pero tambin podra permitir a los investigadores proponen fenotipos especficos en lugar de los resultados generales, como la respuesta o remisin.Este documento describe ejemplos de posibles tipos de endofenotipos o biomarcadores, as como los fenotipos de respuesta al tratamiento de algunos trastornos psiquitricos.Sistema serotoninrgicoSe ha documentado que el transporte de la serotonina est implicada en la fisiopatologa de los trastornos depresivos.El polimorfismo indel 44-bp funcional situado en la regin promotora del gen SLC6A4 se ha asociado con trastornos unipolares y bipolares.14-17Como se mencion antes, este polimorfismo se identifica comnmente con el nombre alternativo de 5HTTLPR.El alelo L se asoci con una mejor respuesta a ciertos antidepresivos, como la paroxetina, fluvoxamina, y clozapina.18-20Otro estudio identific una asociacin entre 5HTTLPR y sntomas depresivos subclnicos en una poblacin mentalmente sana.21Por lo tanto, alteraciones en el transporte de la serotonina puede ser la base ciertas caractersticas clnicas o endofenotipos de la vulnerabilidad a los trastornos del estado de nimo.Se ha estimado que el 30% al 40% de los pacientes con depresin no responden en absoluto a la primera frmaco antidepresivo y 60% a 70% no alcanzar la remisin.22de plasma grabaciones de concentracin de los antidepresivos correlacionan mal con la eficacia clnica, y anlisis farmacogenticos podra ayudar a encontrar biomarcadores que predicen la respuesta individual de drogas.Adems del polimorfismo 5HTTLPR, genes como COMT y GSK3P tambin se han asociado consistentemente con eficacia y efectos secundarios del antidepresivo.Adems, se ha propuesto que los parientes no afectados de trastorno bipolar (BD) de los pacientes pueden ser ms sensibles a la deplecin de triptfano aguda, y en este caso, se puede haber aumentado la impulsividad y la alteracin de la planificacin y la memoria, en comparacin con los sujetos control.23, 24Otro estudio mostr que la inyeccin intravenosa de L-triptfano sntomas afectivos producidos y respuestas neuroendocrinas en familiares no afectados de pacientes con TB.25Por lo tanto, la sensibilidad a la deplecin de triptfano aguda puede ser un rasgo hereditario o endofenotipo de vulnerabilidad para BD.ENDOCRINOLOGAEl sueo y trastornos del ritmo circadiano se ha informado ampliamente en los trastornos neuropsiquitricos, a veces incluso antes de que se muestran los sntomas de la enfermedad.Se ha postulado que las alteraciones en la secrecin de melatonina causada por oscilaciones en los ritmos circadianos puede estar asociada con diversas condiciones psiquitricas como el trastorno afectivo estacional, BD, depresin unipolar, bulimia, anorexia, la esquizofrenia, el trastorno de pnico, y el trastorno obsesivo compulsivo.26Otros estudios sugieren que la supresin de la melatonina con la luz puede representar un marcador de vulnerabilidad gentica en pacientes con BD.La heredabilidad de la secrecin de melatonina y la sensibilidad a la luz brillante nocturna es alta.27Por lo tanto, ciertas condiciones clnicas con produccin anormal de melatonina puede constituir endofenotipos de vulnerabilidad para BD.Adems, una posible influencia del gen reloj circadiano de las fluctuaciones de los estados afectivos y en la recurrencia a largo plazo de la depresin bipolar fue propuesto;un polimorfismo en este gen podra estar implicado en la desregulacin de sueo en pacientes con trastorno depresivo mayor y BD.28Adems, se ha sugerido que el efecto teraputico de litio podra estar relacionado, en parte, con su efecto sobre la inestabilidad circadiano.El trastorno depresivo mayor se ha asociado con la hiperactividad del eje hipotalmico-hipofisario-adrenal.Una comparacin de las concentraciones de cortisol salival maana y la tarde se hizo entre un grupo de 187 pacientes remitidos y muy recurrentes y un grupo de 72 sujetos control.Los pacientes tenan concentraciones de cortisol ms altos que los controles (p