endokrin -kardiovaszkuláris összefüggések

EndokrinEndokrin-kardiovaszkuláris összefüggések-kardiovaszkuláris összefüggések

Budapest, 2004. február 18.

Nagy ViktorNagy ViktorSemmelweis Egyetem, ÁOK, II. Belgyógyászati Klinika

A renin-angiotenzin-aldoszteron A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer esszenciális hypertoniábanrendszer esszenciális hypertoniában

„„Róma örök”Róma örök”

A RAASy 100 éveA RAASy 100 éve

1898:1898: Tigerstedt és Bergman: vérnyomásemelő veseextractum (renin) -1936: Goldblatt

1940: 1940: Braun-Menedez és Page: reninsubstrat (angiotensinogen-angiotensin)

1952: 1952: Simpson: aldosteron fizológiás szerepe

1958: 1958: Gross: aldosteron-RASy kapcsolata

1965:1965: Ferreira: bradykinin-RASy kapcsolata

1975: 1975: Erdős: ACE

1977:1977: Ondetti, Rubin, Cushman: ACE-gátlók

1988: 1988: Carini, Dubica: Agt II. antagonisták

A RAS és a bradykinin rendszer A RAS és a bradykinin rendszer nagyon sémás ábrázolásanagyon sémás ábrázolása

angiotensinogen

angiotensin I

angiotensin II

AT1 AT2angiotensin receptorok

ACE / =kininase II

renin

kininogen

inaktív peptid

bradykinin

kallikrein

Keringő RAS és az ACE-gátlás 1.Keringő RAS és az ACE-gátlás 1.

AAA1A1

reninrenin

ACE

vazokonstrikció

aldosteron

A1A1 A2A2

A2A2

A2A2

A1A1ACE

A1A1 A2A2AA

alternatív alternatív enzimekenzimek

angiotenzin II képzés a lokális RAS-banangiotenzin II képzés a lokális RAS-ban(alternatív enzimek):(alternatív enzimek):

A-AII: tonintPAcathepsin-Dcimostatin-sensitiv AII-t képző enzim (CAGE)

AI-AII:szív eredetű chymaseCAGEtripsinpeptidasecathepsin-G

A RAS és az ACE-gátlás 2.A RAS és az ACE-gátlás 2.

A RAS eloszlásaA RAS eloszlásaagyREN +AGT +ACE +AT-1 +AT-2 +

szívREN ?AGT +ACE +AT-1 +AT-2 +

tüdőACE +

májAGT +

érfalREN ?AGT +ACE +AT-1 +AT-2 +

mveseREN +AGT +ACE +AT-1 +AT-2 + vese

REN +AGT +ACE +AT-1 +AT-2 +

keringésREN +AGT +A-II +

zsírszövetgonadokpancreasplacenta

A szöveti RAS jelentőségeA szöveti RAS jelentősége

az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatása jobban korrelál a szöveti ACE-szinttel

alacsony és normális renin hypertoniások is kezelhetők RAS gátlókkal

agy: centrális BP szabályozás (tonus!), só/víz homeostasis

vese: intrarenalis (glomerularis) BP szabályozás, tubularis só/víz homeostasis

RAS metabolizmus 1.RAS metabolizmus 1.

AspArg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu Val Ile HisNH2- -COOH

AspArg Val Tyr Ile His Pro Phe His LeuNH2- -COOH

angiotensinogen

renin

A-I (A1-10)

ACE

A-I (A1-10)A-II (A1-8)

AspArg Val Tyr Ile His Pro Phe His LeuNH2- -COOH

endopeptidase/ACE2

A-I (A1-10)A1-7 inaktív peptid

bradykinin, ANP inaktív peptidbradykinin inaktív peptidACE

ACE

RAS metabolizmus 2.RAS metabolizmus 2.

AspArg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu Val Ile HisNH2- -COOH

Arg Val Tyr Ile His Pro PheNH2- -COOH

Val Tyr Ile His Pro PheNH2- -COOH

angiotensinogenA-II (A1-8)

carboxypeptidase P-A1-7aminopeptidase A A2-8

aminopeptidase N A3-8

aminopeptidaseendopeptidasecarboxypeptidase

inaktív peptidek

Metabolitok jelentőségeMetabolitok jelentősége

angiotensin(2-8) –AT-1, AT-2– kp.ir. (BP, vasopressin, szomjazás)– keringés (vasoconstrictio)– endokrin (aldosteron, catecholaminok)

angiotensin(3-8) –AT1, AT4– memória?– vese, agy érrezistentia csökken– fibrosis, hypertrophia– plasminogen aktivátor inhibitor (PAI-1) stimulatio

angiotensin(1-7) –AT1, AT2– vasopressin release, baroreflex control, – diureticus, natriureticus– bradykinin interactio, endothelium-dependens vasodilatio– fibroblast stimulatio, vasc. simaizimsejt növekedés gátlás

érrendszer, szív, máj, agy, vese, mellékvese

Az AII. hatásai a Az AII. hatásai a sejtfunkcióra és struktúrárasejtfunkcióra és struktúrára

angiotensin II.

AT1 receptor (359 AA. 3.chr.)

secunder messenger

DNS

fehérje szintézismyofilamentum

kontrakció

sejtnövekedéshypertrophiafibrosis

vazokonstrikciókontraktilitásaldosteron/ ADH releaseszimpatikus aktiváció

ATAT11- receptorokkal közvetített - receptorokkal közvetített

AII. hatásokAII. hatások

vazokonstrikció (RBF csökkenés) aldosteron szintézis/secretio - folyadék/Na-retenció hypertrophia (myocyta és simaizomsejt) fibrozis (myocardium, érfal) fibroblast hyperplasia ADH/vasopressin- secretio fokozódás sympathicus aktiváció fokozódás

cytotoxikus hatások a myocardiumbanendothelinsecretio fokozódásrenalis reninsecretio gátlásfokozott inotropiasuperoxidképződés stimulálásgénexpressio változásokprostaglandin-felszabadulásplasminogénaktivátir inhibitor szint növekedés

embrionalis szövetek, agy, mvese, ovarium, uterus, endothel

Az AII. további hatásaiAz AII. további hatásai

angiotensin II.

AT2 receptor (363 AA, X chr.)

secunder messenger

DNS

myofilamentum

antiproliferativsejt differenciálódás ?(neuron) regeneratioECmatrix modulatioapoptosis ?

vazodilatátor ?

ATAT1/21/2 sejtfüggő sejtfüggő

??????????????

SZISZTÉMÁS RAS LOKÁLIS RAS(keringő) (szöveti)

máj szív, agy, érrendszer, stb.

angiotenzinogénangiotenzinogén

angiotenzin I.angiotenzin I.

angiotenzin II.angiotenzin II.

vese JGA

vese-reninszöveti renin +vese-renin

tüdő ACE szöveti ACE

alternatív enzimek

inaktív bomlástermékek aktív peptidek (AIII, AIV, A(1-7)

AT1-receptor AT2-receptor ?AT4-receptor ?AT(1-7)-receptor

SZISZTÉMÁS RAS LOKÁLIS RAS(keringő) (szöveti)

máj szív, agy, érrendszer, stb.)

angiotenzinogén

angiotenzin I.

angiotenzin II.

vese JGA

vese-reninszöveti renin +vese-renin

tüdő ACE szöveti ACE

renin gátlókrenin gátlók

ACE-gátlókACE-gátlók

béta-blokkolókbéta-blokkolókalternatív enzimek

inaktív bomlástermékek aktív peptidek (AIII, AIV, A(1-7)

AT1-receptor AT2-receptor ?AT4-receptor ?AT(1-7)-receptor

AT-receptor AT-receptor blokkolókblokkolók

peptidpeptidantagonistákantagonisták

Vérnyomásváltozások:Vérnyomásváltozások:

Chlorthalidone-hoz képest:

SBP szignifikáns mértékben magasabb az amlodipine csoportban (~1 Hgmm) és a lisinopril csoportban (~2 mm Hg)

Chlorthalidone-hoz képest:

DBP szignifikáns mértékben alacsonyabb az amlodipine csoportban (~1 mm Hg).

idő (év) idő (év)

SB

P H

gm

m

DB

P H

gm

m

ALLHATALLHATALLHAT

BP control jobb0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.1 1.2

életkor (+10 év)

START SBP (+10 mmHg)

férfiakférfiakfeketék

2-es diabetes

dohányzókASCVDASCVD

BMI ≥ 30 kg/m2

előzőleg PCIcrea ≥ 140 µmol/l

EKG LVH *

BP control rosszabb

Cushman, et al. J Clinical Hypertens 2002;4:393-404.

Vérnyomáscontrol az ALHAT Vérnyomáscontrol az ALHAT tanulmányban -alcsoportelemzéstanulmányban -alcsoportelemzés

= SBP + 4 Hgmm

Primer végpontPrimer végpont

Idő (év)0 1 2 3 4 5 6 7

CHD események összesített arányanem+ CHD és + AMI)

0

.04

.08

.12

.16

.2

Number at Risk: Chlorthalidone 15,255 14,477 13,820 13,102 11,362 6,340 2,956 209 Amlodipine 9,048 8,576 8,218 7,843 6,824 3,870 1,878 215 Lisinopril 9,054 8,535 8,123 7,711 6,662 3,832 1,770 195

RR (95% CI) p érték

A/C 0.98 (0.90-1.07) 0.65

L/C 0.99 (0.91-1.08) 0.81

ChlorthalidoneAmlodipineLisinopril

Primer végpont alcsoportanalízis Primer végpont alcsoportanalízis (nem+AMI és +ISzB)(nem+AMI és +ISzB)

Amlodipine jobb Chlorthalidone jobb

0.50 1 2

nem diabeteses 0.97 (0.86, 1.09)

diabeteses 0.99 (0.87, 1.13)

nem fekete 0.97 (0.87, 1.08)

fekete 1.01 (0.86, 1.18)

nő 0.99 (0.85, 1.15)

férfi 0.98 (0.87, 1.09)

kor >65 év 0.97 (0.88, 1.08)

kor <65 év 0.99 (0.85, 1.16)

összes 0.98 (0.90, 1.07)

Lisinopril jobb Chlorthalidone jobb

0.50 1 2


diabeteses 1.00 (0.87, 1.14)

nem fekete 0.94 (0.85, 1.05)

fekete 1.10 (0.94, 1.28)

nő 1.06 (0.92, 1.23)

férfi 0.94 (0.85, 1.05)

kor > 65 év 1.01 (0.91, 1.12)

kor < 65 év 0.95 (0.81, 1.12)

összes 0.99 (0.91, 1.08)

Stroke alcsoportanalízisStroke alcsoportanalízis


0.50 1 2


diabeteses 0.90 (0.75, 1.08)

nem fekete 0.93 (0.79, 1.10)

fekete 0.93 (0.76, 1.14)

nő 0.84 (0.69, 1.03)

férfi 1.00 (0.85, 1.18)

kor > 65 év 0.93 (0.81, 1.08)

kor < 65 év 0.93 (0.73, 1.19)

összes 0.93 (0.82, 1.06)


0.50 1 2


diabeteses 1.07 (0.90, 1.28)

nem fekete 1.00 (0.85, 1.17)

fekete 1.40 (1.17, 1.68)

nő 1.22 (1.01, 1.46)

férfi 1.10 (0.94, 1.29)

kor > 65 év 1.13 (0.98, 1.30)

kor < 65 év 1.21 (0.97, 1.52)

összes 1.15 (1.02, 1.30)

P = .01 for interaction

Kombinált CVD alcsoportanalízisKombinált CVD alcsoportanalízis


0.50 1 2


diabeteses 1.06 (0.98, 1.15)

nem fekete 1.04 (0.97, 1.10)

fekete 1.06 (0.96, 1.16)

nő 1.04 (0.96, 1.13)

férfi 1.04 (0.98, 1.11)

kor > 65 év 1.05 (0.99, 1.12)

kor < 65 év 1.03 (0.94, 1.12)

összes 1.04 (0.99, 1.09)


0.50 1 2


diabeteses 1.08 (1.00, 1.17)

nem fekete 1.06 (1.00, 1.13)

fekete 1.19 (1.09, 1.30)

nő 1.12 (1.03, 1.21)

férfi 1.08 (1.02, 1.15)

kor > 65 év 1.13 (1.06, 1.20)

kor < 65 év 1.05 (0.97, 1.15)

összes 1.10 (1.05, 1.16)

P = .04 for interaction

Szívelégtelenség alcsoportanalízisSzívelégtelenség alcsoportanalízis


0.50 1 2


diabeteses 1.42 (1.23, 1.64)

nem fekete 1.33 (1.18, 1.51)

fekete 1.47 (1.24, 1.74)

nő 1.33 (1.14, 1.55)

férfi 1.41 (1.24, 1.61)

kor > 65 év 1.33 (1.18, 1.49)

kor < 65 év 1.51 (1.25, 1.82)

összes 1.38 (1.25, 1.52)


0.50 1 2


diabeteses 1.22 (1.05, 1.42)

nem fekete 1.15 (1.01, 1.30)

fekete 1.32 (1.11, 1.58)

nő 1.23 (1.05, 1.43)

férfi 1.19 (1.03, 1.36)

kor > 65 év 1.20 (1.06, 1.35)

kor < 65 év 1.23 (1.01, 1.50)

összes 1.20 (1.09, 1.34)

1,3 1,41,6 1,7 1,8

2

0

20

40

60

80

100

0 6 12 24 36 48 60

idő (hónap)

resp

onde

r (B

P<

140/

90

Hgm

m)

%

0

0,5

1

1,5

2

2,5

átla

gos

gyóg

ysze

rszá

m

66%66%

27%27%

50%50% 55%55% 58%58%62%62% 65%65%

Cushman, et al. J Clinical Hypertens 2002; 4:393-404

Responderek és átlagos Responderek és átlagos gyógyszerszám az ALLHAT-bangyógyszerszám az ALLHAT-ban

1/3 1 szer

2/3 2 szer

Hypertoniás betegek és a Hypertoniás betegek és a vérnyomáscsökkentők felosztásavérnyomáscsökkentők felosztása

PRA < 0,65 ng/ml/h direkt reninszint <5 µU/ml dominálóan Na-volumen

mediált hypertonia Na-volumen tényező

csökkentése:– diureticum,

– spironolacton,

– alfablokkoló,

– CaA

PRA > 0,65 ng/ml/h direkt reninszint >5 µU/ml dominálóan RAS mediált

hypertonia RAS blokkolás:

– ACE-gátló,

– ARB,

– BBl

volumen hypertoniavolumen hypertonia rezisztencia hypertoniarezisztencia hypertonia

A hypertonia kezelésének A hypertonia kezelésének algoritmusaalgoritmusa

KÖTELEZŐ VÁLASZTÁSKÖTELEZŐ VÁLASZTÁSNINCSNINCS

HYPERTONIA 1. Std.HYPERTONIA 1. Std.elsőnek ajánlott:elsőnek ajánlott: thiazidok thiazidokfigyelembe vehető:figyelembe vehető: ACE-i, ACE-i,ARB, BBl, CaA, kombinációARB, BBl, CaA, kombináció

HYPERTONIA 2. Std.HYPERTONIA 2. Std.elsőnek ajánlott:elsőnek ajánlott: 2 szer 2 szer kombinációjakombinációjathiazid és thiazid és ACE-i, vagy ARB, vagy BBl, ACE-i, vagy ARB, vagy BBl, vagy CaAvagy CaA

CÉLVÉRNYOMÁS? CÉLVÉRNYOMÁS? RR < 140/90 HgmmRR < 140/90 HgmmRR < 130/80 Hgmm, RR < 130/80 Hgmm, ha DM , chr. vesebajha DM , chr. vesebaj Dózis? Kombináció? Konzilium

JNC-7. 2003.

AKTIVÁCIÓvasoconstrictiovéralvadásadhesio

ET-1 AIITXA2 PGH2O2-EDHF PGI2NO

endothel

vascularissimaizom

keringő AII

NAdrserotonin

feszülésAChbradikinin

inzulinthrombin

ADP

oxy-LDLhypoxiaTGFβ

thrombocyta macrophag

RELAXÁCIÓvasodilatatioalvadásgátlásantiadhesio

TXA2 PGH2O2-NO NONO

vascularissimaizom

thrombocyta

macrophag

hypertoniadiabetes mellitusdyslipidaemiadohányzás

nagy nyírófeszültséghyperglycaemiaemelkedett LDL-szintnagy NADPH-oxidáz szint

ICAM VCAM MCP-1

TGFβPDGF

habos sejt

ET-1AII

endotheloxigén-szabadgyökökoxidált LDL

aktiváció

endothelium

simaizom sejtek átalakult macrophagok(„habos sejtek”)

kialakuló thrombus

media

lymphocytásbeszűrődés

intima

normális artéria falvastagodás/plakk

stenosis plakkruptura

calcium és choleszterinkristályok

A II

NH2

C NH

NH

(CH2)3

HC NH

COOH

NH2

C O

NH

(CH2)3

HC NH

COOH

O2 H2O

NO-szintáz

NO

O2 + elektrontranszfer

NADPH-oxidáz

szuperoxid-anion

L-arginin citrullin

peroxinitrit

gátlás: ACE-iARB

szintézis serkentés:nebivololARB

antioxidáns hatás:carvedilol, doxasosincalciumantagonisták

Köszönöm megtisztelő figyelmüket!Köszönöm megtisztelő figyelmüket!

endokrin -kardiovaszkuláris összefüggések

Documents