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I. Medizinische Klinik und Poliklinik
Endokrine Ursachen des Diabetes und der Adipositas
Anca Zimmermann
Jahrestagung der ADE3.02.2018
I. Medizinische Klinik und Poliklinik
Aktuell: - Vorstellung zur „Routinekontrolle“ - Keine Beschwerden
Vorerkrankungen:- Arterielle Hypertonie; gem. Hyperlipidämie- Diabetes mellitus Typ 2 seit 8 Monaten
Labor Parameter:- Kreatinin: 1,05 mg/dl, Leberwerte: yGT 76 U/l- HbA1c 7,4% unter Metformin 1000 mg 1-0-1- LDL-C. 160 mg/dl, HDL-C. 35 mg/dl, Triglyceride 36 6 mg/dl
Körpl. US: Blutdruck 145/95 mmHg; keine relevante Gewichtsredu ktion seit Erstdiagnose Diabetes
53 J, M, 172cm, 94 kg, BMI 31 kg/m 2
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Diabetes
- M. Cushing- WH-Insuffizienz
- Akromegalie - hypogonadotroper Hypogonadismus- Hypothyreose
- Hyperthyreose- PCOS
- seltene genetischeUrsachen
Adipositas
Endokrine Ursachen des Diabetes und der Adipositas
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Fall 1
- Herr F.D., 62 Jahre- 06/17: Konsiliarisch vorgestellt aus der Dermatologie
- Seit 01/16 – progrediente Dysphonie- 02/16: Kehlkopfbiopsie ohne Hinweis auf Malignom, gefolgt von Larynxödem- hoch dosierte Glucocorticoidgabe – respiratorische Insuffizienz –- 03/16: Tracheostoma
- 04/16-12/16: pulmonologische Vorstellungen: Ausschluss Sarkoidose / Quincke Öd.- 02/17: MRT Hals und Abdomen – o.p.B.- 04/17: Koloskopie: Abtragung von 2 Polypen, benigner Befund- 05/17: Kardiologische Abklärung: art. Hypertonie, konz. LV Hypertrophie, LVEF 55%
- Der Pat. berichtet über dicker gewordene Finger und Lippen.
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- Medikamente:Amlodipin 10 mg ½-0-1/2, Bisoprolol 5 mg 1-0-0, Losartan 50/12,5 mg 1-0-0, Pantozol 40 mg 1-0-0, Torem 5 mg ½-0-0
- Labor:IGF1 = 473 ng/ml (51-187)HbA1c 7,2%nüGlukose 173 mg/dlTSH 0,02 mU/l (04-4,9)fT3 1,6 pg/ml ↓, fT4 0,5 ng/dl↓Cortisol 5 µg/dl, ACTH 9 pg/mlTestosteron 159 ng/dl (220-715)
Fall 1
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Fall 1
Diagnose: Akromegaliesekundärer Diabetes mellitusHVL-Insuffizienz, kein Diabetes insipidusbitemporale Hemianopsie
Therapie: transphenoidale endoskopische Tumorresektion 07/17BOT mit Metformin und Lantus
Postoperativ: IGF1 247 ng/ml, start Sandostatin LAR 20 mg/MoIGF1 125 ng/ml nach 6 Mo, HbA1c nach 4 Mo 5,9%,Insulin pausiert, nur noch MetforminTracheostoma entfernt
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Akromegalie
� Normale vs. Akromegale WH-Ausschüttung
Melmed S.; J Clin Invest. 2009 Nov;119(11):3189-202
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Klinik
1. GH-Exzess
2. Hypophysäre Raumforderung
3. HVL / HHL-Insuffizienz
Wenn mit MEN 1 assoziiert: Akromegalie +
- Hyperparathyreoidimus- Gastrinom > Insulinom > Glucagonom, etc
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1.
Klinik
Mit freundlicher Genehmigung: Univ. Prof. Dr. P. Gr igorescu-SidoUniversität für Medizin und Pharmazie, Cluj, Rumäni en
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2. Hypophysäre Raumforderung:Kopfschmerzen, Sehstörungen
3. HVL-Insuffizienz:
thyreotrop: Müdigkeit, Gewichtszunahme, Haarausfall, Obstipation
corticotrop: Schwäche, Schwindel, Leistungsknick
gonadotrop: Libidoverlust, Amenorrhoe
Klinik
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Akromegalie und Diabetes
- Prävalenz: - 13-30% - Diabetes- 46-70% - gestörte Glukosetoleranz / gestörte nüchtern-Glukose
1,3-1,5 x häufiger als in Gesunden mit Risikofaktoren für DM- 22% - normoglykäm
- Risikofaktoren:Alter, Geschlecht, BMIIGF-1, DauerDiabetes in der Familie
Fieffe et al, EJE 2011, 164: 877Dreval et al, Endocrine Connections 2014; 3:93Biering et al, Acta Med Austr 2000; 27(1): 27Colao et al, J Endocrinol Invest 2002; 25(6): 532
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Glukoseproduktion ↑
Glukoseverbrauch ↓
Lipolyse ↑Ox. FFA ↑
Insulin-resistenz
Dal J et al; Neuroendocrinology 2016; 103(1): 96-10 5
Akromegalie: Pathogenese der Hyperglykämie
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Erhöhte Mortalität bei Akromegalie
14Klibanski et al, Pituitary 2010; 13:266-286
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Diagnostik
Klinischer V.a. Akromegalie
MRT Hypophyse
IGF-1
unterer Normbereich (altersabhängig)
erhöht / grenzwertig
Akromegalie ausgeschlossen
OGTT
GH < 1 ng/ml GH > 1 ng/ml
Akromegalie
Weber MM, 2010
Schwerpunkt Endokrinologie und Stoffwechselerkrankungen
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1.Colao A, et al. Rev Endocr Metab Disord. 2008;9:2 1-31. 2. Holdaway IM, et al. Eur J Endocrinol. 2008;159:89-95.3. Ben-Shlomo A, et al. Mol Cell Endocrinol. 2008;2 86:192-8
Ziele der Therapie
Normalisierung von GH und IGF-1 red. die Mortalität
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Ziele der Therapie
� Biochemische Kontrolle� GH <2,5 µg/L, neulich GH < 1 µg/L� Normale Alters- und Geschlechts-adjustierte IGF-1 Werte
� Kontrolle der Symptome� Entfernung der Tumormasse� Erhalt der hypophysären Funktion� Reversibilität der Comorbiditäten� Lebenserwartung der Allgemeinbevölkerung� Prävention des Rezidivs
Melmed S et al. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:150 9–17;Giustina, P et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Ju l;95(7):3141-8
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Therapieoptionen bei Akromegalie
� Operation� Exploration der Hypophyse über transphenoidalen Zugang und
manuelle Entnahme des Adenoms� Re-OP bei persistierender Erkrankung oder Rezidiv möglich
� Strahlentherapie� Konventionelle, fraktionierte Bestrahlung (mehrmalige Sitzungen)� Radiochirurgie (einmalige Anwendung)
� Gammaknife (Kobald-60 Gammastrahlung)� „Cyber“ Knife (Gammastrahlung durch Linearbeschleuniger)
� Medikamentöse Therapie� Somatostatinanaloga (Octreotid, Lanreotid)� GH-Rezeptorantagonist (Pegvisomant)� Pasireotid� Dopaminagonisten (Cabergolin)
Melmed S et al. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:150 9–17
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Akromegalie: Therapie der Hyperglykämie
1. Transsphenoidale Resektion des Adenoms
1. Sandostatin-Analoga↓ WH ↓ IGF-1 + Insulinsekretion
3. Pasireotid↓ IGF1, Insulinsekretion, GLP1
4. Pegvisomant↓ IGF1, Blutzucker, HbA1c
5. Insulin
6. GLP-1- Agonisten
Divergenter,Nicht kalkulierbarer Effekt
Colao et al, J Clin Endocrinol Metab 2009; 94(8): 2 907Mc Keage, Drugs 2015: 75(9): 1039Barkan et al, J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(10): 5684
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Fall 2
- Frau F.L., 24 Jahre- Gewichtszunahme, depressive Verstimmung, sek. Amenorrhoe, Schwitzen- Grösse 168 cm, Gewicht 119 kg, BMI 41,3 kg/m²
- Labor:Cortisol i.S. = 22 µg/dlACTH = 74,1 pg/ml (<46)Cortisol i.U. = 102 µg/Tag (4,3-176)Cortisol i.S. nach 1 mg Dexamethason = 5,3 µg/dlHbA1c 5,9%, OGTT: gestörte Glukosetoleranz
- Diagnose: M. Cushing
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Fall 2
Therapie: • Transsphenoidale OP eines ACTH-prod. Adenoms links intra- und supraselläram 7.07.2014 und am 13.05.2015 bei Rezidiv (histol. atypisches Adenom)• 3. Rezidiv (02/17) ohne operative Option• Vorstellung zur Beratung im Kinderwunschzentrum• Cyper-knife Behandlung (06/17)
Verlauf: • Weiterhin Schwitzen, Gewichtszunahme, depressive Verstimmung• Cortisol i.S. 18 µg/dl; ACTH = 68 pg/ml• Cortisol nach 1 mg Dexamethason = 3,5 µg/dl
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Start Pasireotid 2x0,6 mg sc (08/17)
Pasireotid 2x0,3 mg sc (10/17)Pause (11/17)
Fall 2
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09/17: HbA1c = 5,7%
7:00 9:00 12:00 14:00 17:00 19:00 22:00
Glukose (mg/dl)
115 273 157 252 142 286 232
Humalog 5 IE 4 IE 5 IE
Toujeo
Glukose (mg/dl)
103 127 89 112 107 123 129
11/17: normoglykäme BZ-Profile, stop Humalog01/18: HbA1c = 5,5%
Fall 2
Analog zum Steroiddiabetes ist nicht das HbA1c, son dern derBlutzucker-Tagesprofil wegweisend!
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Cushing -Syndrom
Gesamtheit der klinischen Symptome, die durch einen chronischen Hypercortisolismus bedingt und durch eine heterogene Gruppe von Krankheiten verursacht werden können
Regulation der Cortisolsynthese
Cortisol ACTH
Hypothalamus
Hypophyse
Nebenniere
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Ursachen des endogenen Cushing-Syndroms
ACTH-abhängig 85%
M. Cushing (=ACTH-produzierendes Hypophysenadenom)
80%
Ektope ACTH-Produktion 20%
Ektope CRH-Produktion Extrem selten
ACTH-unabhängig 15%
Nebenierenadenom 50%
Nebennierenkarzinom 50%
Mikronoduläre Nebennierenrinden-Hyperplasie
Sehr selten
Makronoduläre Nebennierenrinden-Hyperplasie
Sehr selten
Allolio A, Schulte HM. Elsevier, München, 2010.
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Klinik
Häufigkeit- Stammbetonte Adipositas- Vollmondgesicht, Plethora- Hautveränderungen(Hautatrophie,
Plethora, Ekchymosen, livide Striae, Akne)
- Hirsutismus- Schwäche, proximale Myopathie- Psychische Auffälligkeiten- Zyklusstörungen, Potenzstörungen
Boscaro et al, Lancet 2001
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Komplikationen des Hypercortisolismus
Mortalität 4x > Normalbevölkerung • arterielle Hypertonie• gestörte Glukosetoleranz / Diabetes mellitus • Adipositas (11ßHSD I ↑, Cortison – Cortisol) – unabhängiger Mortalitätsfaktor
• Hyperlipoproteinämie• Hyperkoagulabilität• Osteoporose• Endokrine Störungen:
- GH-Achse- hypogonadodroper Hypogonadismus- thyreotrope Achse (↓ TRH, TSH, 5‘-Dejodinase T4 – T3)
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M. CushingPrävalenz der Hyperglykämie
- Diabetes: 20-47%
- Gestörte Glukosetoleranz: 21-64%
- 2/3 von 48 Pat. mit aktivem M. Cushing hatten einen Diabetes nachTestung durch OGTT.
- 74% der Pat. mit ektopem Cushing, 33% der Pat. mit hypophysäremCushing und 34% der Pat. mit adrenalem Cushing haben einen Diabetes.
- Die Hyperglykämie hängt mit der Ausprägung des Hypercortisolimuszusammen, weniger mit der Dauer.
- Die Hyperglykämie kann auch nach Remission des Hypercortisolismuspersistieren.
Ferrau & Korbonits, Eur J Endocrinol 2015; 173 Feelders et al, EJE 2012; 167:311Resmini et al, Acta Diabetol 2009; 46: 85Valassi et al, EJE 2011; 165: 383
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M. CushingHyperglykämie
α cells↑Glucagon synthesis
Proteolysis↓IRS, PI3K, intracell Ins signalling
Modified after: Ferrau & Korbonits, Eur J Endocrino l 2015; 173
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M. CushingAdipositas
↑ Endocannabinoid-System↑ NPY↑ Appetit
↑ viszerales Fett / ↓ subcutanes Fett↑ LPL: ↑uptake der Triglyzeride im abdominellen Fettgewebe↑ 11ßHSD↑ MCR: Differenzierung der Präadipozyten
proinflammatorisch, prothrombotisch↑ LIM domain only (LMO3) – präadipozytärer Faktor VAT> SAT
↑ Leptin↓ Ghrelin↑ IL6, Resistin
20% NASH
Dyslipidämie,Atherosklerose +Endotheldysfunktion+Koagulopathie
Zentrale Adipositas
Arterielle Hypertonie
↑ kardiovaskuläres Risiko
Modified after: Ferrau & Korbonits, Eur J Endocrino l 2015; 173
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Diagnostik des HypercortisolismusScreening
a) erhöhte Ausscheidung von freiem Cortisol im UrinSensitivität 94-100 %; Spezifität 96-98 % 3-4x Erhöhung – Hypercortisolimus gesichert
b) fehlende Hemmbarkeit der CortisolsekretionNiederdosis-Dexamethason Kurztest:
1-2 mg DXM 23:00; Cortisol (8:00) < 1,8 µg/dl
Orientierung zur betroffenen Etage:ACTH< 5 pg/ml, Cortisol > 15 µg/dl – ACTH unabhängig (adrenal)
> 20 pg/ml – ACTH abhängigLin et al, JCEM, 1997Arnaldi et al, JCEM, 2003
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Therapie: Ziele
� Rückgang der klinischen Zeichen und Symptome� Normalisierung der biochemischen Parameter� Langzeitkontrolle zur Vermeidung eines Rezidiv
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Erneute Hypophysen-
operationBestrahlung Bilaterale
Adrenalektomiemedikamentöse
Therapie
Transsphenoidale Operation
Patienten mit persistierender Erkrankung nach Operation
Therapieoptionen
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Morbus Cushing – Medikamentöse Therapie
� Inhibitoren der Steroidsynthese in den Nebennieren� Mitotane, Ketoconazol, Metyrapon , Etomidate� Temporäre palliative Therapie� Ausgeprägte Nebenwirkungen, z.B. Gynäkomastie, Lebertoxizität,
Nebennierenrindeninsuffizienz, Magen-Darm-Reaktionen
� Dopaminagonisten� Cabergolin könnte bei bestimmten Subgruppen von Patienten wirksam sein, weitere
Studien werden benötigt
Mancini T et al. Ther Clin Risk Manag 2010; 6: 505-516.
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� bindet an 4 von 5 Somatostatin-Rezeptoren (SST)� bindet mit besonders hoher Affinität an den Rezeptor 5, der
auf den ATCH produzierenden Zellen stark exprimiert wird
Bruns et al. Eur J Endocrinol 2002;146:707–716.
Pasireotid erste zugelassene medikamentöse Therapiebei M. Cushing
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B2305-Studie – Reduktion freies Urinkortisol
Colao A. et al., NEJM 2012; 366: 914 - 924
UFC-Werte jedes Patienten vor und nach Behandlung
UFC (nmol/24 h)
Individuelle Patienten
0
500
1000
1500
2000
4000
7000 2 x 0,6 mg/Tag Pasireotid
2 x 0,9 mg/Tag Pasireotid
Baseline
nach 6 Monaten
Responder nach 6 Monaten*
• Fast alle Patienten in der Studie profitieren von P asireotid
• Im 0,6 mg Arm erzielten 14,6% eine Normalisierung, im 0,9 mg 26,3%
• Eine ≧ 50%ige Reduktion der UFC-Werter erzielten 34% bzw. 41%
im 0,6 und 0,9 mg Arm
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Nebenwirkungen
Colao A. et al., NEJM 2012; 366: 914 - 924
Unerwünschte EreignissePatienten (%)
2 x 0,6 mg/Tag(n = 82)
2 x 0,9 mg/Tag(n = 80)
Gesamt(n = 162)
Diarrhoe 48 (59) 46 (58) 94 (58)Übelkeit 38 (46) 46 (58) 84 (52)Hyperglykämie 31 (38) 34 (42) 65 (40)
Cholelithiasis 25 (30) 24 (30) 49 (30)
Kopfschmerzen 23 (28) 23 (29) 46 (28)
Bauchschmerzen 19 (23) 20 (25) 39 (24)
Fatigue 12 (15) 19 (24) 31 (19)
Diabetes mellitus 13 (16) 16 (20) 29 (18)
Nasopharingitis 10 (12) 11 (14) 21 (13)
Alopezie 10 (12) 10 (12) 20 (12)
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1. Therapie der Grunderkrankung
2. Metformin
3. GLP1 /DPPIV Inhibitoren ( ↑Insulin Sekretion, ↓Glucagon, stim. ßZell-Funktion, ↓Appetit, Fettverteilung)
4. Insulin (Mahlzeit-Insulin)
Therapie der Hyperglykämie
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PCOS
Prävalenz: 4-8% der Frauen im reproduktionsfähigem Alter
Definition: AES 2006, in Anlehnung an den Rotterdam Kriterien 2 004
1. Ausschluss anderer Ursachen für Androgenexzess
und
2. Hyperandrogenämie (klinisch oder biochemisch)
und
3. ovarielle Dysfunktion: Oligo-Anovulation und / oderpolyzystische Ovarien
Sirmans & Pate, Clin Epidemiol 2014; 6: 1-13
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Hirsutismus
Ferriman-Gallwey Score9 x 4; > 8 - Hirsutismus
Hatch et al, 1981
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Hatch et al, 1981
Pathogenese
50-70%Ser Ph I Rec ↑Tyr Ph I Rec ↓
LPLase ↓TG clearance ↓
apoCIII↑Sd LDL ↑
Subklin. Atherogenese
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Diagnose
� Kriterien nach Definition
� Labor: Testosteron ↑, DHT, SHBG, DHEASFSH, LH ↑(LH/FSH > 2), Östradiol, Progesteron17 Hydroxyprogesteronfreies Cortisol im 24 h SammelurinProlaktin, TSH, fT3, fT4
� Gynäkologische Untersuchung mit Sonographie
Sirmans & Pate, Clin Epidemiol 2014; 6: 1-13
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Sonographische Kriterien
� ≥ 12 subkapsulläre follikuläre Zysten� Durchmesser: 2 − 9 mm
und / oder� ovarielles Volumen bis zu 10ml
(im transvaginalen Ultraschall)
Sirmans & Pate, Clin Epidemiol 2014; 6: 1-13
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Therapie
� Übergewicht / Adipositas: Gewichtsreduktion
� Diabetes mellitus Typ 2: Metformin
� Infertilität:MetforminClomiphene Citrat, Letrozole,Gonadotropine, GnRH Agonistenbilaterale Keilresektion (laparoskopisch)LEOS: laparoscopic electro cautery of ovarian surfaceIVF
� Hyperandrogenämie / HirsutismusSirmans & Pate, Clin Epidemiol 2014; 6: 1-13
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Therapie - Hirsutismus
� Suppression der Androgensynthese:orale Kontrazeptiva
(z.B. EE + Drosperinon, Dienogest, Ciproteronacetat)
� Antiandrogene:SpironolactoneFlutamide, Finasteride – 5 α-Reduktase-Inhibitoren
Effekte: > 6 Monate
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Seltene genetische Ursachen
- Leptinmangel und – Resistenz Adipositas per magna
Hannema et al, Horm Res Pediatr 2016; 85:412
- 9 Jahre: 75,7 kg (+3,4 SDS); BMI 33,1 kg/m² (+4,6 SDS), Fett 43,7%
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Seltene genetische Ursachen
- Prader Willi Syndrom15q11; genomische Prägung- Neonatale Muskelhypotonie, Strabismus, Hodenhochsta nd- Psychomotorische Retardierung, Enuresis, Lernschwä cheKleinwuchs- Adipositas & Diabetes
- Laurence Moon Bardet Biedl16q21 und 11q13- Dysmorphismus, ggf. Blindheit und Schwerhörigkeit- Polydaktilie der Zehen- Adipositas, Diabetes, Kleinwuchs, Muskelhypotonie- Art. Hypertonie, Nierenhypoplasie, Fehlbidlung der ä ußeren Genitale- Psychomotorische Retardierung
Mit freundlicher Genehmigung: Univ. Prof. Dr. P. Gr igorescu-SidoUniversität für Medizin und Pharmazie, Cluj, Rumäni en
- Acantosis nigricans
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Ausschlussdiagnostik sekundäre Ursachen
Labor / Symptome
Schilddrüsen-Funktion TSH, fT3, fT4
AusschlußHypercortisolismus
Dexamethason-Hemmtest: 1 mg um 23:00 Uhr; Cortisol am nächsten Morgen um 8:00 Uhr, <1,8 µg/dl
PCOS AES-Kriterien
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Fazit� Endokrine Ursachen eines Diabetes sind selten.
� Bei typischen klinischen Bildern an Akromegalie undM. Cushing denken.
� Sekundäre Formen der Adipositas können u.a. beimHypercortisolismus, PCOS und seltenen genetischen Erkrankungen auftreten.
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