endometriosi prof. guido ambrosini università degli studi di padova
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ENDOMETRIOSIENDOMETRIOSI
Prof. Guido Ambrosini
Università degli Studi di Padova
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DEFINIZIONEDEFINIZIONE
L’endometriosi è una condizione patologica progressiva, spesso debilitante, caratterizzata dall’impianto in sede ectopica di tessuto endometriale.
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EPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA
• Prevalenza nelle donne in età riproduttiva: 3-15%
• Età media alla diagnosi: 25-30 anni
• Tra pazienti con dolore pelvico cronico e le pazienti infertili: 5 -20% e 20-40%
• Si manifesta raramente prima del menarca e tende progressivamente a regredire con la menopausa
• Dipendente dall’attività ormonale ovarica
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FATTORI DI RISCHIOFATTORI DI RISCHIO
• CLASSE SOCIALE E RAZZA Classe sociale elevata Razza bianca
• FATTORI RIPRODUTTIVI E MESTRUALI Menarca precoce Cicli mestruali brevi Mestruazioni abbondanti Nulliparità
• STORIA FAMILIARE
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PATOGENESIPATOGENESI
• Reflusso tubarico di sangue mestruale• Metaplasia dell’epitelio di origine
celomatica o mulleriana• Disseminazione per via linfatica• Disseminazione per via ematica• Disseminazione chirurgica• Predisposizione genetica• Alterazione del sistema immunitario
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PATOGENESIPATOGENESI
Acquisizioni recenti
Le cellule endometriosiche presentano:• alterazioni del pattern delle molecole di adesione• facilitazione all’ impianto ed adesione in sede
ectopica• una risposta proliferativa anomala alle citochine e
fattori di crescita (IL-8 e VEGF) • capacità di sintesi delle citochine stesse creando un
sistema di regolazione autocrino e paracrino
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LOCALIZZAZIONILOCALIZZAZIONI
PELVICHE• Ovaio• Ligamenti uterini• Peritoneo dello scavo di
Douglas• Setto retto-vaginale• Salpingi• Retto• Vescica• Appendice• Vagina
EXTRA-PELVICHE• Pleura• Polmone• Arti• Encefalo
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PeritoneoSalpingeColonOvaioUtero
Douglas
Vagina
Perineo
Intestino
Legamento rotondo
Cicatrice
Vescica
Ghiandola Bartolino
Localizzazioni pelviche
Retzius
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Endometriosi: possibili lesioni
•Foci endometriosiciaree di colore scuro (terra bruciata), rosso-fiamma o bianco-opache sulla superficie del peritoneo
•Aderenze
•Endometriomicisti (soprattutto ovariche) contenenti materiale desquamato e sangue (cisti cioccolato)
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Foci endometriosici
Aderenze
Alcune possibili localizzazioni pelviche
dell’endometriosi
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Cisti endometriosica
‘cioccolato’
Alcune possibili localizzazioni pelviche
dell’endometriosi:ENDOMETRIOMA
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Patogenesi degli endometriomi
• Mucosa endometriale che riveste le pareti
• Accumulo di materiale desquamato
• Reazione fibrosclerotica del parenchima adiacente
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ENDOMETRIOSI OVARICA
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ENDOMETRIOSI OVARICA
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ENDOMETRIOSI DEL LEGAMENTO UTERO-SACRALE
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ENDOMETRIOSI DEL SETTO RETTO-VAGINALE
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ENDOMETRIOSI DELL’APPENDICE
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CLASSIFICAZIONECLASSIFICAZIONE
Si utilizza la classificazione dell’ American Society for Reproductive Medicine
Si basa su un sistema a punteggio differenziato
Ispezione della pelvi con LPS Numero, sede e dimensione dei focolai La somma dei punti definisce lo stadio della
malattia
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CLASSIFICAZIONECLASSIFICAZIONE
CLASSIFICAZIONE DELL’AMERICAN SOCIETY FOR REPRODUCTIVE MEDICINE, RIVISTA NEL 1997
Stadio Grado Punteggio Descrizione
I Minimo 1-5 Pochi impianti superficiali
II Medio 6-15 Impianti più numerosi e profondi
III Moderato 16-40 Impianti profondi, endometriomi mono-bilaterali, alcune aderenze
IV Severo >40 Numerosi impianti profondi, endometriomi delle 2 ovaie; aderenze, spesso tra retto ed utero
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CLINICACLINICA
- ASSENZA DI SINTOMATOLOGIA (20- 25%)
- DOLORE: Sede
Intensità
Durata
Relazione con ciclo mestruale
- STERILITA’- ADDOME ACUTO (rottura cisti)
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CLINICACLINICA
dismenorrea e/o dispareunia dolore pelvico cronico dolore alla defecazione e alla minzione ematuria e stranguria ciclica dolori inguinali ciclici noduli duri nel Douglas o dolore alla
palpazione ovaie ingrossate e dolenti massa ovarica con CA 125 (diagnosi
differenziale con k ovarico)
SEGNI CLINICI SOSPETTI:
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DIAGNOSI DIFFERENZIALEDIAGNOSI DIFFERENZIALE
Varicocele e/o congestione pelvica Flogosi pelviche Tumori ovarici maligni Adenomiosi K colon e retto Cistiti recidivanti K vescica Appendicopatia
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DIAGNOSIDIAGNOSI
Anamnesi Esame obiettivo (localizzazione,
presenza di masse, nodularità) Dosaggio CA 125 Ecografia Clisma opaco RMN Cistoscopia Laparoscopia (dirimente)
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DIAGNOSIDIAGNOSI
ECOGRAFIA TRANSVAGINALE• Ottimale in caso di
endometriomi ovarici e nodo del setto retto-vaginale
• Poco efficace per lesioni peritoneali superficiali ed aderenze
• Ipotesi diagnostica condotta attraverso segni indiretti
IMAGING
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Parenchima ovarico residuo
Endometrioma: cisti cospuscolata (a vetro smerigliato)
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uteroutero
CerviceCervice
RettoRetto
uteroutero
Cisti endometriosicaprolassata
nel Douglas, fissa alla palpazione
Lesione endometriosica del Douglas
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DIAGNOSIDIAGNOSI
RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE
• Utile per gli endometriomi ovarici
• Più accurata in caso di impianti peritoneali
• Distingue tra lesioni emorragiche acute e lesioni a vario grado di organizzazione
IMAGING
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CISTOSCOPIA: escludere neoplasie uroteliali, stimare la distanza dagli orifici ureterali
RETTOSIGMOIDOSCOPIA: escludere neoplasie intestinali, stimare il grado di stenosi
ECOGRAFIA TRANSRETTALE: miglior definizione endometriosi del setto retto-vaginale e dello spessore dei legamenti utero sacrali
TAC: bassa specificità con elevata dose radiante
DIAGNOSIDIAGNOSI
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DIAGNOSIDIAGNOSI
LA DIAGNOSI DEFINITIVA RIMANE CHIRURGICA
VISUALIZZAZIONE DIRETTA DELLE LESIONI E PRELIEVO BIOPTICO PER LA CONFERMA
ISTOLOGICA DELLA LORO NATURA
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DIAGNOSIDIAGNOSI
ASPETTI LAPAROSCOPICI DELLE LESIONI
Endometrioma
Lesioni nere
Lesioni rosse
Lesioni bianche
Lesioni non visibili (endometriosi occulta)
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LPS LPS VERSUSVERSUS LPT LPT
Migliore visualizzazione Minori traumi tissutali Meno aderenze post-chirurgiche Minore ospedalizzazione Stessa percentuale di successo (se non
migliore)
LPS GOLD STANDARD NELLA DIAGNOSI DI ENDOMETRIOSILPS GOLD STANDARD NELLA DIAGNOSI DI ENDOMETRIOSI
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TERAPIATERAPIA
Medica Chirurgica Combinata (medica + chirurgica)
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CONDOTTA DI ATTESACONDOTTA DI ATTESA
La condotta di attesa può essere adottata nelle pazienti asintomatiche o nelle pazienti infertili con endometriosi minima o lieve
Il loro tasso di gravidanza è sovrapponibile
a quello successivo a trattamento medico o chirurgico
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TERAPIA MEDICATERAPIA MEDICA
Analgesici – FANS
Danazolo
Gestrinone
Progestinici
IUD al levonorgestrel
Contraccettivi orali
Agonisti del GnRH
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TERAPIA MEDICATERAPIA MEDICA
ANALGESICI – FANS
DICLOFENAC – IBUPROFEN – AC. MEFAMINICO – NAPROSSENE SODICO
Usati per il trattamento sintomatico della dismenorrea
Riducono la sintomatologia dolorosa in circa il 72% dei casi
Non hanno impatto sull’evoluzione della malattia
Il più usato è il naprossene sodico per la lunga durata d’azione (550 mg per os/12 ore)
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TERAPIA MEDICATERAPIA MEDICA
DANAZOLO200-600 mg/die
MECCANISMO D’AZIONE:-Inibisce il picco di LH di metà ciclo-Crea uno stato di anovulazione cronica-Inibisce enzimi steroido-dipendenti- testosterone libero in circolo
EFFETTI SECONDARI:-Aumento di peso, ritenzione idrica, affaticamento-Diminuzione del volume mammario, acne, irsutismo- Colesterolo totale e LDL, HDL
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TERAPIA MEDICATERAPIA MEDICA
GESTRINONE
MECCANISMO D’AZIONE: Derivato del 19-nortestosterone Effetto androgenico Effetto antipreogestinico Effetto antiestrogenico Richiede somministrazioni meno frequenti Stessi effetti collaterali del danazolo ma meno pronunciati*
2,5 mg 2 o 3 volte la settimana
* Olive DL, Medical theraphy of endometriosis, Semin Reprod Med 2003; 21:209
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TERAPIA MEDICATERAPIA MEDICA
PROGESTINICI
MECCANISMO D’AZIONE:-induzione della decidualizzazione endometriale-inibizione dell’ovulazione*
EFFETTI SECONDARI:
MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO (20-100 mg/die) NORETISTERONE ACETATO (5-20 mg/die)
- Aumento di peso, ritenzione idrica, depressione, HDL;
- Deplezione massa ossea del 2-4% in 6-12 mesi (recupero rapido)
Usati per la dismenorrea e il dolore intermestruale, non nelle pazienti che cercano la gravidanza
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TERAPIA MEDICATERAPIA MEDICA
IUD AL LEVONORGESTREL
MECCANISMO D’AZIONE
-Rilascia 20 mg/die di ormone
-Provoca atrofia endometriale senza sopprimere l’ovulazione
-Usato per l’endometriosi del setto retto-vaginale sfrutta la maggiore concentrazione locale del progestinico*
*Fedele L, Bianchi S et al. Use of a levonorgestrel-relasing intrauterine device in the treatment of rectovaginal endometriosis. Fertil Steril 2001;75:485
Efficace nel controllo del dolore associato ad endometriosi
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TERAPIA MEDICATERAPIA MEDICA
CONTRACCETTIVI ORALI
ETINILESTRADIOLO 0,02 mg + DESOGESTREL 0,15 mg
La loro somministrazione ciclica è la sola terapia medica che mantiene un flusso mestruale nelle pazienti endometriosiche
Somministrazione continua in caso di dismenorrea (se la paziente non desidera la gravidanza)
Sempre preferito un preparato monofasico
![Page 42: ENDOMETRIOSI Prof. Guido Ambrosini Università degli Studi di Padova](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb4b497959361e8b7412/html5/thumbnails/42.jpg)
AGONISTI DEL GnRH
TERAPIA MEDICATERAPIA MEDICA
BUSERELINA, NAFARELINA, TRIPTORELINA, LEUPROLIDE
MECCANISMO D’AZIONE• Iniziale effetto flare-up• Successiva riduzione della secrezione di gonadotropine• Cessazione dell’attività ovarica, ipoestrogenismo, amenorrea
EFFETTI SECONDARI• Vampate di calore, secchezza vaginale, calo della libido• Depressione, stanchezza, cefalea
DEMINERALIZZAZIONE OSSEA
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AGONISTI DEL GnRH
TERAPIA MEDICATERAPIA MEDICA
BUSERELINA, NAFARELINA, TRIPTORELINA, LEUPROLIDE
DEMINERALIZZAZIONE OSSEA• Con il trattamento standard di 6 mesi si ha una notevole perdita di massa ossea
• Sia osso trabecolare della colonna lombare sia corticale del femore
• Alla sospensione del trattamento la perdita viene recuperata lentamente e in maniera incompleta
ADD-BACK THERAPY• 0,625 mg estrogeno coniugato+2,5 mg medrossiprogesterone/die• 2,5-5 mg/die noretisterone • 2,5 mg/die tibolone• 10 mg/die alendronato • 60 mg/die raloxifene
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TERAPIA MEDICATERAPIA MEDICA
MODULATORI SELETTIVI RECETTORE DEL PROGESTERONE
MIFEPRISTONE 100 mg/die
MECCANISMO D’AZIONE:
Antagonista del progesterone che inibisce l’ovulazione e altera l’integrità endometriale
EFFETTI COLLATERALI:
Vampate di calore, astenia, nausea, transitorio aumento degli enzimi epatici
DOPO UN TRATTAMENTO DI ALMENO 6 MESI IL MIFEPRISTONE SEMBRA ESSERE IN GRADO DI INDURRE UNA DIMINUZIONE DELLE
LESIONI
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TERAPIA MEDICATERAPIA MEDICA
ANTAGONISTI DEL GnRH
MECCANISMO D’AZIONE:
• Bloccano direttamente il recettore ipofisario per il GnRH senza effetto flare-up.
• Dovrebbero agire più velocemente e in modo più efficace degli agonisti
• Migliorano la compliance della paziente
I TRIALS PRELIMINARI CONFERMANO EFFICACIA E SICUREZZA DI QUESTI FARMACI NEL TRATTAMENTO DELL’ENDOMETRIOSI, MA
SONO NECESSARI ULTERIORI APPROFONDIMENTI.
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TERAPIA MEDICATERAPIA MEDICA
INIBITORI DELL’AROMATASI
LETROZOLE
MECCANISMO D’AZIONE:
•Inibiscono l’enzima aromatasi, che è presente nei focolai endometriosici, ma non nell’endometrio normale
•Bloccano così l’autoproduzione di estrogeni delle lesioni
EFFETTI COLLATERALI:
•Nausea, diarrea, emicrania
•Minori alterazioni dell’assetto emocoagulativo rispetto a progestinici ed estroprogestinici
TESTATI SU MODELLI ANIMALI CON OTTIMI RISULTATI – RISCHIO DI PERDITA DI MASSA OSSEA*.
* Bulun SE, Zeitoun KM, Takayama K, Sasano H, Molecular basis for treating endometriosis with aromatase inhibitor. Human Reproduction Update 2000;6:413
![Page 47: ENDOMETRIOSI Prof. Guido Ambrosini Università degli Studi di Padova](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb4b497959361e8b7412/html5/thumbnails/47.jpg)
TERAPIA MEDICATERAPIA MEDICA INIBITORI DELLA NEOANGIOGENESI
• Nel tessuto endometriale ed endometriosico sono presenti diversi fattori angiogenetici, tra cui il VEGF responsabile della crescita vascolare precoce • E’ stato provato, su modelli animali, l’utilizzo di diversi inibitori dell’angiogenesi (endostatina, TNP-470, celecoxib, rosaglitazone) con conseguente riduzione del numero e delle dimensioni delle lesioni
• L’unico studio condotto sull’uomo è stato quello per il trattamento del dolore associato ad endometriosi tramite la talidomide, nel quale è stata rilevata una buona remissione della sintomatologia*
1. *Scarpellini F, Sbracia M, et al. Anti-angiogenesis treatment with thalidomide in endometriosis: a pilot study. Fertil Steril 2002; 78:S87
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TERAPIA MEDICATERAPIA MEDICA
IMMUNOMODULATORI
1. * Balasch J, Creus M et al. Pentoxifylline versus placebo in the treatment of infertility associated with minimal or mild endometriosis : a pilot randomized clinical trial. Hum reprod 1997;12:2046
PENTOSSIFILLINA 400-1200 mg/die
•L’uso della pentossifillina si basa sulle numerosi alterazioni del sistema immune di questa malattia e allo stato infiammatorio che essa comporta
•Dal momento che non è in grado di inibire l’ovulazione può essere utilizzata nelle pazienti desiderose di prole
•Uno studio prospettico caso-controllo è esitato in un tasso di gravidanza del 31% nel gruppo a cui era stata somministrata la pentossifillina, e del 18,5% in quello di controllo*
•Sono necessarie ulteriori indagini per confermare questo primo risultato
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TERAPIA CHIRURGICATERAPIA CHIRURGICA
OBIETTIVI: Recuperare il più possibile i normali rapporti anatomici
Asportare o distruggere tutte le lesioni visibili
Prevenire o ritardare il ripresentarsi della malattia
Nel caso di pazienti che desiderino una gravidanza l’intervento è indicato per endometriosi moderata o severa che alteri la normale anatomia pelvica
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TERAPIA CHIRURGICA TERAPIA CHIRURGICA LAPAROSCOPICALAPAROSCOPICA
• Adesiolisi
• Exeresi impianti superficiali ed endometriomi
• Chirurgia tubarica conservativa
• Exeresi impianti peritoneali
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TERAPIA CHIRURGICA TERAPIA CHIRURGICA LAPAROSCOPICALAPAROSCOPICA
ENDOMETRIOMA OVARICO
• Tecniche utilizzate: resezione cuneiforme, stripping, drenaggio della cisti con o senza asportazione della sua parete interna
• Malattia ovarica residua è più frequente dopo semplice drenaggio che dopo cistectomia con asportazione della parete cistica
• La cistectomia non compromette la funzionalità dell’ovaio: la risposta alle gonadotropine esogene in IVF rimane soddisfaciente
• La formazione di aderenze è più frequente dopo resezione cuneiforme. La percentuale di ricorrenza dopo cistectomia laparoscopica è del 7%
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TERAPIA CHIRURGICA TERAPIA CHIRURGICA LAPAROTOMICALAPAROTOMICA
• In caso di endometriosi profonda, coinvolgente il setto retto-vaginale
• Necessità di un trattamento chirurgico più esteso.
• Stadi avanzati (III-IV)
• Permette di effettuare un’accurata ricerca e valutazione dell’estensione della malattia
• Agevolata lisi di aderenze, mobilizzazione delle ovaie, delle salpingi e la rimozione di grossi focolai
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TERAPIA CHIRURGICATERAPIA CHIRURGICA
CHIRURGIA DEMOLITIVA
IN PRESENZA DI SINTOMATOLOGIA ALGICA IN PRESENZA DI SINTOMATOLOGIA ALGICA INCOERCIBILE CON I FARMACI, SE LA PAZIENTE HA PIU’ INCOERCIBILE CON I FARMACI, SE LA PAZIENTE HA PIU’
DI 40 ANNI O NON MANIFESTA DESIDERIO DI DI 40 ANNI O NON MANIFESTA DESIDERIO DI GRAVIDANZA, LE LINEE GUIDA DEL GISE RITENGONO GRAVIDANZA, LE LINEE GUIDA DEL GISE RITENGONO
ADEGUATA LA CHIRURGIA DEMOLITIVAADEGUATA LA CHIRURGIA DEMOLITIVA
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TERAPIA MEDICA TERAPIA MEDICA ee
TERAPIA CHIRURGICATERAPIA CHIRURGICA
PREMEDICAZIONE CON GnRH AGONISTI
SCOPI:SCOPI: ridurre le dimensioni dei focolai endometriosici, eliminare le cisti ovariche funzionali, consentire un miglior risultato finale.
Non è ancora stato dimostrato se questo schema terapeutico migliora il controllo del dolore o la fertilità dopo chirurgia
Probabilmente efficace nell’endometriosi profonda del setto retto-vaginale
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TERAPIA MEDICA TERAPIA MEDICA ee
TERAPIA CHIRURGICATERAPIA CHIRURGICA
TERAPIA MEDICA POST-INTERVENTO
Pareri discordanti
Utile se l’obiettivo della LPS era di risolvere la sintomatologia algica senza desiderio di gravidanza
Pazienti con malattia estesa o in cui l’intervento non è stato radicale
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TERAPIA MEDICA TERAPIA MEDICA ee
TERAPIA CHIRURGICATERAPIA CHIRURGICA
PAZIENTI INFERTILI
- L’ atteggiamento di attesa dipende dall’età, dal risultato chirurgico e dalla presenza e/o gravità di altre cause di infertilità
- Nelle pazienti con malattia minima o lieve dopo chirurgia le possibilità di gravidanza aumentano molto poco
ATTESA PER NON PIÙ DI 6 – 9 MESI, PER POI PASSARE ALLA FIV-ET
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TRATTAMENTO DI LESIONI TRATTAMENTO DI LESIONI CON LOCALIZZAZIONE CON LOCALIZZAZIONE
PARTICOLAREPARTICOLARE
• Adenomiosi
• Lesioni cervicali e vaginali
• Lesioni digestive
• Lesioni urologiche
Medico – laparotomico – isteroscopico
Medico – fisico (laser CO2 – DTC) – chirurgico
Medico e/o chirurgico
Medico e/o chirurgico
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ENDOMETRIOSI INTERNA O ADENOMIOSI
•
endometrioendometrio
miometriomiometrio
Endometrio ectopico nel contesto del miometrio
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ADENOMIOSI
Adenomiosi è la presenza di isole di tessuto endometriale che penetrano nel miometrio
La causa dell’ adenomiosi non è conosciuta
Può influire sulla fertilità
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ADENOMIOSI
•Asintomatica•Dolore, dismenorrea•Aumento di volume dell’utero•Menorragia
L'utero può essere allargato e dolente alla palpazioneSpesso la diagnosi viene posta all’esame istologico dopo isterectomia
SINTOMI
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DIAGNOSI
Ecografia transvaginale
Risonanza magnetica (MRI)
Biopsia: la diagnosi si può confermare solamente con un esame istologico di frammenti di parete uterina
ADENOMIOSI
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Utero aumentato di volume, disomogeneo con piccole aree fluide soprattutto in fase
mestruale
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TERAPIAIl trattamento dipende dalla gravità dei sintomi
Farmaci antinfiammatori come ibuprofen, possono alleviare i dolori mestruali ed i crampi
Donne con sintomi severi possono avere bisogno di un'isterectomia
L’Adenomiosi si risolve in genere con la menopausa
ADENOMIOSI