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Fortbildungsveranstaltung
der Hamburger Arbeitsgemeinschaft für Gastroenterologie
29. Oktober 2009
Endoskopisch-negative chronische Diarrhoe
PD. Dr. Ahmed MadischMedizinische Klinik und Poliklinik IBereich GastroenterologieUniversitätsklinikum Carl Gustav Carus, TU Dresden
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Häufigkeiten von GI-Symptomen beim älteren Patienten
24,3 24,114,2
3,710,9
0
50
Abdo
minelle S
chmerz
en
Obstip
ation
Diarrh
oeStuhli
nkonti
nenz
IBS
Prä
vale
nz (%
) n = 328; Alter 65-93 Jahren
Endoskopisch-negative Diarrhoe
Talley et al. Gastroenterology 1992
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Endoskopisch-negative Diarrhoe
Häufigkeit und Risikofaktoren der Diarrhoebeim älteren Patienten
5387 Patienten mit Fragebögen evaluiert
448 Patienten (9,2%) mit Diarrhoe (Altersmedian 75 Jahre, 65% Frauen)
Risikofaktoren: Höheres Alter und Medikamente
Antibiotika (OR 4,58)
Protonenpumpenblocker (OR 2,97)
Allopurinol (OR 2,19)
Serotoniniwiederaufnahmenhemmer (OR 1,71)
ACE-Hemmer (OR 1,46)Pilloto et al. Am J Gastroenterol 2008;103:1–8
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Häufigkeit spezifischer Diagnosen im oberen GIT beim Patienten mit chronischer Diarrhoe
Endoskopisch-negative Diarrhoe
66 Pat. mit chronischer Diarrhoe vereinbar mit funktionellen Störungen nach Rome IIDiagnostik: Atemtests; SeHCAT; Biopsie+AK (Zöliakie)
Fernández-Bañares et al. Am J Gastroenterol 2007
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Spezifische histologische Diagnose bei chronischer Diarrhoe
(„unauffällige Koloskopie 60-90 %“)
1. Mikroskopische Kolitis (3-25 %)
2. Eosinophile Kolitis (~ 2 %)
Endoskopisch-negative Diarrhoe
Fyusoff et al. J Gastroenterol & Hepatol 2002
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• Reizdarmsyndrom/Funktionelle Diarrhoe
• Mikroskopische Kolitis
Endoskopisch-negative Diarrhoe
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Mikroskopische Kolitis
Kollagene Kolitis Lymphozytäre Kolitis(Lindström,1976) (Lazenby et al.,1989)
(Freeman et al.,1976)
Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen unklarer Ätiologie
ausschließlich histopathologische Diagnose !
Endoskopie i.d.R unauffällig (selten diskretes Ödem, Erythem)
Leitsymptom: wässrige Diarrhoe (KK > LK)
Endoskopisch-negative Diarrhoe
Frauen > Männer; Altersgipfel 55-65 (KK), 60-80 (LK)
Madisch et al. Expert Opin Investig Drugs 2008 in press
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Kollagene KolitisLymphozytäre Kolitis
Populationsbasierte Studie 1993 – 1998, 170.000 Einwohner, Örebro, Schweden
Inzidenz der kollagenen und lymphozytären Kolitis
10 % bei Pat. mit nicht-blutiger Diarrhoe, bei Alter > 70 Jahre 20 %
Endoskopisch-negative Diarrhoe
Olesen, M et al. Gut 2004;53:346-350
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Endoskopisch-negative Diarrhoe
Assoziation mikroskopische Kolitis mit RDS
Symptome vereinbar mit Reizdarmsyndrom nach Rome II
28,1 %
Symptome vereinbar mitFunktionelle Diarrhoe nach Rome II
7,3 %Symptome nicht vereinbarmit funktioneller Störung
64,6 %
Madisch et al. Word J Gastroenterol 2005
82 Patienten mit histologisch nachgewiesener kollagener Kolitis
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Endoskopisch-negative Diarrhoe
Differenzialdiagnose Mikroskopische Kolitis - Reizdarmsyndrom
Mayo Clinic, Olmstead County, 1985-2001
131 Patienten mit mikroskopischer Kolitis
Altersmedian 68 Jahre, 71% Frauen
Rome 53 %
Rome II 56 %
Manning (>/=3) 41 %
33 % der Patienten wurden vor der MC Diagnose als RDS Patienten behandelt
Limsui D et al. Inflam Bowel Dis 2005
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CC (n=287)* LC(n=207)**
Weiblich 76 % 76 %Alter 65 61Dauer bis zur Diagnose (Monate) 37 24Diarrhoe - mittlere Stuhlfrequenz 7 6
- nächtlich 64 % 60 %Abdominelle Schmerzen 34 % 26 %Gewichtsverlust 49 % 48 %Autoimmunerkrankungen 48 % 39 %
*Madisch et al. UEGW 2007; **Madisch et al. DDW 2008
Symptome der kollagenen und lymphozytären KolitisUnterscheidung zum RDS?
Endoskopisch-negative Diarrhoe
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H&E
Kollagene Kolitis Lymphozytäre Kolitis
van Gieson
Endoskopisch-negative Diarrhoe
intraepitheliale Lymphozyten, CD8+(>20/100 Epithelzellen)
Lymphoplasmazelluläre Infiltratkein verdicktes Kollagenband
Kollagenbanddicke (> 10 µm)Lymphoplasmazelluläres InfiltratDegeneriertes Oberflächenepithel
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Endoskopisch-negative Diarrhoe
Therapeutische Optionenbei mikroskopischer Kolitis
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Endoskopisch-negative Diarrhoe
Muss man Patienten mit kollagener und lymphozytärer Kolitis
behandeln ?
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Gastrointestinaler Lebensqualitätsindex (GLQI), 36 Fragen graduiert von 0-4 (Score 0-144)Vierdimensional: Symptome, physische, soziale und emotionale Funktion
121
77
60
80
100
120
140
NormaleBevölkerung
Kollagene Kolitis
GLQI Score
25
30
10
20
30
Budesonid Plazebo
Anstieg des GLQI Score bezogen auf Baseline
Lebensqualität bei Kollagener Kolitis – Besserung durch Budesonid
Endoskopisch-negative Diarrhoe
Madisch et al. Int J Colorectal Dis. 2005
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Endoskopisch-negative Diarrhoe
RCT
Budesonid (+)
Prednisolon (-)
Bismuthsubsalicylat (+)
Weihrauchextrakt (+)
Probiotika (-)
Unkontrollierte Studien
Loperamid
5-ASA
Azathioprin
Cholestyramin
Metronidazol
Erythromicin
Therapeutische Ansätze bei mikroskopischer Kolitis
Madisch et al. Expert Opin Investig Drugs 2008 in press
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NNT: 2 Patienten !
Cochrane Review: Therapie der kollagenen Kolitis
Endoskopisch-negative Diarrhoe
Chande et al., The Cochrane Library 2007
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Boswellia serrata
Wismut
Endoskopisch-negative Diarrhoe
Chande et al., The Cochrane Library 2007
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Klinische Rezidive nach Absetzen der Therapie
Endoskopisch-negative Diarrhoe- Diagnostik und Therapie
Dauer bis zum Rezidiv in Wochen
120100806040200
kum
ulat
ives
Übe
rlebe
n
1.0
.8
.6
.4
.2
0.0
• 33 Patienten in CR
• FU median 16 Monate (7-29)
• 20 klinische Rezidive
kumul. Rezidivrate 62 %
• median 2 Wochen (1-104)
• 88 % in den ersten 3
Monaten
Miehlke et al. Aliment Pharmacol Ther 2005
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Endoskopisch-negative Diarrhoe- Diagnostik und Therapie
MIMIC StudieRemissionserhaltende Therapie der kollagenen Kolitis ?
Symptomatische Patienten
mit kollagener Kolitis
Budesonid 9 mg
für 6 WochenRx
Kolo
Kolo
Budesonid 6 mg
für 6 Monate
Placebo
für 6 Monate
Endpunkte
Kumulative Rezidivrate
Zeit bis zum Rezidiv
Verträglichkeit
Lebensqualität (SF-36)
Histopathologie nach 6 Monaten
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MIMIC StudieRemissionserhaltende Therapie der kollagenen Kolitis
Miehlke et al. Gastroenterology 2008
Endoskopisch-negative Diarrhoe- Diagnostik und Therapie
87
43,5
87
43,5
87
39
0
20
40
60
80
100
2 months 4 months 6 months
Budesonide 6 mg Placebo
Patients in CR (%), modified ITT
p=0.005 p=0.005 p=0.002
4002000
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Budesonide 6 mg
Placebo
p<0.001
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Budesonid 9 mg (Budenofalk®)
Therapie der lymphozytären Kolitis mit Budesonidmultizentrisch, doppelblind, plazebokontrolliert
Plazebo
86
23
47
0
20
40
60
80
100
p = 0.007
Klinische Remission
% Patienten (PP Analyse)
p = 0.03966
nach 3 Wochen nach 6 Wochen40,0020,000,00
RezDauer1
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Kum
. Übe
rlebe
n
ZensiertÜberlebensfunktion
ÜberlebensfunktionKumulative Rezidivrate 42,8 % (nach 8 Wochen)
Madisch et al. UEGW 2007
Endoskopisch-negative Diarrhoe- Diagnostik und Therapie
Miehlke et al. DDW 2007
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Endoskopisch-negative Diarrhoe
Therapie der kollagenen Kolitis mit Mesalazin
0
20
40
60
80
100
Mesalazin Mesalazin+Cholestyramin
73 % (8/11pts)
100 % (12/12pts)
Calabrese et al. J Gastroenterol Hepatol. 2007;22:809-14.
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Endoskopisch-negative Diarrhoe
Symptomatische Patienten
mit kollagener KolitisRezidivtherapie
Budesonid 9 mg
für 4 Wochen
Rx
Budesonid 9 mg
für 8 Wochen
Mesalazin 3 g
für 8 Wochen
BUC 60/COC StudieMultizentrisch, multinational (Deutschland, Schweden, Dänemark u.a.)
Plazebo
für 8 Wochen
Follow-up 16 Wochen
RESPONDER
Akut-Therapie
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Was tun bei Therapieversagen ?
1. Diagnose überprüfen
2. Therapieversuch mit- E. coli. Nissle (Tromm et al. ZFG 2004) - Cholestyramin- Azathioprin- Methotrexat- TNF-alpha-Blocker- .........
3. Operative Optionen (Ileostomie)
Endoskopisch-negative Diarrhoe
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Zusammenfassung für MC Kollagene/Lymphozytäre Kolitis ⇒ CED mit höherer Prävalenz
als bisher angenommen (annehmbar unterdiagnostiziert)
Die mikroskopische Kolitis geht mit einer Einschränkung der
Lebensqualität einher
Budesonid Therapie der ersten Wahl für die kollagene und die lymphozytäre Kolitis
Budesonid 6 mg effektiv in der Erhaltungstherapie der kollagenen Kolitis
Endoskopisch-negative Diarrhoe
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• Manning Kriterien (1978) (Brit Med J 2;1978:653)• Rom I Konsensus (1989) (Gastroenterol Int 3;1990:159)• Rom II Konsensus (1999) (Gut 45;1999: Suppl. II)• DGVS Konsensus (1998) (Z Gastroenterol 37;1999:685)• Rom III Konsensus (2006)(Gastroenterology 2006)
allen gemeinsam:
• Schmerzen im Abdomen • verändertes Stuhlverhalten (Diarrhö, Obstipation, Wechsel)• Dauer mindest. 12 Wochen in den letzten 6 Monaten• Ausschluß organischer Ursachen
Definition des Reizdarmsyndroms
Endoskopisch-negative Diarrhoe
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%Hard or lumpy
stools
% Loose or watery stools
Rome III – IBS-SubgruppenRome III – IBS-Subgruppen
00
2525
5050
7575
100100
00 2525 5050 7575 100100
IBS-UIBS-U
IBS-CIBS-C IBS-M
IBS-M
IBS-DIBS-D
00
2525
5050
7575
100100
00 2525 5050 7575 100100
IBS-UIBS-U
IBS-CIBS-C IBS-M
IBS-M
IBS-DIBS-D
Diarrhoe-dominant 52%
Obstipation-dominant 15%
Wechsel Obstipation/Diarrhoe 30%
Tillisch K, Am J Gastro 2005
Endoskopisch-negative Diarrhoe
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Postinfektiöses RDS-Metaanalyse
Endoskopisch-negative Diarrhoe
OR 7,3 (4,8-11,1)
Barbara G et al. Am J Gastroenterol 2005;100: 2560-2568
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Endoskopisch-negative Diarrhoe
ErhErhööhtehte rektalerektale Inflammation Inflammation beibei PIPI--RDSRDS
Spiller RC, Gut 2000
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ErhErhööhtehte proinflammatorischeproinflammatorische ZytokineZytokinebeimbeim postinfektipostinfektiöösemsem RDSRDS
Liebregts et al. Gastroenterology 2007
TNFα
IL-1 β IL-5
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Endoskopisch-negative Diarrhoe
Prädiktoren für die Entwicklung eines PI-RDS
Dauer der Diarrhoe(0 – 7 days = 1)
Frauen
Erbrechen
Jüngeres Alter(19 – 29 yrs. = 1)
Zeit 15 – 21 Tage
> 22 Tage
Relatives Risiko2.43 (1.1 – 5.5)3.45 (1.5 – 8.0)
2.86 (1.6 – 5.1)
0.47 (0.3 – 0.9)
1.25 (1.1 – 2.7)0.51 (0.3 – 0.4)0.36 (0.1 – 0.9)
30 – 44 yrs.45 – 59 yrs.
> 60
Neal R etal. BMJ 1997
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Unterschiedliche Antwort auf Infektion
„Autoimmune Dysregulation“
Normal
IBD
IBS
Akute Infektion
Sensitization
ENS / CNS
Erholung
PI-IBS
MC
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Endoskopisch-negative Diarrhoe
Probiotika beim RDS
McFarland et al. WJG 2008;14: 2650-2661
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Endoskopisch-negative Diarrhoe
Antibiotika beim RDS(Rifaximin 3x400mg für 10 Tage)
0
10
20
30
40
50
60
70
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
RifaximinPlazebo
Woche
%
p = 0.020
n = 87
Verb
esse
rung
Pimentel et al. Ann Intern Med 2006;145: 557-563
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nach Tack et al. 2005 Psychologische Faktoren
MeteorismusDiarrhoe Obstipation
Motilitäts-störungen
Visceral Hypersensitivität
IntestinaleSekretion
Schmerz
Ballasstoffe, Laxanzien
SpasmolytikaPhytotherapeutika
Psychopharmaka
Loperamid
Endoskopisch-negative Diarrhoe
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Neue Therapieoptionen in der “Pipeline”
Endoskopisch-negative Diarrhoe
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Eosinophile Kolitis1. Keine epidemiologische Daten zur Häufigkeit
2. Ätiologie unklar (Infektion; Atopie; Paraneoplasie?)
3. Diagnose: Histologie (Eosinophile )
4. Therapieversuch Budesonid
(keine kontrollierten Studien)
Endoskopisch-negative Diarrhoe
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Algorithmus bei chronischer Diarrhoe
Anamnese
BasisdiagnostikKörperliche Untersuchung
Laboruntersuchung (Elyte, BSG, CRP, BB mit Diff., SD-Hormone)
Gastroenterologische BasisdiagnostikGastroskopie mit Duodenalbiopsie
Koloskopie mit StufenbiopsieLaktosetoleranztest
Antitransglutaminase-AK
Gastroenterologische Spezialdiagnostik
Madisch et al. MMW 2008
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VIELEN DANKFÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT