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Energiegewinnung aus Nahrungsbestandteilen
Fett Kohlenhydrate PROTEIN
Fettsäuren undGlycerol
Glucose undandere Zucker
Aminosäuren
Acetyl CoA
CitratZyklus
StadiumI
StadiumII
StadiumIII
CoA
2 CO2
e -O2
ATP ADP
Oxidative Phosphorylierung
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Stadien des Katabolismus II. Komplexe Biomoleküle Proteine Polysaccharide Lipide
Aminosäuren Glucose Fettsäuren,Glycerol
Hexosen
GlykolyseGlycerinaldehyd-3-P
Pyruvat
Acetyl-CoA
II. Monomere Bausteine
III. GemeinsamesZwischenprodukt
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Stadien des Katabolismus IIIII. GemeinsamesZwischenprodukt
Acetyl-CoA
Oxidative Phosphorylierung
NH3 CO2Einfache
EndprodukteH2O
CitratZyklus
CO2
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Allgemeine Aspekte zu Stoffwechsewegen
1. Organisationsprinzipien2. Kontrollierter Verlauf und
Regulationsmechanismen
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Organisation von Stoffwechselwegen
Linear(Reaktionsprodukte sind
Substrate für die folgenden Reaktionen)
Beispiel: Synthese von Serin
Zyklisch(Intermediate werden recycled)
Beispiel: Citratcyklus
Spirale(Enzymkomplexe werdenwiederholt durchlaufen)Beispiel: Fettsäuresynthese
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Stoffwechselwege verlaufenin geordneten Schritten
•Die Enzymspezifität bestimmt den Verlauf der Stoffwechselwege.
•Erlaubt eine gute Bilanzierung der zu gewinnenden Energieäquivalente, da diese schrittweise gewonnen werden(ATP, NADH).
•Erlaubt die Etablierung von Kontrollpunkten zur Regulation.
•Erlaubt die Interaktion mit anderen Stoffwechselwegen.
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G = Gibbs´sche freie Energie = Freie Enthalpie H = Enthalpie („Wärmetönung“)
T = Temperatur S = Entropie („Ordnungszustand des Systems“)
∆H < 0 - exotherm - Wärmeabgabe ∆H > 0 – endotherm - Wärmeufnahme
∆G = ∆H - T∆S
∆G < 0 - spontan, exergon ∆G > 0 – nicht spontan, endergon
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A + B <-> C + D
K = --------[C][D][A][B]
∆G = ∆G0 + RT ln K
Welche Faktoren bestimmen die Richtung einer chemischen Reaktion ?
1000-17,1100-11,410-5,710
0,1+5,70,01+11,4
0,001+17,1Keq∆G0 (kJ mol-1)
R = GaskonstanteT = Temperatur
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Aerobe Glykolyse
• In allen Zellen, die eine gute Sauerstoffversorgung besitzen, um Pyruvat und NADH oxidativ zu CO2und H2O abzubauen.
• Durch den oxidativen Abbau von Glucose werden mehr als 30 Moleküle ATP erzeugt, gegenüber 2 Molekülen bei der anaeroben Glykolyse.
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Anaerobe Glykolyse• In Erythrozyten• In Zellen unter Bedingung einer
unzureichenden Sauerstoffversorgung, z.B. bei Hypoxie und in der Muskulatur bei der initialen Phase der Muskelarbeit oder bei Überanstrengung.
• Da NAD+ als Elektronenakzeptor in den Zellen nur in sehr geringer Konzentration vorhanden ist, muß es für den reibungslosen Fortgang der Glykolyse regeneriert werden. Dies geschieht durch die Reduktion von Pyruvat zu Lactat.
• Lactat kann bei besserer Sauerstoffversorgung der Zelle oxidativ weiterverwertet werden oder wird aus der Zelle in das Blut ausgeschleust. Dies erklärt den diagnostischen Wert des Blutlactats im Leistungssport.
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Alkoholische Gärung
• Wo? In Hefen• Pyruvat wird hierbei im
ersten Schritt durch die Pyruvat-Decarboxylase zu Acetaldehyd umgesetzt.
• Acetaldehyd wird durch die Alkohol-Dehydrogenase unter Verbrauch von NADH zu Alkohol reduziert.
• Hemmstoffe der Glykolyse wie z.B. Natriumfluorid hemmen daher auch die alkoholische Gärung
CH3COCOO- + H+ → CH3CHO + CO2
Pyruvat-Decarboxylase
CH3CHO + NADH + H+ →
CH3CH2OH + NAD+
Alkohol-Dehydrogenase
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Bevor es in die Details der Glykolysereaktionen geht, sollen 2
Moleküle vorgestellt werden, die für die Bilanzierung des Stoffwechselwegs eine
wichtige Rolle spielen
1. ATP„Energiewährung“
2. NAD(P)HElektronendonor bzw. -akzeptor
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ATPAdenosin-5’-Triphosphat
• ATP ist die “Energiewährung” der Zelle
• In Säugetierzellen wird ATP durchkatabole Stoffwechselschritteerzeugt, welche die energieverbrauchenden Aktivitäten der Zellen ermöglichen:
- Biosynthesen- Transportvorgänge- molekulare Motoren
(Muskel, Zellteilung)• Chemisch ist ATP ein
Phosphorsäureanhydrid• Hoher negativer G0 Wert nach
Hydrolyse der Phosphorsäureanhydridbindungen
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Nicotinamid Coenzyme
Pyridinnucleotide• Diese Coenzyme sind Überträger und Akzeptoren von
2 Elektronen• Sie übertragen ein Hydridanion (H-) von bzw. auf
Substrate– Beispiel: NADH liefert H:- für die Reduktion von Pyruvat zu
Lactat
• Es gibt 2 wichtige Coenzyme in dieser Klasse: 1. Nicotinamid-Adenine-Dinucleotid (NAD+) 2. Nicotinamid-Adenine-Dinucleotid-Phosphat
(NADP+)
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NAD(P)+ and NAD(P)HNicotinamid
(oxidiert)Nicotinamid(reduziert)
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Übersicht Glykolyse 1
1. InvestmentPhase
(ATP Verbrauch)
2. SplittingPhase
(C6 → 2 C3)
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ÜbersichtGlykolyse 2
3. GewinnPhase
(Substratketten-phosphorylierung)
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Glykolyse –Hexokinase/Glucokinase
• Die Phosphorylierung von Glucose an C-6 geschieht unter Verbrauch von ATP = Investment für die Einleitung der „Substratkettenphosphorylierung“.
• Die Hexokinase (HK) ist in allen Zellen des Organismus nachweisbar.
• In der Leber und den insulinsezernierenden Beta-Zellen des Pankreas wird D-Glucose durch die Glucokinase (GK) phosphoryliert. Die Glucokinase besitzt im Gegensatz zur Hexokinase eine niedrige Affinität für Glucose (Km GK 10 mM vs. HK 50 µM) und wird nicht durch das Produkt Glucose-6-phosphat gehemmt.
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Vergleich Hexokinase - GlucokinaseHexokinase
1. In allen Körperzellen vorhanden
2. Km Glucose 0,1 mM= hohe Substrataffinität
3. Produkthemmung durch Glucose-6-phosphat
4. Michaelis-Menten Kinetik5. Keine Regulation durch Hormone6. Einschleusung von Glucose in den
Stoffwechsel ist unabhängig von den physiologischen Glucosekonzentrationen (Enzym arbeitet im Bereich der Substratsättigung)
Glucokinase1. Nur in der Leber und den Beta-
Zellen des Pankreas vorhanden2. Km Glucose 10 mM
= niedrige Substrataffinität3. Keine Produkthemmung durch
Glucose-6-phosphat4. Sigmoidale Reaktionskinetik5. Induktion durch Insulin,
Repression durch Glucagon in der Leber
6. Einschleusung von Glucose in den Stoffwechsel ist abhängig von den physiologischen Glucosekonzentrationen (Steuerung der Glucoseverwertung in der Leber!)
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Allosterische Regulation der Hexokinase
• Das Substrat (Glucose) bindet über eine Konformationsänderung des Enzyms (“Induced Fit”)– verhindert ATPase Aktivität in
Abwesenheit des Substrats
• Die Hexokinase wird reguliert– Allosterische Produkthemmung durch
Glucose-6-Phosphat– Diese allosterische Hemmung spielt
keine entscheidende Rolle für die Regulation des glykolytischen Stoffwechselwegs
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Glucose-6-phosphat spielt eine zentrale Rolle im Glucosemetabolismus
Glykolyse
Glykogen
Glucuronat Synthese vonkomplexenKohlenhydraten
Energiespeicherin Leber & Muskel
Glucose-6-phosphat
PentosePhosphatPathway
NADPH &4-C, 5-C, & 7-C Zucker
Glucose
Fructose-6-phosphat
Glucose-1-phosphat
Glucosamine-6-phosphat
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PhosphoglucoisomeraseGlucose-6-P zu Fructose-6-P
• Warum ist diese Reaktion notwendig?– Der nächste Reaktionsschritt (Phosphorylierung
an C-1) verläuft energetisch ungünstig an einem Halbazetal -OH, jedoch sehr günstig an einer primären -OH Gruppe
– Die Isomerisierung aktiviert C-3 für die Spaltung in der Aldolase Reaktion
• Ene-diol Intermediat: —C=CH| |
HO OH
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Phosphoglucoisomerase
-2O3POCH2 O CH2OH
OHOH
HOHH
HHO
CH2OPO3 2-
OH
OH
OH
O
G6P F6PCH2OP-O3 2-
C1
H-C-OH
H-C-OH
H-C-OH
HO-C-H
O H
CH2OP-O3 2-
H-C-OH
C = O
H-C-OH
H-C-OH
HO-C-H
H
AldehydKetogruppe
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Phosphofructokinase Typ 1PFK-1 = der zentrale Schritt der Glykolyse!
• Die zweite Priming Reaktion der Glykolyse
• Zentraler Reaktionsschritt und hohes -∆G – PFK zeigt eine ausgeprägte Regulation!
• ATP inhibiert, AMP hebt die Inhibierung auf• Citrat ist ein allosterischer Inhibitor • Fructose-2,6-bisphosphate ist ein allosterischer
Aktivator Merkschema:
• PFK Aktivitätsstatus ist hoch, wenn der Energiestatus der Zelle niedrig ist (ATP Mangel!)Aktivitätsstatus ist niedrig, wenn der Energiestatusder Zelle hoch ist (hohe ATP Spiegel!)
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PFK-1 Reaktion
+ ATP + ADPPFK
Mg2+
Fructose-6-phosphat Fructose-1,6-bisphosphat
Hohe negative freie Energie, wirkt als Schrittmacher des Glykolysestoffwechselwegs!
∆Gº´ = -14.2 kJ/mol
∆Gerythrocyte = -18.8 kJ/mol
ADP F-6-P
PFK
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Fructose 2,6-bisphosphatEin starker Aktivator der Phosphofructokinase-1
Stimuliert durchFructose 6-phosphat
• Generiert durch die PFK Typ 2,ein bifunktionelles Enzym– Fructose-2,6-Kinase– Fructose-2,6-Bisphosphatase
NiedrigerBlutzucker
Gehemmt durchFructose 6-phosphat
Fructose 6-phosphat Fructose 2,6-bisphosphat
Phosphoryliertes Enzym
Dephosphoryliertes Enzym
+
Via cAMP
2-O3POH2C
HO
OH
CH2OH
OPO32-
H
H
H
O
Fructose 2,6-bisphosphat(F-2,6-P)
Regulatory domain
+H3N– –COO-Kinase domain Phosphatase domain
1 32 250 470Phosphofructokinase Typ 2
Achtung bei MC-Fragen: Dieses Enzym ist nicht identisch mit der PFK-1 in der Glykolyse
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Fructose-2,6-bisphosphat ist ein wichtiger allosterischer Regulator der Glykolyse und Gluconeognese
Fructose-2,6-bisphosphat• stimuliert die
Phosphofructokinase und somit die Glykolyse
• hemmt die Fructose-1,6-bisphosphatase und somit die Gluconeogenese
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Regulation der PFKFructose-2,6-bisphosphat als Stimulator der Enzymaktivität
Enz
ymak
tivi
tät
[F-6-P] [ATP] (µM) [F-6-P] (µM)
[ATP] niedrig
[ATP] hoch
1.0 µM F-2,6-BP
0.1 µM
0
1.0 µM F-2,6-BP
0.1 µM
0
Negative Regulation durch ATP
Stimulation durch Fructose-2,6-P in Abhängigkeit von ATP
Stimulation durch Fructose-2,6-P in Abhängigkeit von F-6-P
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Aldolase – Vorraussetzung für die (reverse) Aldolkondensation 1
• In dieser Reaktion kondensieren ein Aldehyd und ein Keton zu einem Aldol
• Die Reaktion ist energetisch reversibel und kann daher als Kondensation oder Splitting verlaufen
• Durch ein Aldolsplitting wird der C-6 Körper der Glucose in 2 C3-Körper gesplittet, die für die Netto-Energiegewinnung der Glykolyse von entscheidender Bedeutung sind
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Glykolyse – Vorraussetzung für die (reverse) Aldolkondensation 2
• Glucose-6-phosphat besitzt nicht die Voraussetzung für ein Aldolsplitting.
• Hierzu ist die Umwandlung in Fructose-6-phosphat, einem Keton, notwendig.
• Diese Umwandlung wird durch die Phosphoglucose-Isomerase katalysiert.
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AldolaseC6 (F-1,6-BP) zu 2 C3 (DHAP & Gly-3-P)
• Klasse I Aldolasen (in Säugetieren) bilden kovalente Schiff’sche Basen-Intermediate zwischen dem Substratund einer Lysinseitengruppe im aktiven Zentrum des Enzyms aus
Fructose bisphosphat
aldolaseAldolspaltung
D-Fructose-1,6-bisphosphat(FBP)
DihydroxyacetonPhosphat (DHAP)
D-Glyceraldehyd3-phosphat (G-3-P)
+
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AldolasereaktionFormation einer Schiff’schen Base
E-NH2 + + H+ + H2OCH2OPO3
2-
O=CCH2OH
E-N=CH
CH2OPO32-
CH2OH
DHAP
E-N=CCH2OPO3
2-
H-C-OH
H+
H
H+ CH2OPO32-
E-N = CH-C-O
-
+ H+
Enolat Anion
C=OH
H-C-OHCH2OPO3
2-
δ+ δ-
Glyceraldehyd3-phosphat
Schiff’sche Base
+
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Glykolyse – Übersicht Aldolsplitting
• Bevor es durch die Aldolase zu einem Aldolsplitting kommt wird durch die Phosphofructokinase Fructose-6-phosphat in der C1 Position durch die Phosphofructokinase zu Fructose-1,6-bisphosphat unter Verbrauch von ATP phosphoryliert.
• Dieser zweite Phosphorylierungsschritt ist notwendig, da die Nettosyntheseschritte von ATP (also die positive Enegiebilanz der Glykolyse) 2 phosphorylierte C-3 Körper in den nachfolgenden Reaktionen erfordert.
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Interconversion von Dihydroxyacetonphosphat und Glycerinaldehyd-3-phosphat durch die
Triosephosphat-Isomerase• Vom energetischen Aspekt
der enzymatischen Reaktion sind beide Moleküle im Equilibrium.
• Da durch die folgende Reaktion Glycerinaldehyd-3-phosphat kontinuierlich verbraucht wird, findet in der Glykolyse eine Konversion von Dihydroxyacetonphosphat zu Glycerinaldehyd-3-phosphat statt.
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Triosephosphat IsomeraseDHAP zu Gly-3-P
• En-diol Reaktionsmechanismus• Glutamat-Seitengruppe im aktiven Zentrum wirkt als
Base • Unter physiologische Bedingungen wird nahezu die
maximale Reaktionsgeschwindigkeit erreicht (“Diffusion Controlled”)
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Triosephosphat IsomeraseReaktionsmechanismus
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GlykolyseGlycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase - Generierung eines energiereichen Substrats zur Gewinnung von ATP durch
die 3-Phosphoglycerat-Kinase
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Glycerinaldehyd-3-phosphat-DehydrogenaseMechanismus der Katalyse
• Eine Cysteinseitengruppe des Enzyms bildet mit der Aldehydgruppe des G-3-P ein Halbazetal.
• Der Enzym-Substrat Komplex wird nun oxidiert wobei die Elektronen auf NAD+
übertragen werden und ein Thioester entsteht.
• Der energiereiche Thioester kann mit anorganischem Phosphat 1,3 Bisphosphoglycerat bilden, wobei das Cystein des Enzyms regeneriert wird.
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Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase
C
HCOH
OH
+ NAD+ + HPO42- HCOH + NADH + H+
G-3-P 1,3-BPG∆Gº´ = +6.3 kJ/mol
2 wichtige Anmerkungen zu dieser Glykolysereaktion:1. Es entsteht mit 1,3-Bisphosphoglycerat eine Vebindung mit hohem
Gruppenübertragungspotential, die in der folgenden Reaktion zur ATP Generierung genutzt wird .
2. Die Reaktion ist vom energetischen Aspekt her reversibel und kann auch in der Glucoseneubildung aus Pyruvat durchlaufen werden.
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Glykolyse- Substratkettenphosphorylierung durch die 3-Phosphoglycerat-Kinase
• Der Begriff „Substratkettenphosphorylierung“ bedeutet, dass die energiereiche Phosphatgruppe, die auf ADP übertragen wird, von dem „Substrat“ 1,3-Bisphosphoglycerat stammt.
• Das Enzym heißt Phosphogyceratkinase, weil Kinasen immer aus der Sicht der ATP Reaktion, also dem Substrat das phosphoryliert wird, benannt werden.
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3-Phosphoglycerat-Kinase1,3-Bisphosphoglycerat zu 3-Phosphoglycerat
• “Substratkettenphosphorylierung" – ATP Synthese von einem hochenergetischen Phosphat =
Freie Energie für die Hydrolyse der C-1 Phosphatgruppe des 1,3-BPG beträgt 49.4kJ/mol !
1,3-BPG 3-PG
ADP
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Glykolyse –Phosphoglycerat-Mutase
• Die C-3 Phosphatgruppe des 3-Phosphoglycerats ist nicht energiereich genug für eine weitere „Substratkettenphosphorylierung“ von ADP.
• Die enzymatische Umwandlung zu 2-Phosphogycerat erlaubt in dem nächsten Schritt die Bildung einer energiereicheren Phosphatgruppe
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Glykolyse – Die letzten Schritte zur Bildung von Pyruvat
• Durch die Enolase wird ein Wassermolekül entfernt, so dass Phosphoenolpyruvat, ein substituiertes „Enol“ entsteht.
• Die Enolase wird sehr effektiv durch Natriumfluorid gehemmt.
• Mit einer freien Energie von – 62,3 kJ/mol für die Hydrolyse der Phosphatgruppe ist eine Übertragung auf ADP möglich. Dies geschieht durch die Pyruvatkinase unter Bildung von Pyruvat.
• Die Pyruvatkinase-Reaktion ist irreversibel (? Go – 31,4 kJ/mol).
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Enolase2-Phosphoglycerat zu Phosphoenolpyruvat
• ∆G beträgt 1.8 kJ/mol • "Energiegehalt" von 2-PG und PEP ist
vergleichbar • Die Enolasereaktion überführt 2-PG in
eine Form von der mehr Energie durchHydrolyse gewonnen werden kann (für die Generierung von ATP)
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Enolase
2-PG PEP∆Gº´ = +1.8 kJ/mol
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Pyruvat KinasePEP zu Pyruvat generiert ATP
• 2 ATP (pro Glucosemolekül) in dieser Reaktion sind der “Nettogewinn" der Glykolyse
• Hoher, negativer ∆G Wertà Regulation! • Allosterische Aktivierung durch
AMP & F-1,6-bisP• Allosterische Hemmung durch
ATP & Acetyl-CoA • Pyruvat zeigt eine Keto-Enol Tautomerisierung
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Pyruvatkinase
PEP ∆Gº´ = -31.7 kJ/mol Pyruvat
Der hohe -∆G Wert ist durch die Enol-Keto Umwandlung von Enolpyruvat zu Pyruvat verursacht.
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Tautomere Formen von Pyruvat
Enol Keto
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Glykolyse – Welche Reaktionen verlaufen irreversibel ?
1. Hexokinase2. Phosphofructokinase3. Pyruvatkinase• Diese Reaktionen müssen bei der
Glucoseneubildung (Gluconeogenese) durch andere (z.T. ATP-verbrauchende) Reaktionswege umgangen werden.
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Glykolyse:Freie Energien
und Konzentrationen der Metabolite
Die mit blauen Pfeilen gekennzeichneten Reaktionen zeigen stark negative rG Werte und sind unter physiologischen Bedingungen nicht reversibel
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Glykolyse –Nettobilanz der ATP Generierung• Hexokinase - 1 ATP• Phosphofructokinase - 1 ATP• 3-Phosphoglyceratkinase + 2 ATP• Pyruvatkinase + 2 ATP
• Nettogewinn 2 ATP MoleküleAlle Werte sind auf 1 Glucosemolekül bezogen
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Energiewerte der Glykolyse∆Gº´ und ∆G sind nicht identisch !
Fre
e en
ergy
, kJ
/mol
Glykolyseschritte
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 LDH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 LDH
40
0
20
-40
-20
∆Gº´ ∆G in Zellen
Aldolase 3-Phosphoglycerat-Kinase
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Glucose
G6P
F6P
FBP
G3P
DHAP
BPG
3PG
2PG
PEP
2 Pyruvat
Mannose
Mannose-6-P
Galactose
Galactose-1-P
UDP-Gal
UDP-GlucoseGlucose-1-P
Fructose
Glyceraldehyde Triosekinase
Aldolase
Wie werden die Hexosen Galactose, Fructose und Mannosein die Glykolyse eingeschleust ?
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Glucose G6P
F6P
FBP
G3P
BPG
3PG
2PG
PEP
ATP ADP
ATP
ADP
ATP Verbrauch
DHAP
Pi
NADHProduktion
2 ADP2 ATP
2 NAD+
2 NADH + H+
2 ADP2 ATP
2 Pyruvat
ATP Produktion
2 Lactat
2NADH+ H+ NAD+
NADHVerbrauch
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Wo und wie wird die Glykolyse reguliert ?
1. HexokinaseAllosterische Produkthemmung durchGlucose-6-phosphat (Anhäufung bei Hemmung der PFK-1)
2. Phosphofructokinase Typ 1 (PFK-1)Allosterische Aktivierung durch AMP, ADP und Fructose-2,6-bisphosphatAllosterische Hemmung durch ATP und Citrat
3. PyruvatkinaseAllosterische Aktivierung durchFructose-1,6-bisphosphat („Feed-Forward“ Aktivierung)
Der Energiestatus der Zelle ist unabhängig von der hormonellen Regulation der sensitivste Parameter für die Regulation der Glykolyse.
Niedriger Energiestatus = Aktivierung der SchlüsselenzymeHoher Energiestatus = Hemmung der Schlüsselenzyme
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Regulatoren glykolytischer Enzyme
Wichtig für Physikumsfragen:Glucose ist kein direkter (allosterischer) Regulator der Glykolyse.
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Enzymdefekte Glykolyse1. Phosphoglucose Isomerase
(Glucose-6-phosphat-Isomerase-Defekt)2. Pyruvatkinase• Betroffenes Organ: Erythrozyten• Folge: Verkürzung der Lebenszeit
enzymopathische hämolytische Anämie= Blutarmut
• Symptome: Blässe, körperliche SchwächeMilzvergrösserung (Abbauort der zerstörten Erythrozyten)
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Glucose-6-phosphat-Isomerase-Defekt
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Pyruvatkinase-Defekt
Verminderte allosterische Aktivierung durch Fructose-1,6-bisphosphat= unzureichende Feed-Forward Aktivierung der Pyruvatkinase
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Hemmstoffe der Glykolyse mit Relevanz für die Klinik
1. Arsen → Toxikologie• ähnliche chemische Eigenschaften wie Phosphat• bildet in der Glycerinaldehyd-3-phosphat-dehydrogenase
Reaktion 1-Arseno-3-phosphoglycerat, welches instabil ist und durch Hydrolyse zerfällt. Es wird daher kein ATP gebildet!
• Arsen ist daher ein Entkoppler der ATP-Generierung in der Glykolyse
2. Natrium-Fluorid → Klinische Analytik• Hemmt kompetitiv die Enolase-Reaktion der Glykolyse• Da Natrium-Fluorid ein kostengünstiges Reagenz ist,
wird es eingesetzt um die Glykolyse in Blutproben zur Glucosebestimmung zu hemmen.