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Viajando por el mundo de la genética
Editor invitado: Patricio Dello Giovonno Arch. Argent. Dermatol. 54:57-63, 2004
Enfermedad de Menkes Eugenia Pérez Marruecos\a Iturre de Aguirre\z Gómez\a Obeid Pedemonte\
Adriana Várela^ y Susana Romano^
RESUMEN: Se presenta el caso de un niño de tres años de edad, que a los cinco meses de vida comienza su enfermedad con crisis convulsivas, pili torti, hematoma subdural bifrontoparietal. Durante su primer año de vida presenta gran deterioro en el crecimiento pondo estatural y neurológico. Los niveles bajos de cobre y ceruloplasmina en sangre y los hallazgos en la RMN permiten diagnosticarlo como enfermedad de Menkes.
Esta enfermedad se caracteriza por una alteración en el metabolismo del cobre, es recesiva ligada al X, presentándose clínicamente en varones. Las alteraciones arteriales, óseas y neuro-nales le confieren un pronóstico fatal en los primeros años de vida a pesar del tratamiento sustitutivo con cobre.
SUMMARY: We present a case of Menkes disease in a 3 years oíd boy who developed convul-sions associated with a subdural bifrontal-parietal hematoma. At that time, pili torti was first noticed.
He showed significant pondostatural and neurologic retardation in the first year of life. Low levéis of copper and ceruloplasmin in the blood and positive RMN confirm the diagnosis of Menkes disease.
This disorder is characterized by an alteration of copper metabolism. It is a recessive X linked disorder of males. The arterial, bone and neurological involvement proves fatal in the first years of life, even with copper substitutive therapy.
INTRODUCCION
La enfermedad de Menkes fue descrita inicialmente en 1962 por este autor, al estudiar 5 niños varones afectados de crisis convulsivas, retraso psicomotor, hipotermia, alteraciones óseas y degeneración cerebelosa progresiva, todos ellos fallecidos en los primeros años de vida^
Diez años más tarde se descubrió que esta enfermedad se debía, en parte, a un déficit en la absorción intestinal del cobre^ ̂ ^gte hecho conlleva un descenso en los niveles séricos del cobre y ceruloplasmina, su proteína transportadora. Investigaciones posteriores han revelado que la anomalía primaria se centraría en un supuesto defecto en el metabolismo de la metalotioneí-na (metaloproteína involucrada en el transporte intrace-lular del cobre) y que constituiría el defecto primario"^
La carencia del cobre en los tejidos de los enfermos con este trastorno, tanto en los recién nacidos como en la infancia, explicaría los graves defectos que éstos pre-
' Médicas Dermatóiogas ^ Médica Dermopatóloga
sentan en el crecimiento y desarrollo, ya que el cobre es una coenzima fundamental, involucrada en numerosos sistemas enzimáticos.
CASO CLINICO
Varón de 3 años de edad, nacido de parto eutócico, sin antecedentes familiares patológicos de interés, siendo el único afectado por la enfermedad. Al quinto mes de vida desarrolla crisis convulsivas que motivan su internación. Se le realizó una ecografía cerebral observándose una colección subdural, complementada con la TAC que revela un hematoma subdural bifronto parietal (Fig. 1); el daño cerebral lo lleva a un retraso psicomotor durante el primer año de vida.
La madre refiere que el niño nace con pelo normal siendo el mismo reemplazado por un pelo fino, frágil, de color más claro, tomando un aspecto de "virulana" (Fig. 2).
Al momento de la consulta se observa un paciente en estado vegetativo, con facie inexpresiva, mejillas redondeadas, paladar ojival, pectus excavatum, hipotermia, espasticidad y cuadriplejia (Figs. 3 y 4).
Recibido: 19-11-2003 Aceptado para publicación: 15-2-2004. 57
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Estudios complementarios: Examen oftalmológico: pobre respuesta a estímulos visuales de causa central. Examen auditivo: compromiso en la conducción de ambas vías auditivas. Ecografía abdominal: diverticulosis en vejiga (Fig.5). Rx ósea: osteopenia de huesos largos. Escoliosis (Figs. 6 y 7). Doppler vascular abdominal: sin particularidades. RMI cerebral: tortuosidad de vasos en polígono de Willis.
Laboratorio: cobre en suero: 12 ug/dl (80-130 ug/dl); cobre en orina: 20 ug/dl (hasta 30). Ceruloplasmina: 2 ug/dl (19-39 ug/dl). Dosaje de fenilcetonuria: negativo.
Examen del pelo, pili torti. Tratamiento: el paciente recibió cobre por vía oral, IV
y subcutánea, ceruloplasmina, Cu-histidina, mejorando el desarrollo ponderal y la pigmentación del pelo, pero no así la degeneración neuronal.
Fig. 1: TAC: Hematoma subdural bifronto parietal.
COMENTARIO
La enfermedad de Menkes (EM), también conocida como "Kinky-hair syndrome", "staly-hair syndrome", tricopolidistrofia, es una alteración ligada al cromosoma X \o gen alterado se encuentra en el locus Xq 13.3^^.
La enfermedad puede ser diagnosticada pre-natalmente por amniocéntesis, determinando los niveles elevados de cobre en las células amnióticas^.
La patogenia sigue sin estar aclarada; como consecuencia de la disminución en la absorción del cobre en el tracto intestinaP que se produce en muchos casos desde el período prenatal^'
los niveles del cobre en sangre disminuyen a las pocas semanas de nacer Algunos tejidos como el hígado, cerebro y el pelo'° quedan deplecionados de metal al agotar sus depósitos" siendo en estos tejidos en los que se presenta inicialmente la clínica. Por el contrario, otros tejidos como la placenta, el riñon, el duodeno, el páncreas, el bazo, los linfoblastos y sobre todo los fibroblastos^^ acumulan cobre en exceso, por lo que esta alteración también es considerada en parte una enfermedad no sólo de la absorción y transporte sino también de depósito".
El cobre es un micronutriente esencial en el ser humano, al formar parte de varias cuproenzimas y cupro-proteínas. Una vez ingerido sería captado por el entero-cito, pero no trasmitido a la circulación, por falta de una proteína, la metalotioneína, encargada de proporcionar
puntos de enlaces a través de los cuales sería liberado hacia el plasma, o sea que el defecto bioquímico básico se encontraría a nivel intestinal. Estas concentraciones anormales de cobre en la mucosa intestinal han sido demostradas por pruebas radioisotó-picas y microscopía electrónica^ 15-18 determinándose que sólo es absorbido un 10 % aproximadamente del cobre administrado. En condiciones normales y después de su absorción, el cobre es captado por la albijmina y transportado al hígado, donde aparece la ceruloplasmina, una alfa 2 glo-
Fig. 2: Pelo fino, escaso, ralo.
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Enfermedad de Menkes
Fig. 3: Facías inexpresiva, paladar ojival.
Fig. 4: Pectus excavatum.
bulina de síntesis liepática pero dependiente de la tasa de cobre plasmático y que le sirve de vehículo hacia los tejidos del cuerpo para integrar las múltiples cupropro-teínas y cuproenzimas esenciales para la vida. De ella caben destacar algunas enzimas mitocondriales como la citocromo oxidasa, imprescindible para el transporte de electrones en la mayoría de las células e importante factor en la incorporación del fosfolípido en la mielina.
También es parte integrante de las enzimas supe-róxido dismutasa (presente en eritrocitos, hígado y cerebro y encargada de la detoxificación de radicales libres), dopamina beta hidroxilasa (fundamental en las neuronas adrenérgicas), monoaminoxidasa (cataliza la desaminación oxidativa de las cadenas peptídicas), tiro-sinasa (interviene en la actividad melanocítica), ácido ascórbico oxidasa (interviene en la formación del tejido óseo).
Al participar el cobre como cofactor de la lisiloxida-sa, se reduciría la actividad de síntesis de dos proteínas
fundamentales en la formación del tejido conectivo: el colágeno y la elastina, explicándose así algunas de las alteraciones ligadas al disfuncionamiento de las mismas, tales como arterias tortuosas, hipertrofia gingival, divertí-culos vesicales, etc.''^^^^".
El defecto primario es desconocido aún, ni siquiera si afecta o no a todas las células del organismo o si el metabolismo del cobre es distinto en unas células y en otras. Puede ser que más que aumentada la captación del cobre por algunas células, lo que se afecte sea una proteína encargada de su expulsión o de su transporte intracelular y utilización por diversas enzimas.
Esta disminución del cobre lleva a un déficit en la actividad enzimática de algunas proteínas que precisan el cobre como coenzima (Tabla I).
Estas alteraciones enzimáticas producen una clínica característica en estos enfermos a poco de nacer (Tabla II).
Alteraciones neurológicas
Lo más característico son las alteraciones neurológicas, con hematomas subdurales que se producen como una consecuencia de la tortuosidad, los aneurismas y la rotura arterial; así la lesión neuronal se produce por doble mecanismo: en forma directa al haber una disminución en la actividad enzimática necesaria para el funcionamiento neuronaP' y en forma indirecta por la isquemia de las neuronas por los hematomas subdurales. La dege-
TABLA 1 DISMINUCION EN LA ACTIVIDAD ENZIMATICA EN LA
ENFERMEDAD DE MENKES Enzima Alteración
Lisil oxidasa Arterial, ósea y conectiva Tirosinasa Melanogénesis del pelo Acido ascórbico oxidasa Cambios óseos Citocromo oxidasa Degeneración neuronal Superóxido dismutasa Triptófano 2, 3-dioxigenasa Monoamino oxidasa Dopamina beta-hidroxilasa d-aminolevulinato deshidrogenasa
neración neuronal y la desmielinización difusa (gliosis reaccional) conducen a las convulsiones como síntoma inicial de la enfermedad a los tres meses de vida, que se suele extender a ambos hemisferios. Así conducen a la atrofia cerebral y cerebelosa a mediano plazo. También
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Fig. 5: Ecografía abdominal: diverticulosis en vejiga.
se producen otras alteraciones (Tabla III). Al final se llega a un estado vegetativo y nnuerte"
Alteraciones electroencefalográficas
En el EEG de estos enfermos existen alteraciones que denotan epilepsia del lactante o hipsarritmia (síndrome de West)^''.
Algunos autores sugieren la existencia de alteraciones previas a las manifestaciones clínicas; sin embar-
TABLA II FENOTIPO DE LOS PACIENTES
CON ENFERMEDAD DE MENKES
• Cara inexpresiva • Mejillas redondeadas • Hipopigmentación cutánea • Seborrea • Hipertrofia gingival • Paladar ojival • Retro-micrognatia • Frente olímpica • Pectus excavatum
Fig. 6: Osteopenia de huesos largos.
TABLA III ALTERACIONES NEUROLOGICAS
• Hematomas subdurales • Convulsiones • Atrofia cerebral y cerebelosa • Sordera, nistagmus horizontal • Hipotonía, espasticidad • Cuadriplejia • No mantiene cabeza erguida • Letargo, estado vegetativo • Muerte
go, esta situación no siempre se cumple. Más sugestivos resultan los hallazgos en la TAC cerebraP^ pero la RMN ofrece todavía mejor resolución para detectar estas alteraciones. Lo más característico es la atrofia difusa de la sustancia gris y los hematomas subdurales su-cesivos^^^^ (Tabla IV).
Alteraclones óseas
Se observan alteraciones del desarrollo pondoesta-tural y esquelético. Los estudios radiológicos muchas
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Enfermedad de Menkes
Fig. 7: Escoliosis.
veces pueden ser compatibles con cambios escorbúticos y seudorraquíticos. En otros casos se observó fragilidad óseaque condiciona a fracturas múltiples (Tabla V).
Alteraciones vasculares
Por la disminución de la actividad lisina oxidasa se obtiene elastina baja en desmina y en isodesmina. Esto se traduce en la alteración del tejido elástico. Tanto la
TABLA IV HALLAZGOS EN LA RESONANCIA
MAGNETICA CEREBRAL
• Atrofia severa cerebral y cerebelosa • Áreas difusas de desmielinización y gliosis • Dilatación ventricular compensadora • Espacios quísticos temporales por la atrofia • Infartos multifocales • Tortuosidad y aneurismas arteriales • Hematomas subdurales e higromas organizados
en capas de cebolla
gliosis como la lesión neuronal difusa como la degeneración quística del cerebro se han atribuido a la fragmentación de la lámina elástica de las paredes arteriales, fenómeno que se presenta en todos los enfermos con EM.
Hay tendencia a la tortuosidad arterial diseminada así como variaciones en su calibre. Pueden observarse vasos supernumerarios principalmente en encéfalo, así como también en ríñones y mesenterio.
También existe sintomatología en otros órganos, donde cabe destacar por su aparición precoz, entre los dos y tres meses de vida, la hipotermia, que frecuentemente pasa desapercibida.
Otros síntomas quedan resumidos en la Tabla VI.
Alteraclones tricológicas
Las anomalías del pelo son típicas en estos enfermos. El cabello presente en el nacimiento es normal, pero a medida que se va cayendo es reemplazado por un pelo fino, quebradizo, descolorido y opaco con tinte rubio-blanquecino. El cuero cabelludo toma el aspecto de las cerdas de un cepillo.
Danks^ ha sugerido que el término ensortijado (kinky hair) que recuerda al pelo enrulado de la raza negra sea reemplazado por el de "acerado" (steely) comparándolo con el aspecto anormal de lana de acero que presentan las ovejas con dieta deficiente de cobre.
Debido a estas características a la EM se la conoce como enfermedad del pelo ensortijado,"pelo en cepillo" o "pelo de acero".
El examen microscópico del cabello puede presentar una serie de anomalías como pili torti, rotación del pelo sobre su eje longitudinal o estrechamiento a lo lar-
TABLA V CAMBIOS OSEOS SEUDOESCORBUTICOS O
SEUDORRAQUITICOS
• Ensanchamientos y desflecamientos metafisarlos • Espolones laterales y arqueamiento en huesos largos • Huesos wormianos temporo-occipitales • Ensanchamiento de extremos anteriores costales • Osteoporosis y fracturas espontáneas
TABLA VI OTROS SINTOMAS
• Hipotermia precoz, infecciones • Hepatoesplenomegalia, anemia • Diarrea, diverticulosis intestinal • Hidronefrosis, diverticulosis vesical • Criptorquidia • Cataratas, alteraciones irido-retinianas • Atrofia del nervio óptico • Enfisema panlobulillar
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go del tallo, moniletrix y más raramente puede aparecer tricorrexis nudosa: aplanamientos segmentarios del tallo piloso y deformaciones cuticulares importantes como de "cabellos en sierra".
Estas alteraciones de las tañeras cutáneas son fuertemente sugestivas de la EM y se encuentran en la totalidad de los casos, pero no son patognomónicas pues pueden estar relacionadas con otras afecciones. Por otra parte se han descrito casos de anomalías del metabolismo del cobre parecidas a la enfermedad de Menkes pero sin alteraciones del pelo^'^a
La microscopía electrónica permite apreciar con nitidez los cambios estructurales del pelo y sirve para detectar a posibles portadores de la enfermedad^^^^.
La queratinización del pelo es anormal por alteraciones en los enlaces disulfuro, fenómeno dependiente del cobre y por el aumento de los grupos sulfidrilos^. La pigmentación también está alterada por el déficit en la actividad de la tirosinasa. Estas alteraciones conducen a las anomalías típicas en estos enfermos.
Diagnóstico diferencial
Se lo hace con la enfermedad de Ehiers- Danlos tipo IX^°. Comparten muchas características en común con la enfermedad de Menkes, ya que también es ligada al sexo, presenta disminución de los niveles de cobre y ceruloplasmina en sangre, así como la actividad de la lisil oxidasa^\n el cobre y la metalotioneína están aumentados en los fibroblastos^^ Clínicamente presentan en común alteraciones esqueléticas, aunque en este síndrome son más comunes las exostosis occipitales, así como convulsiones, alteraciones arteriales o di-verticulosis^^^^. Se ha llegado a plantear si este síndrome representaba una forma minor de enfermedad de Menkes^". Ambas entidades presentan una mutación del gen mapeado en Xq12 q13, si bien existen suficientes diferencias para independizar a esta entidad: el fenotipo de estos pacientes es común con todos los tipos de enfermedad de Ehiers-Danlos, con la característica de hi-perelasticidad cutánea y articular; asimismo presentan sólo un déficit neuronal ligero y estable, no presentan hipotermia y el peso al nacer es normaPl
La detección precoz de la enfermedad de Menkes puede hacerse buscando en mujeres portadoras y el diagnóstico prenatal. No es útil el estudio del pelo ni la determinación del cobre y ceruloplasmina en sangre. Lo aconsejable es el cultivo de fibroblastos previa biopsia de piel para valorar la metacromasia y el hallazgo de cobre en el interior de la célula^ 20293536
El diagnóstico prenatal está basado en el comportamiento del cobre radioactivo al incorporarse en las células del líquido amniótico y la determinación del mismo en los cultivos. Este estudio deberá realizarse antes de las 18 semanas de embarazo pues posteriormente los falsos negativos son significativamente importantes^*^.
Se han descrito casos de enfermedad de Menkes más benignos, parecidos a los pocos casos vistos en mujeres, cuyo significado es incierto.
En cuanto al tratamiento, los intentos por administrar cobre por vía oral han sido infructuosos dado que no se absorbe lo suficiente a nivel intestinaP. El tratamiento por IV o subcutánea logra una mejoría en el desarrollo ponderal, en las alteraciones óseas y en la pigmentación del pelo, pero la degeneración neuronal no varía su curso, por lo que el pronóstico sigue siendo sombrío^^. Tampoco el aporte de otros cofactores ligados al cobre como el Cu-EDTA, el Cu-histidina o la histi-dina sola han variado el curso de la enfermedad.
CONCLUSION
Por tratarse de una patología con importantes implicancias familiares y biológicas, el diagnóstico de enfermedad de Menkes lleva implícito la imperiosa necesidad del adecuado asesoramiento genético, la detección de portadores y el diagnóstico prenatal.
Con el aislamiento del gen del Menkes, es posible actualmente realizar el diagnóstico prenatal sobre el DNA, por lo que la terapia génica se espera sea el futuro próximo.
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