enfermedad respiratoria exacerbada por aines

“Enfermedad respiratoria

exacerbada por AINE”Dra. Rosa Ivett Guzmán Avilán. R2

Dr. Alfredo Arias Cruz. Profesor asesor22 de noviembre de 2017

Introducción.

La enfermedad respiratoria exacerbada por AINE

se caracteriza por el asma de inicio en la edad adulta y la eosinofilia crónica grave

rinosinusitis con poliposis nasal.

Cahill And Boyce. Aspirin-exacerbated respiratory disease: Mediators and mechanismsof a clinical disease. J Allergy Clin Immunol Volume 139, Number 3 Dra. Guzmán

CRAIC Mty

La disponibilidad de estos medicamentos sin receta, combinado con su uso frecuente para el dolor y la fiebre los convierte en medicamentos

más populares.

Modena, White. Aspirin and Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs Hypersensitivity and Management. ImmunolAllergy Clin N Am 2017

Dra. GuzmánCRAIC Mty

• La aspirina se utiliza para laprevención primaria ysecundaria de enfermedadescardiovasculares.

• En 2005, el 19,3% de losadultos estadounidensestomaron aspirina todos los

días.

Modena, White. Aspirin and Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs Hypersensitivity and Management. Immunol Allergy Clin N Am 2017


Historia

1902

Gibert

Observó una crisis de asma exacerbada

por aspirina

1922

Stevenson

Definió por primera vez EREA

Hirschberg

Describió reacciones adversas a la aspirina en Alemania

1968

Samter y Beers

Describieron pacientes con

polipos nasales, asma y sensibilidad por aspirina (tríada

de Samter)

Kennedy, Stoner, Borish Am J Rhinol Allergy 30, 407–413, 2016Dra. Guzmán

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Intolerancia y tríada de Samter

Idiosincrasia de la aspirina

Sensibilidad a la aspirina

Rinosinusistis/asma inducida por aspirina

Enfermedad respiratoria exacerbada aspirina

(EUA)

Enfermedad respiratoria inducida por AINE

(Europa)

Stevenson, Donald D., and Andrew A. White. "Clinical Characteristics of Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease." Immunology and Allergy Clinics of North America 36.4 (2016): 643-655.


Enfermedad respiratoria exacerbada por AINE

• La prevalencia en población general es 1% al 44%dependiendo de la población estudiada.

• El 7% al 10% de los asmáticos la padecen.

• Se produce en el 20% de los pacientes con asma de inicioen la vida adulta sin enfermedad sinusal.

Kennedy, Stoner, Borish Am J Rhinol Allergy 30, 407–413, 2016Fan et al. Aspirin-exacerbated respiratory disease in China: A cohort investigation and literaturereview. Am J Rhinol Allergy 26, e20–e22, 2012


Evaluaron 1770 artículos.

• Tasas de prevalencia varióde 5.5% al 12.4%

Asma grave 14.89%

Rinosinusitis 8.7%

Pólipos nasales 9.69%

Asma leve 7 %

Es indispensable reconocer las comorbilidades tempranamente debido al aumento de la morbilidad, los costos

asociado con las exacerbaciones del asma y la opción de tratarPacientes a largo plazo con la desensibilización.


• En un estudio que se realizó en Latinoamérica,

el 57.8% de las anafilaxias inducidas porfármacos fueron secundarios a AINE.

Modena, White, Woessner, Aspirin and NSAIDs Hypersensitivity and Management. Immunol Allergy Clin N Am 2017Dra. Guzmán

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AINE que inhiben COX-1 y COX-2

Aspirina Piroxicam Sulindaco Ibuprofeno Ketorolaco

Naproxeno Ketoprofeno Indometacina Diclofenaco

Modena, White, Woessner, Aspirin and NSAIDs Hypersensitivityand Management. Immunol Allergy Clin N Am 2017


Inhibidores preferenciales de COX-2 con inhibición parcial de COX-1

Etodolaco Meloxicam Nimesulida

Modena, White, Woessner, Aspirin and NSAIDs Hypersensitivity and Management. Immunol Allergy Clin N Am 2017


Inhibidores primarios de COX-2 con poca acción en COX-1

Rofecoxib Etoricoxib

Valdecoxib Celecoxib

Modena, White, Woessner, Aspirin and NSAIDs Hypersensitivity and Management. Immunol Allergy Clin N Am 2017 Dra. Guzmán

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Inhibidores débiles de COX-1 y COX-2

Acetaminofén Sulfasalazina

Modena, White, Woessner, Aspirin and NSAIDs Hypersensitivity and Management. Immunol Allergy Clin N Am 2017


AINES implicados en reacciones respiratorias.

Aspirina 80%

Ibuprofeno41%

Naproxeno4%

Ketorolaco1%

Stevenson, Donald D., and Andrew A. White. "Clinical Characteristics of Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease."Immunology and Allergy Clinics of North America 36.4 (2016): 643-655.


• <500 mg no produce reacciones respiratorias en pacientes con EREA

• 1/3 Pacientes con dosis >1000 mg presentó síntomas respiratorios.

Paracetamol

Stevenson, Donald D., and Andrew A. White. "Clinical Characteristics of Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease."Immunology and Allergy Clinics of North America 36.4 (2016): 643-655. Dra. Guzmán

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Mecanismo de acción de las reacciones inducidas por aspirina y AINE.

Cahill & Laidlaw Pathogenesis of Aspirin-Induced Reactions in Aspirin-ExacerbatedRespiratory Disease. J Allergy Clin Immunol 2016

Células

• Mastocito

Activación aguda

• Eosinófilos / basófilos

Influencia aguda en el tejido respiratorio

• Plaquetas

Aumento de la activación plaquetaria yadhesión que contribuyen a la producciónde leucotrienos y síntomas

Mediadores

• Leucotrienos

• Aumenta de manera aguda

• Prostaglandina D2

Aumenta de manera aguda en lospacientes durante las reacciones graves.

• Prostaglandina E2

Disminuye durante las reacciones

• Histamina y Triptasa

Aumenta de manera aguda en lasreacciones.


Patogénesis.

Cahill And Boyce. Aspirin-exacerbated respiratory disease: Mediators and mechanismsof a clinical disease. J Allergy Clin Immunol Volume 139, Number 3

Potentes inductores de la producción de

moco, broncoespasmo

y edema en la vía aérea.


Comorbilidades

Infecciones respiratorias virales

Exposición a irritantes

intolerancia al ejercicio

Reflujo gastroesofágico

Alérgenos

Stevenson, Donald D., and Andrew A. White. "Clinical Characteristics of Aspirin-ExacerbatedRespiratory Disease." Immunology and Allergy Clinics of North America 36.4 (2016): 643-655.


Enfermedad atópica concomitante.

No hay evidencia de que la atopia influya en el riesgo de desarrollo de EREA.

Sin embargo, la presencia de atopia puede aumentar el nivel de inflamación como una comorbilidad

Aumento de los niveles de IgE a Staphylococcus ocasiona

aumento de la inflamación y producción de moco

1/3 presentan PC (-)

Stevenson, Donald D., and Andrew A. White. "Clinical Characteristics of Aspirin-Exacerbated RespiratoryDisease." Immunology and Allergy Clinics of North America 36.4 (2016): 643-655.


Sinusitis y poliposis nasal.

TAC: pansinusitis, opacificación casi completa de los senos paranasales.

Sinusitis evolutiva

Inflamación progresiva de la mucosa

Pólipos nasales con contenido de eosinófilos

Anosmia



Asma

Rinitis

Poliposis

Sensibilidad aspirina

Asma de difícil control

Remodelamientode las vías

respiratorias



Hipótesis

Infecciones virales están

50% pacientes

“Resfriado nunca se

fue”

Cambios epigenéticos

o de resolución

Inflamación irreversible



Heterogeneidad en la enfermedad respiratoria exacerbada por AINE

La atopia no se evidenció en ninguna de los tipos y se observo que las diferencias en la participación de órganos diana, en grado y persistencia de la inflamación, no influye en la gravedad de la enfermedad.

Los pacientes con síntomas de Asma grave tenían los niveles más altos de eosinofilia y las concentraciones más altas de LTE4 urinaria.

Tipo 1: Asmáticos moderados, enfermedad sinusal grave yeosinofilia. (18.9%)

Tipo 2: Rinosinusitis leve, asma leve y baja utilización de la atención médica. (34.8%

Tipo 3: Asma grave, propensos a las exacerbaciones e importantessíntomas de obstrucción de la vía aérea. (41.3%)

Tipo 4: Asmáticos mal controlados, mujeres, función pulmonar relativamente normal y obesas. (5%)

Bochenek et al. Utilizaron un método de análisis de subtipos de EREA.201 pacientes: Espirometría, atopia, eosinofilia, concentración Leucotrieno E4 en orina



• 3- 4 década de la vida

• Predominio en el género femenino

• Es mas grave género femenino

• Patrón de heredabilidad hasta del 6%

Kennedy, Stoner, Borish Am J Rhinol Allergy 30, 407–413, 2016 Stevenson, Donald D., and Andrew A. White. "Clinical Characteristics of Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease." Immunology and Allergy Clinicsof North America 36.4 (2016): 643-655


Historia natural de la enfermedad

Infección viral

Tabaquismo pasivo

Congestión nasal progresiva

Anosmia

Pansinusitis

Asma

PÓLIPOS NASALES RINOSINUSITIS ASMA O

ENFERMEDAD PULMONAR EXACERBADA CON AINE

Tríada característica



Tras la ingestión del AINE

Los síntomas

comienzan a

30-120 minutos

Buchheit, Laidlaw. Update on the Management of Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease. Allergy AsthmaImmunol Res. 2016 July;8(4):298-304

Rinorrea

Congestión nasal

Prurito ocular

Broncoespasmo

Algunos pacientes pueden presentar eritema, erupción y síntomas gastrointestinales


El 70% de estos pacientes presentan sensibilidad al vino tinto y otras bebidas

alcohólicas.

Kennedy, Stoner, Borish Am J Rhinol Allergy 30, 407–413, 2016

Producción de mucina

Obstrucción de las vías

respiratorias

Aumento de la

inflamación

Rinorrea

Congestión Tos

Sibilancias


Diagnóstico

• La prueba de provocación positiva para aspirina oAINE en un individuo con poliposis nasal,rinosinusitis y el asma hace el diagnóstico.

Positiva: Disminución del 20% del FEV1

Modena, White, Woessner, Aspirin and NSAIDs Hypersensitivity and Management. Immunol Allergy Clin N Am 2017 Dra. GuzmánCRAIC Mty

Prueba de provocación.

Leucotrienos pueden prevenir los síntomas graves ocasionados por la prueba de provocación.

EUA• Aspirina oral • Instilación intranasal de ketorolaco

EUROPA

• Lisina de aspirina intranasal

Cahill & Laidlaw Pathogenesis of Aspirin-Induced Reactions in Aspirin-ExacerbatedRespiratory Disease. J Allergy Clin Immunol 2016 Dra. Guzmán

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• Mas común

• Ampliamentedisponible y barata.

• Parenteral se puedediluir en soluciónsalina y administrarseintranasal.

Waldram & SimonPerforming Aspirin Desensitization in Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease Immunol Allergy Clin N Am 2016Dra. Guzmán

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Ventajas y desventajas de utilizar ketorolaco o lisina de aspirina vs aspirina oral .

Ventajas Desventajas

• El desafío con estos agentes puede ser menos sensible ya que en comparación con el desafío oral, lo que conduce a posibles falsos negativos

• Lisina de aspirina no está disponible en los Estados Unidos.

• La inhalación nasal no se puede realizar en pacientes con obstrucción nasal completa o grave secundaria a la poliposis.

Waldram & SimonPerforming Aspirin Desensitization in Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease Immunol Allergy Clin N Am 2016

• Los síntomas inducidos por reto bronquial o nasal tienden a ser menos graves y rápidamente reversible en relación con los desafíos orales.

• Los desafíos bronquiales / nasales se pueden realizarse más rápidamente.

• La administración nasal es más segura para los pacientes cuyo FEV1 impide el desafío oral.


Se prefiere utilizar Zileuton ya que no enmascara los síntomas, la desventaja potencial de usarlo es un resultado

falso negativo.

Un estudio mostró una reducción del 90% en las reacciones asmáticas a la aspirina con premedicación de montelukast.

Los síntomas nasales y oculares permanecen a pesar del uso.

Waldram & SimonPerforming Aspirin Desensitization in Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease Immunol Allergy Clin N Am 2016 Dra. GuzmánCRAIC Mty

MedicaciónAntileucotrienos

• 10 mg 72 horas antes.

• 10 mg cada 12 horas 1 día antes.

Montelukast

• 1200 mg de liberación prolongada 72 horas antes.Zarfilukast


MedicaciónEsteroides

• Continuar antes y después.

• Prefiere el uso de corticoesteroides inhalados combinados.

El cromoglicato y antihistamínicos se deben de suspender una semana previa, ya que se ha observado que retrasa la aparición de los síntomas y

conlleva a una reacción mas grave.


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• Suspender B bloqueadores o IECA

• El FEV1 se debe medir cada hora y según lo justifique

• FEV1 debe ser al menos 1.5 L y >60% del valorpredicho

Prueba de provocación con aspirina.

Si el paciente no reaccionó a 325 mg de aspirina, entonces no reaccionará a 650 mg; por lo tanto, si no ocurre ninguna reacción con 325 mg, es un resultado de desafío

negativo


Aspirina

• Dosis inicial 40.5 mg ( pacientes con riesgo es de 20 mg)

• Se duplica cada 3 horas

• Dosis máxima de 325 mg

• Tiene una duración de 1 a 2 días


• Para preparar ketorolaco: mezclaketorolaco 60 mg/2 ml con 2.75 mlsolución salina

• Cada spray activa 1.26 mg de solución• El paciente debe inclinar la cabeza hacia

abajo mientras pulveriza y posteriormenteoler suavemente para evitar tragar lasolución

• Contraindicaciones: obstrucción nasalcompleta

Si el paciente no reaccionó a 325 mg de aspirina, entonces no reaccionará a 650 mg; por lo tanto, si no ocurre ninguna reacción con 325 mg, es un resultado de desafío

negativo


Prueba de provocación con ketorolaco.


Interpretación de resultados.Reacciones típicas AINE

nasal u oral.

Conjuntivitis o rinitis

Disminución índice flujo nasal >20% Disminución del FEV1 >15%

Broncoespasmo

Reacción sistémica

Reacciones típicas lisina de aspirina.

Disminución del FEV1 >20%

Broncoespasmo

Se revierten los síntomas a los 20 min con beta agonista

inhalado


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Manejo de los síntomas durante el desafío oral.

Los antileucotrienos reducen drásticamente la gravedad de la reacción, los síntomas si ocurrieran pueden durar varias horas.

• AntihistamínicosSíntomas oculares

• Antihistamínicos o corticoesteroidesSíntomas nasales

• B2 agonista de acción cortaSíntomas pulmonares

• Epinefrina racémica nebulizadaLaringoespasmo

• Antieméticos o Bloqueadores H2Síntomas gastrointestinales

• Tratan epinefrina IM y líquidos IVSíntomas sistémicos


Se estudiaron un total de 200 pacientes con prueba oral a Aspirina / AINE

De 147 pacientes presentaron crisis de asma inducidos por aspirina / AINE

69% fueron tratados urgencias

16% tuvieron una disminución del 20% al 29% de FEV1

10% tuvieron una disminución del 30% de FEV1

31% hospitalizados

20% tuvieron un 20% a 29% FEV1

13% tuvieron una disminución del 30% o más en el FEV1

63 pacientes que trataron sus reacciones previas

inducidas por aspirina / AINE en el hogar

8% tuvieron una 20% a 29% de disminución en FEV1

8%tuvieron un 30% o más disminución en FEV1

La prueba oral inducida por aspirina / AINE no fue predictiva de la gravedad del asma

J Allergy Clin Immunol 2007;120:273-7.Dra. Guzmán

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Biomarcadores

Los niveles basales más altos de niveles urinarios de LTE4

Se encuentran en estudio.


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Tratamiento

El control sintomático de las vías respiratorias superiores e inferiores es esencial para prevenir las exacerbaciones

del asma, la remodelación de las vías respiratorias y mejorar la calidad de vida general.

Evitar AINE.

Buchheit, Laidlaw. Update on the Management of Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease. Allergy Asthma Immunol Res. 2016 July;8(4):298-304


Antileucotrienos

Zafirlukast o montelukast.

Mejora la función pulmonar

Disminuye el uso de broncodilatadores

Disminución de los síntomas

Mejoría la calidad de vida

Dahlen et al mostraron una mejora significativa en el olfato, la rinorrea ycongestión con la administración de zarfilukast.


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Desensibilización aspirina.

• Mejora el asma y síntomas sinusales, así como crecimiento de los pólipos nasales después de la cirugía.

• Disminuye el uso de esteroide.

• Induce un estado temporal de tolerancia.


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Beneficios de la desensibilización.

Mejora la calidad de vida

Mejora en el sentido del olfato

Mejora en los puntajes de síntomas nasales y

de asma

Disminución del índice de crecimiento de

pólipos y, por lo tanto, necesidad de cirugía

sinusal

Disminución de la necesidad de

corticoesteroides sistémicos

Infecciones sinusales menos

frecuentes/graves


Consideraciones para la desensibilización.

Pólipos nasales que son refractarios a los corticoesteroides

tópicos y otras terapias

Poca evidencia para mejorar los síntomas

del asma

Necesidad de aspirina por enfermedades cardiovasculares

Necesidad de AINE para tratar afecciones

inflamatorias crónicas, como las reumáticas.


Consideraciones para iniciar desensibilización

Comparte las mismas consideraciones que el desafío de los AINE.

• La selección apropiada de paciente es importante solo debe hacerse para los pacientes que puedan beneficiarse de ella.

• Una historia de una reacción grave previa a un AINE no excluye a los pacientes de la desensibilización.

• La gravedad de las reacciones previas no predice la reacción gravedad durante la desensibilización

• El tratamiento óptimo de las comorbilidades pertinentes es útil. Las cuales incluyen rinitis alérgica, reflujo e infecciones sinusales/bronquiales.

• La cirugía de citorreducción sinusal debe realizarse antes de la desensibilización si es necesario.

Modena, White, Woessner, Aspirin and NSAIDs Hypersensitivity and Management. Immunol Allergy Clin N Am 2017 Dra. GuzmánCRAIC Mty

• Si el medicamento se suspende por más de 48 horas se

presenta riesgo de reacción.

• Los efectos adversos o complicaciones de tratamiento:– Urticaria

– Tinitus

– Síntomas gastrointestinales (úlceras gástricas).


CRAIC Mty

La terapia con aspirina no ha demostrado tener un impacto significativo en el tejido de pólipos ya presente en el momento de la

desensibilización.

Por lo tanto, la cirugía debe ser realizada de 2 a 4 semanas antes de la desensibilización para maximizar el beneficio y evitar la necesidad de

dejar de dar aspirina durante el período preoperatorio


• Es poco probable quela cirugía sea curativa.

• Incluso cuando se sigueuna terapia médicaóptima.



• El paciente debe suspender beta bloqueadores, IECA y antihistamínicos antes de la desensibilización

Premedicaciones

• Administrar 24 h antes de la desensibilización: – Prednisona 20 mg b.i.d

– Montelukast 10 mg b.i.d o Zileuton 1200 mg b.i.d.

Medicamentos en caso de reacción sistémica: – Metilprednisolona 125 mg IV

– Albuterol 0,083% (3 ml) para nebulizar

– Famotidina 20 mg IV

– Epinefrina 1: 1000 0.3 mL

– Difenhidramina 50 mg IV

– Bromuro de Ipratropio 500 mcg para nebulizadar

Monitorizar:• Signos vitales • FEV1 basal por espirometría• Espirometría antes de cada dosis


Desensibilización.


• Se realizaron 57 desensibilizaciones de aspirina durante 1hora entre dosis.

• 98% de los pacientes del estudio fueron tratados con éxitobajo el protocolo por hora.

• Un total de 96% reacciones presentó reacción bronquial onasoocular dentro de 1 hora de la dosis anterior.

• Del total pacientes en este protocolo, el 40% pudocompletar el procedimiento en un solo día, y 60% dentrode 2 días.

CHEN ET AL. J Allergy Clin Immunol Pract 2015 Dra. GuzmánCRAIC Mty

Zeiss y Lockey en 1976 fueron los primeros autores en describir un período refractario de 72 horas

después del desafío oral aspirina.

La desensibilización y dosis de aspirina diariamente

Síntomas de nasales y bronquiales

Calidad de vida

Disminución en la formación de pólipos

Disminución de infecciones

Disminución de frecuencia de la cirugía

Ibrahim et al. Allergy, Asthma & Clinical Immunology 2014, 10:64

Los efectos son notables a las 4 semanas después de la desensibilización y persisten al menos hasta 5 años en el seguimiento


Esmaeilzadeh et al.

Tomar aspirina diariamente (650 mg).

Síntomas sinusales

Función pulmonar

Disminución de medicación

Mejoró la calidad de vida

Pansinusitis

Asma


Más de 20 estudios en casi 1000 pacientes evaluaron la eficacia clínica del tratamiento de desensibilización con

aspirina.


Se evaluaron 111 pacientes.

• 73 % presentó mejoría de los síntomas después de lograr la dosis demantenimiento en el protocolo de desensibilización.

• 21.6% mejoró en las 3 áreas de interés (sentido del gusto, olfato, síntomasrespiratorios.

• 26% tuvo efectos adversos efectos gastrointestinales.


Paciente femenina de 48 años con asma, HTA, SAOS, EREA (aspirina y metamozol) y aneurisma fusiforme gigante en seno carotideo parcialmente tombrosado.Requirió protocolo de desensibilización:

1 día : 5, 10, 25, 50, 75, 100 y 250 mg de ASA se administraron a intervalos de 30 minutos. 2 día: monodosis de 500 mg, sin reacciones. Después de la cirugía, ella permaneció en 100 mg de ASA diariamente sin reacción.


Conclusiones.• La enfermedad respiratoria exacerbada por AINE se caracteriza por

rinosinusitis, pólipos nasales y asma exacerbada por aspirina.

• Tiene un gran impacto en la calidad de vida de los pacientes debidoa sus múltiples comorbilidades.

• Por lo tanto es indispensable hacer el diagnóstico de maneraoportuna.

• El reto oral de aspirina es la prueba de preferencia para confirmar eldiagnóstico de EREA.


enfermedad respiratoria exacerbada por aines

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