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Enterobactérias: Mecanismos de Resistência e Aspectos para a
Terapia
Alberto ChebaboCCIH - Hospital Universitário Clementino
Fraga Filho/UFRJLaboratório Lâmina/Diagnósticos da
América – Rio de Janeiro
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Mecanismos de Ação dos Antimicrobianos
Interferir na síntese da parede celularPenicilinas e Vancomicina
Inibição da síntese de proteínasMacrolídeos, Cloranfenicol e Aminoglicosídeos
Interferência na síntese de DNAQuinolonas e Rifampicina
Inibição do metabolismoSulfas
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Antibióticos matam bactérias suscetíveis; as resistentes sobrevivem...
• Teoria Darwiniana da‘sobrevivência do mais adaptado’
• Nível de uso afeta a prevalência da resistência
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Mutação e Resistência
Mutação em qualquer gen ocorre em 1 celula/107
Mutação que codifica resistência é selecionada
Da noite para o dia uma célula se multiplica para 109 células
Seleção na terapia pode levar à falha no tratamento
Mutante surge
Células sensíveis mortas pelo antibiótico
Clone mutantesobrevive
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Mecanismos de ResistênciaProdução de enzimas
BetalactamasesImpermeabilidade da parede celular
Alteração de porinasAlteração do sítio de ação do ATB
Alteração de PBPBomba de efluxoCaminhos metabólicos alternativos
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Mecanismos de Transferência de Resistência
Plasmídeos transferem genes de resistência entre as células
Transposons transferem genes entre plasmídeos
Integrons inserem genes adquiridos
+
+
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1955 1965 1980 1990 19951944
Pen G
PenicilinaseS. aureus
T
Ampicilina
Betalactamase InduzívelEnterobacter, Citrobacter,
Serratia, Pseudomonas
Penicilinase PlasmidialH.influenzae, N. gonorrhoeae, enterobacterias,Pseudomonas
Cef 3a G
Enterococos
Betalactamase HiperprodutoraEnterobacter, Citrobacter, Serratia,
Pseudomonas
Inib. βlac
Carbapenens
β-lactamase de Espectro EstendidoEnterobacterias: K.pneumoniae, E.coli
Betalactamase PlasmidialK. pneumoniae, E.coli,
Salmonella
β-lactamases ResistentesK.pneumoniae, E.coli
CarbapenasesMetalobectalactamases
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Classificação de Ambler das Betalactamases
Classe ACromossômica
K. oxytocaProteus vulgarisCitrobacter diversus
PlasmidiaisTEMSHVCTX-M
Classe BCromossômica
S. maltophiliaPlasmidiais
IMP, VIM
Classe CCromossômica
Enterobacter Amp CCitrobacter freundii Amp CSerratia Amp CMorganella Morganii AmpCP. aeruginosa Amp C.Providencia Amp C.
PlamidiaisAmp C
Classe DPlasmidiais
Família OXA
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Betalactamases de Amplo Espectro - ESBL
Betalactamases TEM e SHV:
Derivadas de TEM-1 (Temoniera - Grécia) descrita na
década de 60 em E. coli
SHV-1 (Variável sulfidril)
Hidrolisa a Ampicilina
ESBL (Betalactamase de Amplo Espectro)
SHV-2 descrita na Alemanha em 1983 e TEM-3 em 1989
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Betalactamases TEM e SHV
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Substituição de Aminoácidos em TEM-ESBL
Bradford PA. Clin Microbiol Rev 2001;14:933-51
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Substituição de Aminoácidos em SHV-ESBL
Bradford PA. Clin Microbiol Rev 2001;14:933-51
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Betalactamases de Amplo Espectro - ESBL
Classe A de Ambler
Descrição de 100 tipos de TEM e 30 de
SHV
Transmissão plasmidial
Capazes de hidrolisar cefalosporinas
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Betalactamases de Amplo Espectro - ESBL
Inibidas pelo Ácido ClavulânicoSensíveis às Cefamicinas (Cefoxitina)
Resistência descrita pela perda de proteína de porina da membrana externa
Mais comuns em E. coli e K. pneumoniaeTambém descritas em várias outras Enterobactérias (Enterobacter, Proteus, Salmonela, etc.)
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Betalactamases de Amplo Espectro - ESBL
Betalactamase CTX-MOriginada de enzima AmpC de Kluyveraascorbata, descrita em 1986 no Japão.
Hidrolisa preferencialmente Cefotaxime
Inibida preferencialmente por Tazobactan
Encontrada em E. coli, Salmonella enterica, C. freundii, P. mirabilis, E. cloacae e E. aerogenes
Bonnet R. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48(1):1-14
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Detecção de ESBLTeste de dupla difusão
Padronizado pelo NCCLS apenas para E. coli e K. pneumoniae e pelo Comitê Francês para todas EnterobactériasMascarado pela presença de AmpCDificuldade de interpretação com cepas não E. coli e K. pneumoniae
VitekEspecificidade de 99%, com boa sensibilidade
E testDificuldade quando MIC de Ceftazidime é baixo
Bradford PA. Clin Microbiol Rev 2001;14:933-51
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ESBL ESBL -- Teste ConfirmatTeste Confirmatóóriorio
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Detecção de ESBL por E Test
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ESBL – Liberação do TSA
RCeftazidimeS RAztreonam
SErtapenemS ou RPip/tazobactan
SImipenemS ou RCiprofloxacin
S RCefotaximeSCefoxitina
S RCefepimeMIC (μg/ml)K. pneumoniae
Estudos clínicos mostram resistência “in vivo” à Cefoxitina
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Betalactamases de Amplo Espectro
Indução pelo uso indiscriminado de Cefalosporinas de 2ª e 3ª gerações
Maior concentração de Ceftriaxonenas fezes em comparação com
Cefotaxime
Aumento de ESBL
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Realizado entre Jan e Dez/94
Uso de Cef. 3ª geração até 14 dias antes de
bacteremia:
K. pneumoniae ESBL: 31%
K. pneumoniae não ESBL: 3%
Antibiótico X ESBL
Paterson DL et al. 37th ICAAC, 1997
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Realizado entre Out/88 e Abril/90
127 pacientes com KP ESBL
91 (72%) receberam > 7 dias de ATB
52 (41%) receberam Ceftazidime
Antibiótico X ESBL
Meyer KS, cols. Ann Intern Med, 1993;119
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Redução de 80,1% do uso de Cefalosporina
↓ 44% de colonização e infecção por KP ESBL no hospital (p<0.01)70,9% nos CTIs (p<0.001)87,5% no CTI cirúrgico (p<0.001)↑ do uso de Imipenem associado a ↑ incidência de P. aeruginosa resistente a Imipenem
Antibiótico X ESBL
Rahall JJ, et al. JAMA, 1998; 280
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Política de Antibioticoterapia Empírica na Prevenção de Emergência de
Resistência Desenho do estudo
Penicilina + Tobramicina vs Amox-CefotaximaTerapia empírica de sepse ≤ 48 hVEnsaio prospectivo “cross-over”2 UTIs neonatais semelhantesRastreamento bacteriano
À admissãoSemanalmente até a alta
De Man P et al. Lancet 2000;355:973-8
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NICU B
NICU A
De Man P et al. Lancet 2000;355:973-8
Prevenção de Emergência de Resistência
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Betalactamases Resistentes aos Inibidores de Betalactamase - IRTDerivadas de TEM e SHVDescobertas no início da década de 90Resistentes ao Ácido Clavulânico e ao SulbactanSensibilidade variável ao Tazobactan19 variedades de TEM descritas como IRTDescritas em E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca, P. mirabilis e C. freundii
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Enzimas TEM Resistentes aos Inibidores de
Betalactamase(IRT)
Enzimas TEM Resistentes aos Inibidores de
Betalactamase(IRT)
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IRT – Liberação do TSA
SCeftazidimeSAztreonam
RTic/ClavulanatoRPip/tazobactan
SImipenemS ou RCiprofloxacin
SCefotaximeSCefoxitinaSCefepime
MIC (μg/ml)E. coli
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Betalactamases AmpCClasse C de Ambler
Cromossomiais
Descrição em 1995 por Bush et al. e Livermoreet al. de AmpC plasmidial
Baixa atividade Induzíveis
Grupo CESPCitrobacter, Enterobacter, Serratia, Providencia
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Betalactamases AmpC
Não inibidas pelos inibidores de betalactamase
Sensível às cefalosporinas de 4ª geração (Cefepime)
Resistência à cefoxitina marcador de AmpC
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Betalactamases AmpC PlasmidiaisDerivadas de AmpC de Citrobacter freundii
Descritas em E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, Enterobacter aerogenes e Salmonellasp.
Enzimas CMY, sendo CMY-2 a mais comum
Transferência documentada de Salmonella para E. coli
Bauernfeind A et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1998,40(8):1926-30Decré D et al.. JAC 2002;50:681-88Winoku r PL et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2001;45(10):2716-22
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Grupo CESP - TSA
SErtapenem
SAztreonamS ou RCiprofloxacin
SPip/tazobactan
SImipenemSCeftazidimeSCefotaximeRCefoxitinaSCefepime
MIC (μg/ml)
1ª cultura
S
RS ou R
R
SRRRS
MIC (μg/ml)
Após 3 dias
Não utilizar Cefalosporinas de 3ª geração quando Cefoxitina = R em pacientes
graves
Enterobacter cloacae
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Betalactamases AmpC + ESBLDificuldade no diagnóstico de ESBL pelos testes confirmatóriosInibição do Clavulanato pela enzima AmpCPode haver falso S para CefepimeTeste do duplo disco modificado por Pitout
Substituição de Ceftriaxone por Cefepime e acrescentado Pip/Tazobactan
Redução dos “breakpoints” para Cefalosporinas
Pitout JDD et al. J Clin Microl 2003; 41:3933-35
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Cefepima e Produtores de ESBL Isolados de Enterobacter spp produtores de ESBL e β-lactamases AmpC apresentam MIC de Cefepime significantemente mais elevados
MIC para Cefepime podem ser de 4–8 mg/LRisco potencial se usado?
Não há método pelo NCCLS para detecção de ESBL em Enterobacter spp
Gottlieb & Wolfson. J Antimicrob Chemother 2000;46:330–331
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Carbapenêmicos e EnterobactériasDrogas de escolha para tratamento de Enterobactérias multirresistentesMeropenem e Imipenem
Excelente atividade contra espécies ESBL e AmpC
ErtapenemEstável para tratamento de EnterobactériasESBLDose única diária possibilidade de tratamento sequencial após alta hospitalarMenor Custo
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Ertapenem x EnterobactériasMultirresistentes
Ertapenem é mais ativo que Imipenem para cepas não produtoras de ESBL e AmpCSensibilidade mantida a Ertapenem e Imipenem em cepas produtoras de ESBL e AmpCK. pneumoniae ESBL x Ertapenem: 4 x MIC Mantém boa sensibilidade (MIC: 0,06)
Livermore DM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45(10):2831-37
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Ertapenem x EnterobactériasMultirresistentes
Enterobactérias AmpC: Maior MIC encontrado foi 0,5µg/ml para Enterobactercloacae e 0,25 µg/ml para Citrobacterfreundii
Ertapenem é um pouco menos estável que Imipenem para ESBL e AmpC
Livermore DM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45(10):2831-37
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Enterobactérias Resistentes àCarbapenêmicos
Produção de metalo betalactamasesClasse B de AmblerDescritas em 1991em P. aeruginosaIMP e VIM: transmissão plasmidialDescritas em K. pneumoniae, serratiamarcecens, Enterobacter cloacae, E. coli, C. freundii
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Enterobactérias Resistentes àCarbapenêmicos
Produção de carbapenasesBetalactamase Classe AEnzimas KPC, SME, NMC e IMI
Alteração de porinasAssociação com produção de betalactamasesDescritas em Enterobacter spp., Serratiamarcescens, Citrobacter freundii e Providencia rettgeri
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Resistência Isolada ao ErtapenemK. pneumoniae em bacteremia: 5 cepas de resistentes a Ertapenem (MIC > 16 µg/ml) e 3 cepas com sensibilidade intermediária (MIC = 4 µg/ml)7 pacientes da Argentina e 1 da África do SulSem uso de Carbapenêmicos nos 14 dias préviosUso de Imipenem/Meropenem com cura em 7 pacientes e de Ciprofloxacin com cura em 1 paciente
Paterson DL et al. 42nd ICAAC, 2002, San Diego
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Resistência Isolada ao ErtapenemE. coli resistente a Ertapenem (MIC = 16 µg/ml)e sensível à imipenem e Meropenem em OhioPresença de 4 Betalactamases
TEM-1, AmpC Cromossômica, SHV e CMY-2
CMY-2 com grande afinidade ao Ertapenem, mas não a Imipenem e MeropenemResistência ao Ertapenem devido à quantidade de betalactamase encontrada e à afinidade aumentada da enzima CMY-2 ao Ertapenem
Odeh R et al. CID 2002; 35:140-5Quinn JP et al. 43nd ICAAC, 2003, Chicago
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Resistência Isolada ao ErtapenemHUCFF/UFRJ: Enterobacter cloacae e Enterobacter aerogenes resistentes à Ertapenem e sensíveis à Imipenem (dados não publicados)
Enterobacter cloacae: 16 resistentes (MIC > 16 µg/ml) e 4 com sensibilidade intermediária (MIC = 4 µg/ml)Enterobacter aerogenes: 3 resistentes (MIC > 16 µg/ml) e 2 com sensibilidade intermediária (MIC = 4 µg/ml)
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Probabilidade de Obtenção da Meta Acima de Diversos % T>CIM: Exposição para E.
coli e K. pneumoniaeK. pneumoniae (América do Norte)
Meropenem 1000 mg 8/8hImipenem 500 mg 6/6hCeftazidima 1000 mg 8/8hCefepima1000 mg 12/12hPiperacilina/tazobactam 3.375 g 6/6h
E. coli (América do Norte)
100
% T>CIM20 50 90 100
70
8070604030
9080
605040302010
100
% T>CIM20 50 90 100
60
8070604030
90
70
50403020100
80
Prob
abilid
ade d
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nção
da m
eta (%
)
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OPTAMA: América do Sul
Kiffer CRV et al. Diag Microbiol Infect Dis 2004;49:109-116
EC = E. coli (n=98); KP = K. pneumoniae (n=92); AB = A. baumannii (n=128); PSA = P. aeruginosa (n=233);(n=444) (blood 36.5%, RT 27,9%UT 17,8%, intra abdominal 8%, skin/soft tissue 8,6%)
Meropenem 1 g 8/8h
Imipenem 500 mg 6/6h
Ceftazidima 1 g 8/8h
Ceftazidima 2 g 8/8h
Cefepima 1 g 12/12h
Cefepima 2 g 12/12h
Pip/taz 4.5 g 8/8h
Ciprofloxacina 400 mg 12/12h
Ciprofloxacina 400 mg 8/8h
Regime EC KP AB PSA98
98
92
−
94
−
66
48
−
99
100
78
−
76
−
60
64
−
73
74
27
35
−
43
24
14
24
60
61
55
62
−
65
26
33
37
Probabilidade de obtenção de meta (%)
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ConclusõesAumento dos mecanismos de resistência das Enterobactérias, com descrições de novas enzimas e com localizações não usuaisDificuldade na detecção das betalactamasescom testes de automatizados e disco difusãoRestringir uso de Cefalosporinas de 3ªgeraçãoNão extrapolar sensibilidade de Ertapenempela sensibilidade a Imipenem/Meropenem