不易流行のがん疼痛治療

大坂 巌

静岡県立静岡がんセンター緩和医療科

第35回 秋田県緩和ケア研究会

2017.04.29

不易を知らざれば基立ちがたく、

流行を知らざれば風新たならず去

来抄

日本における緩和ケアのアップデート

Ver. 年 象徴的内容 提供場所 薬剤 その他

1.0 1973～

エンドオブライフ･ケア終末期がん患者

病棟 オクトレオチドオランザピン

日本癌学会日本癌治療学会日本死の臨床研究会日本サイコオンコロジー学会日本がん看護学会日本緩和医療学会

2.0 2002～

緩和ケア診療加算早期からの緩和ケアがん患者ガイドラインがん対策推進基本計画緩和ケア研修会

病棟チーム在宅

ゾレドロン酸フェンタニル貼付剤ミルタザピンアプレピタント

日本臨床腫瘍学会

STAS-J

J-HOPE study

Care Evaluation Scale

Good Death Inventory

OPTIM study

SHARE(CST)

3.0 2010～

Temel論文(NEJM2010)

がん治療との統合支持療法緩和医療専門医緩和ケアセンター

病棟チーム在宅外来

プレガバリンデュロキセチンデノスマブメサドンフェンタニルレスキュー薬(アブストラル®)

Advance Care Planning

End-of-life discussion日本がんサポーティブケア学会

4.0 2017～

非がん患者エンドオブライフ･ケア

いつでもどこでも

ナルデメジンヒドロモルフォン

STAS-J: Support Team Assessment Schedule-Japan; J-HOPE: Japan HOspice and Palliative care Evaluation;

OPTIM: Outreach Palliative care Trial of Integrated regional Model; CST: Communication Skill Training

がん疼痛治療の不易

全人的苦痛

total pain

精神的苦痛

痛み他の身体症状

日常生活動作の支障

身体的苦痛

社会的苦痛

スピリチュアルな苦痛

不安いらだちうつ状態

経済的な問題仕事上の問題家庭内の問題

生きる意味への問い死への恐怖自責の念

全人的苦痛 (total pain)

鎮痛補助薬

WHO方式がん疼痛治療法

第1段階軽度の痛み

第2段階中等度までの痛み

第3段階中等度から高度の痛み

コデイントラマドール

モルヒネフェンタニルオキシコドン

アセトアミノフェン･NSAIDs

鎮痛薬使用の原則１：できるだけ経口で(by mouth)

２：時間通りに(by the clock)

３：痛みの強さに応じた鎮痛薬を(by the ladder)

４：患者ごとに適量を決めて(by the individual)

５：細かい配慮を(with attention to detail)

がんの痛みからの解放 第2版

がん疼痛治療の流行

オピオイド鎮痛薬

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

オピオイド鎮痛薬の数

年

モルヒネ末

モルヒネ注

モルヒネ錠

複方オキシコドン注

フェンタニル注

モルヒネ徐放錠

モルヒネ坐剤

オキシコドン徐放錠フェンタニル貼付剤

モルヒネ内用液

オキシコドン散 メサドン徐放錠

フェンタニル舌下錠

タペンタドール錠

フェンタニルバッカル錠

オキシコドン注

1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

モルヒネ徐放カプセル

4%モルヒネ注

ヒドロモルフォン徐放錠

ヒドロモルフォン速放錠

低用量のオキシコドン･モルヒネ

鎮痛補助薬

WHO方式がん疼痛治療法

第1段階軽度の痛み

第2段階中等度までの痛み

第3段階中等度から高度の痛み

コデイントラマドール

モルヒネフェンタニルオキシコドン

アセトアミノフェン･NSAIDs

メサドン

第4段階難しい痛み

鎮痛薬使用の原則１：できるだけ経口で(by mouth)

２：時間通りに(by the clock)

３：痛みの強さに応じた鎮痛薬を(by the ladder)

４：患者ごとに適量を決めて(by the individual)

５：細かい配慮を(with attention to detail)

＋αがんの痛みからの解放 第2版より一部改変

StepⅡオピオイド

StepⅢオピオイド

WHO方式がん疼痛治療法の限界

NSAIDs長期使用の意義

StepⅡオピオイドの実用性

オピオイドによる鎮痛治療の限界

オピオイド・スイッチング

突出痛への対応

臨床研究の方法論とその解釈

Natoli S, et al. Expert Opin Pharmacother 2015

StepⅡオピオイドは不要かも知れない

Bandieri E, et al. J Clin Oncol 2015

オピオイド未使用のがん患者240例を対象とした低用量モルヒネと弱オピオイドの無作為化比較試験

レスポンダーの割合

レスポンダー：治療前よりも20%以上痛みが低下した患者

%*P<.001

モルヒネ vs. オキシコドン

Riley J, et al. J Pain Symptom Manage 2015

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1回目 2回目

モルヒネ オキシコドン

オピオイド未使用のがん患者200例を対象としたモルヒネとオキシコドンの無作為化比較試験

鎮痛効果が得られた患者の割合

%

n=98 n=100 n=12 n=21

非オピオイド鎮痛薬で十分な鎮痛効果が得られない､または､中等度以上の痛みのある場合

オピオイドを使用する

強い推奨､低いエビデンスレベル

患者の状態（可能な投与経路､合併症､併存症状､痛みの強さなど）から､個々の患者に合わせたオピオイドを選択する

強い推奨､低いエビデンスレベル

がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2014年版 p.137

中等度以上の痛みに対する治療

オピオイドの鎮痛効果に差はない

平均の痛みの強さ

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Baseline Visit2 Visit3 Visit4 Visit5 Visit6

経口モルヒネ 経口オキシコドン

経皮ブプレノルフィン 経皮フェンタニル

Corli O, et al. Ann Oncol 2016

がん患者520例を対象としたStepⅢオピオイドによる鎮痛効果に関する無作為化比較試験

(n = 122) (n = 125)

(n = 127) (n = 124)

メサドン

WHO 3段階除痛ラダーの次のステップ

NMDA受容体阻害作用を有する

他のオピオイド鎮痛剤との不完全な交叉耐性

重大な副作用に、QT延長、呼吸抑制などがある

体内動態に個人差がある血中濃度が定常に達するまでの期間は2～9日間消失半減期は8～120時間以上

タペンタドール

2つの異なる薬理学的作用機序を有するμオピオイド受容体作動作用ノルアドレナリン再取り込み阻害作用

鎮痛効果はオキシコドンと同等

消化器系副作用が他のオピオイドより少ない

グルクロン酸抱合により代謝を受ける主代謝産物は鎮痛作用なし

侵害刺激の上行路と下行性抑制系

侵害刺激の上行路

大脳

中脳

脊髄

脳幹

侵害刺激

下行性疼痛抑制系

疼痛機序の変化

Tzschentke TM, et al. CNS Drugs 2014

μオピオイド受容体作動

ノルアドレナリン再取り込み阻害

急性痛 慢性痛

侵害受容性疼痛 混合する疼痛 神経障害性疼痛

ヒドロモルフォン

高度な親水性とμ-受容体への強い親和性

鎮痛効果はモルヒネ、オキシコドンと同等

経口投与では、モルヒネの1/5量で換算

グルクロン酸抱合により代謝を受けるhydromorphone-3-glucuronide(H3G)は鎮痛作用なし用量依存性に神経毒性(ミオクローヌス等)を生じうる

高度な腎障害においても使用できる可能性あり

King S, et al. Palliat Med 2011

持続痛が緩和されない場合

他のオピオイドへ変更する

他のオピオイドを追加する

経口投与･注射剤を持続注射･持続皮下注へ変更する

オピオイドにケタミンを併用する

特定の病態*においては、副作用に注意しながらコルチコステロイドを投与する

がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2014年版 p.155-168

* 脊髄圧迫症候群など神経への圧迫による痛み、炎症による痛み、頭蓋内圧亢進に伴う痛み、臓器の被膜伸展痛、骨転移に伴う痛みなど

Mercadante S, et al. Support Care Cancer 2004より改変

0

2

4

6

8

10

0 2

フェンタニル(3.7mg)にモルヒネ(61mg)追加 (n=5)

モルヒネ(396mg)にフェンタニル(0.96mg)追加 (n=5)

2種類のオピオイドを併用すると痛みは軽減する可能性がある

週

NRS

オピオイドの併用

組み合わせを決めておく

有効性を想定する増量による効果やレスキューの効果

最終形を考えた上で実施する併用は一時的なのか継続するのか

患者・家族と相談するアドヒアランスの確認服用しやすさ

③フェンタニル

②オキシコドン or モルヒネ

①トラマドール or タペンタドール ①＋②①＋③②＋③

①＋①②＋②①＋②＋③

①＋①＋②①＋②＋②②＋②＋③

最大3剤まで

麻薬適正使用量の国際比較

0

50

100

150

200

250

300

350

0

100

200

300

400

500

600

700

実使用量 適正使用量 ACM

Duthey B, et al. J Pain Symptom Manage 2014ACM: Adequacy of consumption measure

mg/人 ％

日本のオピオイド使用量が増加しない理由

耐性が少ないので高用量必要とする患者が少ない？

高用量だと精神症状など副作用が出やすい？

放射線治療・化学療法・神経ブロックにアクセスできている？

高齢がん患者が多く必要量そのものが少ない？

患者の麻薬への抵抗感がある・訴えが少ない？

医師の麻薬への抵抗感がある・治療意図が少ない？

小さい規格が多い？

弱オピオイド(トラマドール)で治療されている？

開始する時期が遅い？

非がん患者にオピオイドが積極的に使用されていない

不適切な使用によるものが少ない

森田 達也 平成27年度厚生労働省科学研究費補助金「がん診療拠点病院におけるがん疼痛緩和に対する取り組みの評価と改善に関する研究」班

がん疼痛治療の流行

突出痛

時間

痛みの強さ

持続痛

突出痛突出痛

薬の切れ目の痛み 薬の切れ目の痛み

定時投与オピオイド鎮痛薬の血中濃度

突出痛と薬の切れ目の痛み

大坂巌; 森田達也ら編 続エビデンスで解決！緩和医療ケースファイル 2016

オピオイドのレスキュー薬を投与する強い推奨､低いエビデンスレベル

投与量：経口投与では1日投与量の10～20%の速放性製剤を､

持続静注･持続皮下注では1時間量を急速投与する

投与間隔：経口投与の場合は1時間毎､持続静注･持続皮下注の場合は15～30分毎とする

投与経路：定期投与と同じ経路を原則とする。発現から最大になるまでの時間の短い突出痛に対しては､静脈内･皮下投与･口腔粘膜吸収剤を検討する。ただし､口腔粘膜吸収剤は持続痛がコントロールされている場合に限る

がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2014年版 p.171

突出痛のある患者に何をするか

一般名 商品名 規格 タイプ

コデインコデインリン酸塩散 10mg/g(1%)・100mg/g(10%)

SAO

コデインリン酸塩錠 5mg・20mg

ジヒドロコデインジヒドロコデインリン酸塩末・散

10mg/g(1%)・100mg/g(10%)

モルヒネ

モルヒネ塩酸塩末 －

モルヒネ塩酸塩錠 10mg

オプソ®内用液 5mg・10mg

アンペック®坐剤 10mg・20mg・30mg

オキシコドン オキノーム®散 2.5mg・5mg・10mg・20mg

フェンタニルアブストラル®舌下錠 100㎍・200㎍・400㎍

ROOイーフェン®バッカル錠 50㎍・100㎍・200㎍・400㎍・600㎍・800㎍

SAO: short-acting opioid

ROO: rapid-onset opioid

国内で利用可能なレスキュー薬

レスキューには2つの種類がある

持続痛

Short-acting opioid (SAO)短時間作用型オピオイド（モルヒネ･オキシコドンの速放性製剤）

持続痛

Rapid-onset opioid (ROO)即効性オピオイド（フェンタニルのバッカル錠・舌下錠）

突出痛

突出痛

定時投与オピオイド(Around the clock opioid: ATC)

定時投与オピオイド(Around the clock opioid: ATC)

・効果発現が遅い・作用時間が長い

・効果発現が速い・作用時間が短い

大坂 巌 日病薬誌 2014

SAO

ROO

フェンタニル舌下錠およびバッカル錠におけるプラセボ対照の無作為化二重盲検比較試験

フェンタニルレスキューは即効性

Shimoyama N, et al. Int J Clin Oncol 2014

Kosugi T, et al. J Pain Symptom Manage 2013

*P < 0.05

n=73

疼痛強度変化量

時間(分)

フェンタニルバッカル錠

PID

時間(分)

n=74

フェンタニル舌下錠

疼痛強度変化量

Coluzzi PH, et al. Pain 2001

モルヒネ速放性製剤

フェンタニル経粘膜剤

疼痛強度変化量

n = 75

分

フェンタニル経粘膜剤およびモルヒネ速放性製剤による無作為化二重盲検ダブルダミークロスオーバー試験

フェンタニルレスキューは即効性

フェンタニル舌下錠 vs モルヒネ皮下注

Zecca E, et al. J Clin Oncol 2017

がんの突出痛におけるフェンタニル舌下錠(100㎍)のモルヒネ皮下注射(5mg)に対する非劣性試験(無作為化二重盲検ダブルダミー比較試験)

フェンタニル舌下錠

モルヒネ皮下注射

フェンタニル舌下錠 vs モルヒネ皮下注

NIm: Non-inferiority margin治療前後でのNRSの差2を臨床的意義のある最小変化量とし、その30%である0.6をNImとして設定 Zecca E, et al. J Clin Oncol 2017

がんの突出痛におけるフェンタニル舌下錠(100㎍)のモルヒネ皮下注射(5mg)に対する非劣性試験(無作為化二重盲検ダブルダミー比較試験)

フェンタニル舌下錠が優れるモルヒネ皮下注射が優れる

95%信頼区間の下限が、－0.6より大きければフェンタニル舌下錠とモルヒネ皮下注は同じ効果(非劣性)と実証できた

レスキューには2つの目的がある

時期 種類 投与量 目的

持続痛がコントロールされるまで

定時オピオイドと同じ(フェンタニル製剤以外)

定時オピオイド1日量の10～20%

定時オピオイドのタイトレーション

持続痛がコントロールされてから

突出痛の性状に合うもの有害事象が少ないもの

至適用量を調整 突出痛治療

持続痛のコントロール（例）• 前週を通して1日12時間以上、痛みが「ない」または「軽度」• レスキュー･ドースが1日4回以下

がん疼痛治療の流行

鎮痛補助薬

痛みの強さ

週

1.06

P=0.003

Effect Size 0.513

デュロキセチン

プラセボ

デュロキセチンは化学療法による神経障害性疼痛を緩和する

Smith EML, et al. JAMA 2013

化学療法誘発性の末梢神経障害性疼痛のあるがん患者231例を対象としたデュロキセチンの無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験

プレガバリンは神経障害性疼痛には効かないかも知れない

Mathieson S, et al. N Engl J Med 2017

下肢痛の強さ

週

坐骨神経痛のある患者209例を対象としたプレガバリンの無作為化二重盲検プラセボ対照試験

不易流行の緩和ケア

インフォームドコンセントに基づいた目標の個別化

多職種チーム医療QOLを向上させるための

苦痛緩和技術

森田達也 日本緩和医療学会ニューズレター第18号 2003

緩和ケアの展開

近代医学医療における個別性の喪失

患者を全人的に理解しなくなった「病を見てひとを見ず」

ホスピスケア患者の個別性・価値観を尊重

患者の身体・心理社会・実存的側面を包括的にみる

目的と目標

QOLを向上させるための苦痛緩和技術

Kearney M. Palliat Med 1992森田達也 日本緩和医療学会ニューズレター第18号 2003

緩和ケアの展開

近代医学医療における個別性の喪失

患者を全人的に理解しなくなった「病を見てひとを見ず」

ホスピスケア患者の個別性・価値観を尊重

患者の身体・心理社会・実存的側面を包括的にみる

「症状を見てひとを見ず」Symptomatologist

疼痛治療の目標と目的

目標痛みなく眠れること

安静時に痛くないこと

動いても痛くないこと

よりリアルな目標子供のお弁当を作ることができる

犬の散歩に行くことができる

トイレに自分で行くことができる

より有意義なLife(生活･人生)を送れるように

緩和ケア

生命を脅かす病に関連する問題に直面している

患者と家族の痛み､その他の身体的､心理社会的､

スピリチュアルな問題を早期に同定し､適切に

評価し対応することを通して､苦痛を予防し､

緩和することにより患者と家族のQuality of Life

を改善する取り組みである

http://www.who.int/cancer/palliative/definition/en/

WHO2002年

緩和ケア

がんその他の特定の疾病に罹患した者に係る身体的

若しくは精神的な苦痛又は社会生活上の不安を緩和

することによりその療養生活の質の維持向上を図る

ことを主たる目的とする治療、看護その他の行為

がん対策基本法 第15条

厚生労働省2017年

ホスピス

中世の巡礼者や十字軍の兵士が、

聖地エルサレムに辿り着くまでの休息の場

hospice 客を暖かくもてなす

hospes 主、客

見知らぬ人(stranger)

hospitium 客を厚遇する

hospitality もてなしの心、厚遇、歓待

hospital 病院

近代ホスピスの創始者

アイルランドの修道女

尼僧修道会を設立(28歳)

貧しい・病める人々に対して、最期の時に人間らしい、温かなベッドと優しいケアを｢ホーム｣で提供

飢饉や疫病の時は路地裏に病む人を求めて歩き回った

階級、主義、国籍は問わない

メアリー･エイケンヘッド

岡村 昭彦 ホスピスへの遠い道 春秋社 1999

楽

普通

つらい

楽しい

「らく」

「たのしみ」

抜苦与楽

悲

慈

慈悲喜捨

慈悲

慈悲喜捨

慈悲喜

慈悲喜捨

慈悲喜捨

不易流行のがん疼痛治療

変わってはならないもの（不易）

全人的アプローチ

QOLの改善

苦痛の緩和

個別性・尊厳の重視

変わらなくてはならないもの（流行）

苦痛緩和のための新たな薬剤・技術・ケア

疾病の軌道(trajectory)に沿った治療・ケア

臨床研究

ホスピスケアへの回帰

ご清聴ありがとうございました

ご質問・お問い合わせはこちらまで

大坂巌

i.osaka@scchr.jp