Eozinofilné ezofagitídy u detí

Peter Čižnár, Iveta Čierna

Detská klinika LFUK a DFNsP Bratislava

Eozinofilná ezofagitída (EoE)

• Klinicko – patologická jednotka, charakterizovaná ezofageálnou dysfunkciou

• Imunitne podmienené ochorenie, ktoré sprevádza eozinofilný zápalový infiltrát

• Prevažne sa jedná o benigné, ale chronické ochorenie vyžadujúce interdisciplinárny prístup

• Prvý multidisciplinárny konsenzus pre diagnostiku a liečbu v 2007 roku1, update v 20112, 20143, 20174

1) Furuta a spol, Gastroenterology 2007, 133:1342-63 2) Liacouras a spol, A Allergy Clin Immunol 2011, 128:3-20 3) Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 2014, 58(1): 107-118 4) Lucendo AJ a spol. United European Gastroenterol J. 2017; 5(3): 335-58

Choroby ezofágu asociované s eozinofíliou

• GERD • EoE • Eozinofilné gastrointestinálne choroby • Celiakia • Crohnova choroba • Infekcie • Hypereozinofilný sysndróm • Achalázia • Lieková hypersenzitivita • Vaskulitídy • Pemphigoid vegetans • Choroby spojiva • GvHD

Epidemiológia

• Prevalencia 0,2-4/10000; incidencia stúpa

• Histologicky pozit. nález u viac ako 11% pacientov s poruchami prehĺtania (5-16% GFS vyšetrení)

• Postihuje všetky vekové skupiny a etniká - najviac deti a mladistvých

• Vyskytuje sa 3x častejšie u chlapcov (66-75%)

Dellon, Evan: GCNA, Volume 43, Issue 2, 2014, 201-218

Prevalencia EoE (prípady na 100,000) v US stratifikovaná po 5 ročných obdobiach

Etiológia

• Indukované alergénom

– viazané na príjem stravy (potravinové alergény)

– aeroalergény u niektorých (SLIT?)

• Non-IgE forma potravinovej alergie

Multifaktorálny s genetickou predispozíciou

Alergénová expozícia

Eozinofilná infiltrácia

Fibróza (jazvy)

Dysfágia (stenóza)

Rodinný výskyt: riziko u súrodencov vyššie o 2.4%

IgE

Gastrointestinálne zápalové poruchy

Non-IgE

Potravinová anafylaxia

Proteínmi indukovaná enteropatia

Eo ezofagitída Eo gastritída Eo Enteritída Eo kolitída

IBD

Celiakia

TH2 TH1

EoE - podobné charakteristiky ako atopické choroby

• TH2 cytokínové prostredie – IL-4, IL-5, IL-13

• Zmiešaný zápalový infiltrát – eozinofily

– mastocyty

– lymfocyty

• Rozdiely – prevaha postihnutia mužského

pohlavia

– expresia eotaxínu 3 (chemotaktický faktor pre Eo)

Human Pathology, 2007, 38(12), 1744-1753

Faktory podmieňujúce vznik choroby

• Komplexná súhra: – epitelové zápalové dráhy

– poškodenie bariérovej funkcie sliznice

– dysregulácia aktivity TGF-β

– aktivita a indukcia Th2 zápalu (Eo, Mastocyty)

Eozinofily → prozápalové a profibrotické mediátory → lokálne poškodenie tkaniva Aktivácia Ma, fibroblastov → udržiavanie zápalovej odpovede → remodelácia

Faktory zvyšujúce riziko EoE

• Genetické dispozícia

• Environmetálna expozícia vo včasnom veku

– expozície ovplyvňujúce mikrobióm

– antibiotiká

– pôrod sekciou

– prematurita

– ročné obdobie v čase narodenia

– ne-dojčenie

Genomová asociačná analýza (GWAS) biopsií tkaniva ezofagu

• 2p23 CAPN14 (calpain 14, Ca aktivovaná cysteínová proteáza)

• 5q22 TSLP (tymusový stromálny lymfopoetín)

– receptor CRLF2 (cytokine receptor-like factor 2) - muži

736 pacientov s EoE a 9246 zdravých

Kottyan a spol. Nat Genet. 2014, 46(8): 895–900

transkriptóm

Teória dvojstupňového mechanizmu

1) TSLP-indukovaná alergická senzibilizácia

2) aktivácia CAPN14 - silná eozofágovo-špecifická proteáza regulujúca bariérovú funkciu epitelových buniek

Durrani, Rothenberg, 2017

Klinický obraz

• odmietanie jedla • vracanie • neprospievanie

• vracanie • bolesti brucha • dysfágia

• dysfágia • odynofágia • pocit uviaznutia

stravy v pažeráku • bolesti na hrudníku • pálenie záhy

Ďalšie, sprievodné symptómy: kašeľ, bolesť hrudníka, krku, brucha Symptómy dolnej časti GIT (hnačka, meteorizmus) nebývajú typické

Symptómy sú premenlivé a závislé od veku pacienta

Dojčatá a predškolské deti

Školopovinné deti

Adolescenti a dospelý

Rozdiel medzi dieťaťom a dospelým

Deti Dospelí

Neprospievanie –dojčatá (5-19%) Dysfágia (29-100%)

Odmietanie stravy (dojčatá) Zakliesnenie jedla (25-100%)

Pyróza, regurgitácia (5-82%) Pyróza (7-100%)

Vracanie (5%) Bolesti na hrudníku (1-58%)

Bolesti brucha v epigastriu (68%) Bolesti v epigastriu (3-25%)

Dysfágia (16-100%)

Zakliesnenie jedla (10-50%)

Bolesti na hrudníku (17-20%)

Hnačka (1-24%)

• dojčatá – problémy s výživou

• staršie deti a dospelí – „GERD like“ symptómy Glenn, T: Gastroenterology, 2007, 133 (4), 1342-1363

Príznaky, ktoré sú pravdepodobne najviac špecifické

• Zmeny v správaní počas jedenia

– deti, ktoré jedia veľmi pomaly

– dlho prežúvajú

– vyžadujú veľa tekutín, časté zapíjanie kúskov jedla

– vyžadujú rozdelenie stravy na malé porcie (sústa)

– tuhé a suché jedlá si vyžadujú namáčať

– celkovo netolerujú tuhú stravu

Symptómy sa často zamieňajú za GER (oveľa častejší) alebo sa pripisujú nevhodnému správaniu

Pacienti veľmi skoro prispôsobujú svoje návyky pri jedení svojim ťažkostiam

EoE a sprievodné choroby

• Atopická alergia – astma u 70% – alergická rinitída 75% – ekzém 60% – ↑IgE (deti 70-80%) – eozinofília v periférii (50%)

• IgE potravinová alergia • Alergia na lieky

šIgE (mlieko, vajíčko, múka, orechy, sója)

Kožný prick test

Epikutánny test

Diagnostika

• symptómy ezofagovej dysfunkcie

• histologický dôkaz eozinofilovej predominancie

o Do 2011: izolovaná ezofagálna slizničná eozinofília pretrvávajúca po 8 týždňoch liečby PPI

o Od 2011 PPI-responzívna ezofagálna eozinofília (PPI-REE) ako špecifický fenotyp ochorenia s dobrou klinickou a histologickou odpoveďou na PPI

o 2017 Európske odporúčania sťahujú diagnózu PPI-REE

Endoskopické nálezy

Koncentrické kruhy (obraz trachei)

Lineárne brázdy

Biely exudát (pripomínajúci kandidózu)

Striktúra

Žiadny z nálezov nie je špecifický ! Makroskopický nález môže byť normálny ! Nutná biopsia!!!

Celkovo ≥4-8 bioptických vzoriek z povrchovej vrstvy hornej a dolnej časti

Histologický nález

Zdravé tkanivo ezofagu (šipka = bazálna vrstva)

Patologické tkanivo ezofagu u EoE (šipka = infiltrujúce eozinofily; zhrubnutie BM

Zväčšenie: Patologické tkanivo ezofagu u EoE (šipka = infiltrujúce eozinofily; zhrubnutie BM

EoE je choroba s ložiskovým postihnutím celej steny ezofagu

Eo infiltrácia - pan-ezofageálna - hyperplázia BM - fibróza lamina propria - Eo mikroabscesy

Prítomnosť > 15 eozinofilov v zornom poli vysokého rozlíšenia (eos/hpf)

V prípade ulcerácií a erózií vylúčiť iné príčiny (GERD, Crohn ...)

Histologický skórovací systém (EoEHSS)

Osem EoE-asociovaných znakov 1. Hustota eozinofilov 2. Hyperplázia bazálnej zóny 3. Eozinofilné abscesy 4. Povrchová vrstva eozinofilov 5. Dilatácia intracelulárnych priestorov (DIS) 6. Poškodenie povrchu epitelu 7. Dyskeratóza epitelových buniek 8. Fibróza lamina propria

o EoEHSS lepšie odlišuje liečených a neliečených pacientov na rozdiel od „peak eosinophil counts“

o nie je jasné ako súvisia symptómy s histológiou a aktivitou choroby o novšia multicentrická štúdia potvrdila, že „EoE Activity Index“ predpovedá

remisiu len čiastočne

Stupeň závažnosti (grade) Rozsah zmien (stage)

4 bodová škála (0 normálne; 3 maximum zmien)

Diferenciálna diagnostika

• EoE a GERD (kyslý) ako odlišné jednotky? – empirická liečba PPI na rozlíšenie (8 týždňov)

• !! môžu koexistovať • PPI-reagujúca eozinofilná ezofagitída (PPI-REE)

– symptómy a EFS pripomínajú EoE – mikroskopický obraz je kľúčový – ústup symptómov a vymiznutie histol. po PPI – +/- nález refluxu

Ďalšie choroby, ktoré môžu mať podobné klinické znaky:

Infekčná ezofagitída, ezofageálna achalázia, celiakia, Crohnova choroba, ochorenia spojiva, GvHD, lieková hypersenzitivita, HIE syndrómy

Diagnostický postup u dieťaťa s podozrením na EoE

* Ukončiť skôr u malých dojčiat a mladších detí ak bez efektu ESPGAN /NASPGAN working party. JPGN 2014

Nevysvetliteľné poruchy príjmu stravy, vracanie, dysfágia, pocit zaklinenia jedla

Liečba inhibítorom protónovej pumpy

Nie Áno

EFS s biopsiami proximálnej a distálnej časti ezofagu

> 15 eoz/hpf

Test s PPI po dobu 8 týždňov*, sledovať symptómy

EFS s biopsiami na liečbe PPI (bez ohľadu na symptómy)

GERD/PPI/REE/iné < 15 eoz/hpf ≥ 15 eoz/hpf EoE

Terapia EoE (1)

1. Eliminačná diéta • vychádza z pozitívnych alergologických testov

+ empíria (eliminácia najčastejších alergénov )

• dojčatá – najčastejšia príčina EoE – alergia na BKM

- indikovaná AK formula – vysoká efektivita liečby (92-98%)

• najčastejšie alergény u starších detí a dospelých:

(„6-food elimination diet“):

1. pšenica (60%)

2. mlieko (50%)

3. sója (10%)

4. orechy (10%)

5. vajcia (5%)

6. ryby/morské plody

74% pacientov – ústup klinických ťažkostí, úprava histologického nálezu

Kagawalla, Clin Gastroenterol Hepatol, 2006, 4, 1097-1102

Eliminácia 6 potravín

• eliminácia (BKM, vaječné bielkoviny, sojové bielkoviny, pšeničné bielkoviny, orechy, ryby a morské živočíchy) po dobu 6 týždňov

• hodnotenie účinnosti

– symptómy

– EFS nález

– histológia (pokles Eo)

• Pri zlepšení začať zaraďovať postupne jednotlivé potraviny v 2 týždňovom intervale (identifikácia spúšťača)

– pšenica 60%

– mliečne bielkoviny 50%

– sója, orechy 10%

– vajíčka 5%

• 35% nemá dostatočnú klinickú odpoveď • nie všetci reagujú do 2 týždňov

Terapia EoE (2)

2. Antisekrečná liečba PPI • Liečba GERD – režimové opatrenia

• omeprazol – antisekrečné + protizápalové účinky

• blok aktivácie STAT6 (signal transducer and activator of

transcription 6) a IL-13 indukovanej signalizácie → ↓ eotaxin-3

• vonoprazan – nový blokátor K+ kanála (znižuje aciditu)

Cheng.E: Gut, 2013, 62(6):824-32

50% pacientov s EoE odpovedalo

na liečbu PPI (80% pozit. 24 hod pH metriu)

Molina-Infante: J. Gastroenterol Hepatol, 2011 ,9(2):110-7

Terapia EoE (3)

3. Kortikosteroidy

• topické KS (inhalačné):

fluticasone propionat , budezonid, beclomethasone

dĺžka liečby: 6-12 týždňov, rekurencia po vysadení liečby (14-91%)

• celkové KS účinnejšie – vedľajšie účinky

(1-2mg/kg – max 60mg) po 7 dňoch ústup klinických ťažkostí,

po 4 týždňoch úprava histologického obrazu – po vysadení – rekurencia

Schaefer, ET: Clin Gastroenterol Hepatol, 2008, 6, 125

Glenn, T: Gastroenterology, 2007, 133 (4), 1342-1363

4. Antagonisti leukotriénových receptorov (montelukast)

• ústup klinických ťažkostí, neovplyvňujú eozinofíliu v pažeráku

5. Antihistaminiká, kromoglykát sodný (Nalcrom)

• nedostatočný efekt liečby

„Swallowed CS“(SCS) ako z Flixotide Disku vyrobiť orálnu aplikáciu

• Iniciálne: 1. týždeň 2x500ug (2x2 á 250ug)

• Udržiavacia liečba 2x250 ug 8-12 týždňov

Vyklopiť na jazyk a prehltnúť Nejesť a nepiť 30 minút!

Terapia EoE (4)

6. Biologická liečba

• Mepolizumab – monoklonálna protilátka anti IL-5 – signifikantne

redukuje infiltráciu pažaráka eozinofilmi a mastocytmi

J Allergy Clin Immunol, 2013 Jun;131(6):1576-82

7. Dilatácie pažeráka

• EoE sprevádzajú stenózy – dilatácia po konvenčnej liečbe

Glenn, T: Gastroenterology, 2007, 133 (4), 1342-1363

Lucendo AJ, Molina-Infante J, Arias Á, et al.: Guidelines on eosinophilic esophagitis: evidence-based statements and recommendations for diagnosis and management in children and adults. United European Gastroenterol J. 2017; 5(3): 335–58.

Komplikácie

• striktúry (! na asymptomatický priebeh)

• QoL (ťažkosti s prehĺtaním, zmena jedálnička)

• nie sú údaje o zvýšenom riziku karcinómu

• u > 90% sa symptómy vrátia do 9 mesiacov od ukončenia liečby

– lokálne steroidy v dávke 25-50% iniciálnej dávky

– dlhodobá eliminačná diéta

– EFS kontrola pre vývoj striktúr (dilatácia)

Záver

• Diagnóza EoE je podhodnotená, symptómy sa prekrývajú s GERD – pacienti nie sú dostatočne diagnostikovaní a liečení • 50% pacientov má atopickú formu alergie • V liečbe sa uplatňujú dietetické postupy v kombinácii s medikamentóznou liečbou • Prognóza je často nejasná, ochorenie je rekurentné • Ostáva veľa nezodpovedaných otázok : - dlhodobá udržiavacia liečba - neinvazívne metódy diagnostiky - liečba asymptomatických pacientov - etiológia a patogenéza

?