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Epatiti croniche virali
Formazione Permanente Obbligatoria per M.M.G.Anno 2011ASL Napoli 2 Nord
Luigi Caserta
Epatite cronica• Ipertransaminasemia (necrosi epatocellulare) per almeno 6 mesi
associata a
• Infiammazione diffusa del fegato
Epatite autoimmune
Epatite da farmaci
Emocromatosi
Malattia di Wilson
Colangite sclerosante
Cirrosi biliare primitiva
Steatosi
Celiachia
Deficit di alfa1-antitripsina
EPATITE CRONICA : EPATITE CRONICA : STORIA NATURALESTORIA NATURALE
HBV
HDV
EPATITE CRONICA
CIRROSI COMPENSATA
EPATOCARCINOMA
CIRROSI SCOMPENSATA
HCV
EPATITE CRONICA: DIAGNOSIEPATITE CRONICA: DIAGNOSI
EPATITE CRONICA
CIRROSI COMPENSATA
CIRROSI SCOMPENSATA
INR
IgG
Albumina
Pseudocolinesterasi
EPATITE CRONICA VIRALE: INTERVENTIEPATITE CRONICA VIRALE: INTERVENTI
EPATITE CRONICA
CIRROSI COMPENSATA
CIRROSI SCOMPENSATA
EPATOCARCINOMA
profilassi vaccino
diagnosi/terapia antivirale
terapia medica sostitutiva
trapianto
HBV
HDV
HCV
Epatite cronicaPresentazione clinica
1) Alterazioni di esami bioumorali collegati con la funzione epatica
� ALT, AST, GGT, F. Alk, gamma globuline, INR
� < piastrine
2) Segni fisici di epatopatia ittero, ascite, epatomagalia, splenomegalia
3) Positività per HBsAg o anti-HCV
4) Anomalie in corso di indagini ecografiche/radiologiche dell’addome; focalità epatiche, colelitiasi, cirrosi macronodulare
5) Segni costituzionali aspecifici; astenia, febbricola, dimagrimento
6) Screening (nell’ambito familiare, lavorativo, etc)
Alterazioni degli enzimi epatici e/o positività per HBsAg/anti-HCV
Presentazione
ANAMNESI/ESAME FISICO
ANAMNESI/ESAME FISICO
• consumo di alcool• assunzione di farmaci
• uso di stupefacenti, comportamenti e promiscuità sessuale
• epatopatie precedenti
• epatopatie nel gentilizio• comorbilità:
– diabete
– dislipidemia• esposizione professionale
• immunocompromissione
• convivenza con portatori di HBV/HCV
• immigranti, bambini adottati da aree iperendemiche
Anamnesi
N.B: IL DOLORE NON E’ SEGNO DI EPATITE CRONICA(PATOLOGIA BILIARE, NEOPLASTICA, EXTRAEPATICA?)
Esame fisico di solito non significativo Attenzione: spiders arteriosi, discromie brunastre arti inferiori, ginecomastia, ipogonadismo
Segni fisici di epatopatia; ittero, ascite, epatomegalia, splenomegalia
Anomalie in corso di indagini ecografiche/radiologiche dell’addome; focalità epatiche, colelitiasi, cirrosi macronodulare
RIFERIRE ALLO SPECIALISTA GASTOENTEROLOGO
RICOVERO
Presentazione clinica
ANAMNESI/ESAME FISICO
ECOGRAFIA
ESAMI EZIOLOGICI DI
PRIMA LINEA
causa dell’epatopatia
ESAMI FUNZIONALI
entità dell’epatopatia
TEST EZIOLOGICI DI PRIMA LINEACOSTO LIMITATO/INCIDENZA FREQUENTE
Test Significato diagnostico
Glicemia
Colesterolemia
Trigliceridi
Steatosi, steatoepatite
HBsAg
Anti-HCV
Infezione da HBV Infezione da HCV
Ferritinemia Emocromatosi
Ceruloplasminemia Malattia di Wilson
Anticorpo antiendomisio
Transglutaminasi
Celiachia
suscettibile, proporre
vaccinazione
HBsAg-, anti-HBc- totali,
anti-HBs-
HBsAg-, anti-HBc+ totali,
anti-HBs+
Immune per infezione naturale
HBsAg-, anti-HBc- totali,
anti-HBs+
Immune per vaccinazzione HBV
HBsAg+, anti-HBc+ totali, IgM anti-HBc-,
anti-HBs-
Infezione Cronica da HBV
HBsAg+, total anti-HBc+, IgM anti-HBc+,
anti-HBs-
Infezione Acuta da HBV
HBsAg-, total anti-HBc+,
anti-HBs-Non
definita*
*una delle seguenti possibilità:1. Infezione risolta (causa più comune)2. Falso-positivo3. Infezione cronica con “basso livello”4. Infezione acuta in risoluzione
se HBsAg+: Test per IgM anti-HBc
Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.
Diagnosi di Infezione da HBV
Test perr HBsAg, anti-HBs, e
anti-HBc totali
Persone a rischio per infezione HBV
ESAMI FUNZIONALI
Test atti a valutare la funzione epatica. Variazioni col progredire dell’epatite cronica (EC) verso la cirrosi
ECOGRAFIA
• non significativa nella maggior parte delle epatiti croniche ,utile per la diagnosi di cirrosi
• conferma steatosi
• esclude lesioni focali, neoplastiche, biliari
Presentazione clinica
ANAMNESI/ ESAME FISICO
ECOGRAFIA
ESAMI EZIOLOGICI DI PRIMA LINEA causa dell’epatopatia
ESAMI FUNZIONALI
entità dell’epatopatia
ESAMI EZIOLOGICI DI SECONDA LINEA causa dell’epatopatia
TEST EZIOLOGICI DI SECONDA LINEA
costo elevato/incidenza bassa
Test Significato diagnostico
– Autoanticorpi
• antinucleo (ANA)
• antimuscolo liscio (SMA)
• antimicrosomi epatici e renali (LKM)
• antimitocondrio (AMA)
– Ormoni tiroidei (FT3, FT4, TSH)
– Creatinfosfochinasi (CPK)
– α1-antitripsina
Epatite autoimmune tipo 1
Epatite autoimmune tipo 2
Cirrosi biliare primitiva
Distiroidismo
Malattia muscolare
Deficit di α1-antitripsina
ESAMI COMPLEMENTARI UNA VOLTA ACCERTATA L’EZIOLOGIA
EZIOLOGIAESAMI COMPLEMENTARI
HBsAg ⊕(HBV)
Anti-HCV ⊕(HCV)
Ferritinemia ↑(possibile accumulo di ferro)
Ceruloplasmina ↓
Antiendomisio ⊕
• HBeAg/anti-HBe
• HBV-DNA quantitativo
HCV-RNA qualitativo e/o quantitativo, se ⊕ genotipo virale
% saturazione transferrina
Test genetici per emocromatosi (C 282 Y // H 63 D)
Cupremia
Cupruria
Duodenoscopia con prelievo bioptico
Presentazione clinica
ANAMNESI/ESAME FISICO
Ecografia
TEST FUNZIONALI
TEST EZIOLOGICI DI PRIMA LINEA
TEST EZIOLOGICI DI SECONDA LINEA
nell’80% dei casi diagnosi della natura dell’epatopatia
Nel 20% dei casi la natura dell’epatopatia rimane incerta o sconosciuta
ESAMI COMPLEMENTARI
ITER DIAGNOSTICO
80% dei casi, epatopatia di causa nota
20% dei casi, diagnosi incerta o sconosciuta
Grading, staging
BIOPSIA EPATICA
Accertamento della natura
TERAPIA
colestasi AMA neg:
TAC, RNM
Marcatori istologici
• Biopsia epatica– Più sensibile ed accurata delle ALT per identificare e valutare
la malattia epatica… se materiale bioptico sufficiente
– Utile per:• quantificare il grado di danno epatico (staging dell’infiammazione e
grading della fibrosi)
• confermare la presenza di un’epatite cronica B
• escludere altre cause di malattia epatica o verificarne la coesistenza
– Va effettuata ogni qualvolta sia necessario precisare lo stadiodi malattia per arrivare ad una decisione
• può essere evitata se:– vi sono evidenze cliniche della presenza di cirrosi
– vi sono evidenze sufficienti per identificare uno stato di portatore inattivo
Biopsia epatica: “grading” istologico
della malattia (stadio di fibrosi)
1. Hepatology 1981; 2. Hepatology 1996; 3. J Hepatol 1995
FibrosiKnodell (1)
(HAI)Bedossa (2)
(Metavir)Ishak (3)
(HAI)
Nulla 0 0 0
Fibrosi portale (alcuni) 1 1 1
Fibrosi portale (molti) 1 1 2
Setti fibrotici (pochi) 3 2 3
Setti fibrotici (molti) 3 3 4
Cirrosi incompleta 4 4 5
Cirrosi 4 4 6
Esistono altri tests
per valutare la fibrosi?
parametri del paziente •Sesso•Età•Peso •Altezza
esami ematici •alfa2 macroglobuline•Aptoglobina•apolipoproteina a1•bilirubina totale• AST , ALT •gamma GT•colesterolo totale.
Fibrotest
Fibromax
Sensibilità e Specificitàbuone ma solo per fibrosi avanzata
Non discriminano efficacementeGli stadi intermedi
Fibroscan
� Indolore
� Rapido (5 min)
� Pazienti allettati
� Pazienti ambulatoriali
� Risultati immediati
� Espressi in kPa (range - 75 kPa)
Valuta la “stiffness” epatica
Come interpretare i risultati del
FibroScan
10 validated measures
IQR < 30% median
Success rate > 60%
B. Coco et al. J Viral Hepatitis 2007
Valori Fibroscan in relazione allo stadio
di fibrosi istologica ed all’eziologia
� I valori di Fibroscan sono influenzati dall’etiologia
� Scarsa discriminazione degli stadi intermedi di fibrosi (identifica bene F3/F4 vs F0/F1 ma non F1 vs F2 o F2 vs F3)
0
60
Fib
rosc
an v
alue
(k
Pa)
10
20
40
30
METAVIR or US CirrhosisEtiology HBV HCV
N=F0
17 23F1
16 30F2
2 16F3
3 6F4
14 32US Cirrhosis
27 42
50
Virus Epatite Virus Epatite BB
cccDNA
HBV RNA
MINICROMOSOMA
Legame e penetrazione
Perdita delrivestimento
proteico
Proteine dell’envelopeS, M, L
Liberazione
Proteine dell’HBV polimerasi
RNA pregenomico
O-
5’Cap (A)n 3’
Traslocazione
dAdAdGSintesi nuovo filamento
pgRNA
SINTESI DELL'HBV DNA
Re-ingresso
Proteine del pre-coreProteine del core
HBeAg
La proteina pre-coreè essenziale
per la persistenza dell’infezione
NUCLEO
Trasporto nel nucleo
Ciclo di replicazione di HBV
HBsAg
VirioneVia
secretoria
Covalently closedcircular DNAcccDNA
Portatori cronici di HBV in Italia
10 20 30 40 50 60 70 80
Nuovi pazienti
Età
“Vecchi” pazienti
� Immigrati
� Casi HBeAg positive frequenti
� Età < 35 anni
� Genotipi non D
� HIV/HCV coinfetti frequenti
� Molti naïve
� Italiani
� 90% HBeAg negativi
� Età > 45 anni
� Genotipo D
� Alcuni coinfetti (HCV/HDV)
� Malattia avanzata
� Precedenti fallimenti terapeutici
Patients n. 42 96 17 46 59 26
%
DISTRIBUZIONE DEI GENOTIPI HBV IN PAZIENTI ITALIANI
Quale test dobbiamo usare
per ricercare l’HBV-DNA nel
siero di pazienti HBsAg + ?
Ranges Ranges DinamiciDinamici delladella QuantizzazioneQuantizzazione
Bayer Corp.
RocheMolecularSystems
Digene Corp
101022 101044101033 101055 101066 101077 101088 10101010101099101011HBV DNA IU/mLHBV DNA IU/mL
HBV Digene Hybrid-Capture I
HBV Digene Hybrid-Capture II
Ultra-Sensitive Digene Hybrid-Capture II
Amplicor HBV Monitor
Cobas Amplicor HBV Monitor
Versant HBV DNA 1.0 NA
Versant HBV DNA 3.0
Artus Biotech
Cobas Taqman 48 HBV
Real Art HBV LC PCR
VantaggiVantaggi delladella RealReal--Time PCR Time PCR QuantitativoQuantitativo
• Range dinamico di quantizzazione esteso
• Migliorata sensibilità
• Precisione e riproducibilità
• Nessuna contaminazione
• Produced by the National Institute for Biological Standards and Controls (NIBSC).
(Saldanha et al., Vox Sang 2001;80:63-71)
• Made from high titer HBV DNA-positive sample diluted in criopreservative and then lyophilized.
• Assigned a value at 1,000,000 International Units (IU)/ml.
• The HBV DNA IU does not represent the actual number of viral particles in the
preparation.
WHO HBV DNA StandardWHO HBV DNA Standard
ConversioneConversione a IU *a IU *
• Versant HBV DNA 3.0 (bDNA) : 1 IU/ml = 5.2 copie/ml1 IU/ml = 5.2 copie/ml(Bayer Diagnostics)
• Cobas Amplicor HBV Monitor: 1 IU/ml = 5.6 copie/ml1 IU/ml = 5.6 copie/ml(Roche Molecular Systems)
• Cobas Taqman 48 HBV: 1 IU/ml = 5.8 copie/ml1 IU/ml = 5.8 copie/ml(Roche Molecular Systems)
*Conversion factors given by the manufacturers
Un HBVUn HBV --DNA non dosabile DNA non dosabile anche con una altamente sensibileanche con una altamente sensibileNon significa assenza Non significa assenza di virus circolante e/o clearance delladi virus circolante e/o clearance dellaInfezione virale Infezione virale
La La valuazionevaluazione delladella caricacarica viralevirale èèusatausata come marker come marker delladella efficaciaefficaciadelladella terapiaterapia antiviraleantiviraleee come marker come marker surrogatosurrogatodel del controllocontrollo delladella infezioneinfezione dada HBVHBV
Esistono altri markers per
monitorare la presenza del
virus HBV ?
cccDNA and HBsAg
cccDNA:- Template for transcription- Archive for mutations
viral mRNAs:- translated into viral protein
(HBsAg etc)
Irrelevant: HBV DNA (viremia) (NOT a source of HBsAg)
Confoundings: Integrated HBV DNA (source of HBsAg)
HistonesTF
CBPPCAFp300
TF
HBx
TF TF
CBPPCAF p300
TF
HBx
TF
cccDNA minichromosome
O-
5’Cap (A)n 3’
Translocation
dAdAdGnew (-) strand DNA synthesis
pgRNA
HBV DNA SYNTHESIS
MORPHOGENESIS
HBsAg
Titolazione dellTitolazione dell ’’HBsAgHBsAg siericosierico
I livelli dell’HBsAg serico appaiono essere correlati con i livelli intraepatici di cccDNA, che sono un marker delle cellule infettate dall’HBV
La riduzione degli epatociti infettati è l’obiettivo del controllo dell’infezione da HBV, che è un pre-requisito per ottenere una risposta sostenuta alla fine della terapia
Pertanto, il monitoraggio del titolo dellPertanto, il monitoraggio del titolo dell’’ HBsAg sierico potrebbe HBsAg sierico potrebbe essere il migliore metodo per monitorare la terapia antiviraleessere il migliore metodo per monitorare la terapia antivirale
HBVHBV: STORIA NATURALE: STORIA NATURALE
GUARIGIONE 80GUARIGIONE 80--90%90%
EPATITE EPATITE FULMINANTE FULMINANTE
0.1%0.1%
1010--20 ANNI20 ANNI
EPATITEEPATITEACUTAACUTA
EPATITI EPATITI CRONICHECRONICHE
CIRROSICIRROSI
EPATOCARCINOMAEPATOCARCINOMA
PORTATORI CRONICI
2020--25%25%
20%20%
1010--20%20%
Fattori che influenzano la storia naturale
della malattia da HBV
Fattovich. Semin Liver Dis 2003; 23:47-58; Chen et al. JAMA 2006; 295:65-73
Progressione della malattia da HBV
Carica viraledi HBV
Stato immunologicodell’ospite
Età all’epocadell’infezioneGenere
Mutazioni virali Coinfezioni conHCV o HIV
HBeAg Uso di alcolici
Farmaci
•Sistema Immune Virus
NECROSI INFIAMMAZIONE FIBROSI+ +
Infezione cronica HBV
Decorso e fasi
HBsAg
ALT
Hepatitis B DNA
HBeAg+
Epatite cronica B moderatao severa →→→→ cirrosi
Epatite cronica Blieve
HBeAg- / Anti-HBe+
HAI < 4 Epatite cronica moderatao severa →→→→ cirrosi
Immunotolleranza Clearanceimmune
Bassa/assentereplicazione Riattivazione
TransmissioneEtà Adulta
Epatite guaritaHBsAg negative
EC B HBeAg negHBsAg+HBeAb+HBV DNA ↑↑↑↑↑↑↑↑ALT↑↑↑↑↑↑↑↑
Carrier InattivoHBsAg+HBeAb+HBV DNA ↓↓↓↓ALT Normali
EC B HBeAg positivaHBsAg+HBe Ag+HBV DNA↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑
ALT↑↑↑↑↑↑↑↑
Immuno toleranzaHBsAg+HBeAg+HBV DNA↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑
ALT normali
Danno Epatico ProgressivoCirrhosiHCC
TransmissionePerinatale
SeroconversionReactivation
Storia naturale della infezione cronica da HBV
Morte
definizioni
•• Epatite Epatite BB guaritaguarita
•• Portatore inattivo di Portatore inattivo di HBsAgHBsAg
•• Epatite Cronica Epatite Cronica BB
1. Presenza di anti-HBc± anti-HBs
2. HBsAg negativo
3. HBV DNA sierico non dosabile
4. Livelli normali di ALT
Epatite Epatite BB guaritaguarita
1. HBsAg positivo > 6 mesi,
2. HBeAg negativo, anti-HBe positivo
3. HBV DNA sirico < 2,000 IU/ml (104 cp/ml)
4. Livelli persistentemente normali di ALT/AST
Glossary of Clinical Terms Used in HBV InfectionGlossary of Clinical Terms Used in HBV Infection
Lok ASF and J McMahon, Hepatology 2007
Portatore inattivo di Portatore inattivo di HBsAgHBsAg
Portatore inattivo di HBV● Non inattivo virologicamente:
– bassi livelli di viremia
– HBV DNA episomiale nel fegato
LOW-REPLICATIVE STATE HIGH-REPLICATIVE STATE
– spontaneamente– durante immunosuppressione
Bassa replicazione o infezione latente
Histones
CBPPCAFp300
CBPPCAF
p300Sirt1
Sirt1HDAC1HDAC1
Histones
Pollicino et al., Gastroenterology 2006
AutoreArea
GeogrFollow-up
(anni)No
Paz.Incidenza
No(%)Casi x 100pers./anno
IncidenzaNo(%)
Casi x 100pers./anno
Kumar,Gastroent ‘09
India 6 217 43 (20%) 4.3
Chu, Am J Gastroent 09
Taiwan 11.5 1965 314 (16%) 1.38
Gigi, JGastroLiv Dis 2007
Europa 7.4 307 73 (24%) 3.2 24 (7.8%) 1.04
De Franchis,AnnIntMed93
Europa 10 69 9 (13%) 1.3
McMahon,AnnIntMed01
Nord America 12.6 1536 106 (5.9%) 0.54
Manno, Gastroent 04
Europa 29 183 59 (32%) 1.1
Villeneuve, Gastroent 04
Nord America 16 317 35 (11%) 0.7
RIATTIVAZIONI SPONTANEE
HBsAg seroclearance
Il portatore inattivo di HBV
Clin Mal.Infett. BARI
10.4 84 5 (6%) 0.6 9 (10.7%) 1.02
Associazione con: età>30 aa, sesso maschile, genoti po D,mutante precore
CONCLUSIONI (1)�Non è una categoria a sé stante “innocente”, né una condizione permanente (Hadzyiannis, Hep Intl 2007:1;281-4)
�Non un “inactive carrier”, meglio definirlo “carrier in inactive state” (con possibilità di evoluzione in EC)
�Può evolvere in: cirrosi (0.01-0.9 x 100 pers./anno)(Fattovich, J Hepatol. 2008:48;335-352) HCC (0.01-0.5 x 100 pers./anno)
�Può riattivare (10-30%)
�Può clearare HBsAg (0.5-1%, 0.05-0-8% in aree endemiche)
Il portatore cronico inattivo di HBV
CONCLUSIONI (2)………indispensabile adeguato follow-up�ALT e HBV-DNA� ALT ogni 3 mesi nel primo anno di follow-up
� ogni 6-12 mesi dopo
� Se ALT>1-2 x UNL HBV-DNA� Screening per HCC in popolazioni ad elevato rischio
(Lok, Hepatology 2007:45;507-39)
Il portatore inattivo di HBV
1. HBsAg positività > 6 mesi
2. HBV DNA 20,000 IU/ml (105copie/ml) nel siero , valori più bassi
2,000-20,000 IU/ml (104-105 copie/ml) sono spesso riscontrati nella Epatite cronica B HBeAg-negativa
3. Elevazione persistente o intermittente dei livelli di ALT/AST
4. La biopsia epatica mostra una epatite con moderata o severa necro-inflammazione
Glossary of Clinical Terms Used in HBV InfectionGlossary of Clinical Terms Used in HBV Infection
Lok ASF and J McMahon, Hepatology 2007
Epatite Cronica Epatite Cronica BB
Il pz HBsAg positivo (*)deve necessariamente essere sottoposto periodicamente alla ricerca di HDV-Ab
(*) HDV-Ab positivo 7% (Stroffolini, 2004)