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Epidemiología de la resistencia a carbapenémicos en
nuestro medio.
Evidencia local: Problema Global
Judy Natalia Jiménez Q BSc; MSc, PhDProfesora Titular - Investigadora
Escuela de Microbiología
Universidad de Antioquia
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Resistencia antimicrobiana
“…el mundo se dirige hacia una era pos-
antibiótica …”.
Antibióticos β-lactámicos
Carbapenémicos Ultima opción terapéuticas Tratamiento de infecciones por BGN
multirresistente Más estables y presentar menos efectos
adversos
ECDC/EMEA Joint Working Group 2009. Technical Report: The bacterial challenge: time to react. CDC 2013. Report on antibiotic resistance threats in the United States, 2013
Resistencia a carbapenémicos
Aumento estancia hospitalaria
Altos costos hospitalarios
Aumento morbilidad
Aumento mortalidad
Disminución en las opciones terapéuticas
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27 FEBRUARY 2017 | GENEVA
Crisis de los antibióticos
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Uso de antibióticos no regulado, indiscriminado e inadecuado Frecuencia alta de bacterias de importancia clínica resistentes
a carbapenémicos
1. Antioquia (17,3% a 19,3%)2. Bogotá (15,7 – 18,7%)3. Valle del Cauca (13% a 14%)4. Barranquilla (10,5% a 14,7%)
Resistencia a carbapenémicos en Colombia (12% - 14%)
17,6% 19,3% 17,3%
Medellín- Antioquia
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Epidemiología Molecular de la resistencia a carbapenémicos en Medellín
Mulvey MR, et al. J Clin Microbiol. 2001; Enright MC, et al. J. Clin. Microbiol. 2000; Chambers HF, Deleo FR. Nat Rev Microbiol. 2009; Frenay HM, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1996; Kondo et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007
• Tipificación por secuenciación de Locus múltiples MLST- Secuenciación
• Comparación a nivel internacional: semejanzas
• Menor poder de discriminación: genes conservados
Epidemiología global o a largo plazo
• PFGE, rep- PCR
Epidemiología local o a corto plazo
• Comparación de cepas bacterianas enperíodos cortos de tiempo, en el mismoespacio geográfico: pequeñas diferencias
• Alto poder de discriminación:• Estudio de Brotes
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Detección molecular del mecanismo de resistencia y
tipificación molecular
Diferentes genéticamente Clonales
Alta presión antibiótica
Restricción uso de antibióticos
Diseminación
Aislamiento de contacto
Pfaller et al. 2001. Clin Infect Dis. 32(Suppl 2):S156–67
Epidemiología Molecular de la resistencia a carbapenémicos en Medellín
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Situación de Klebsiella pneumoniae resitente a carbapenémicos en
Medellín
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COLOMBIA, PAÍS ENDÉMICO PARA
KPC
Villegas et al. AAC. 2006;50(8):2880-2, Lopez et al. CMI. 2011;17(1):52-6. Leal et al. CMI. 2009. Pacheco et al. Biomedica. 2014;34 Suppl 1:81-90.Mojica et al. I J AA.
2012;40(3):277-9. Villegas et al. A AC. 2007;51(4):1553-5.Saavedra et al. Biomedica. 2014;34 Suppl 1(1):217-23; Vanegas et al. JC M. 2014;52(11):3978-86.
2006 2008 2010 2012
Medellín. Primeros dos casos K. pneumoniae KPC-2
de Suramérica1
Medellín. Brote porpneumoniae KPC-3 en
UCI2
Brotes en otrasinstituciones y
Ciudades3,4
KPC en K. oxytoca, E. cloacae, S. marcescens, E.
coli5, P. aeruginosa6-8
GC258
GC258
GC258
Carbapenemasas Clase A: KPC* Clase B: VIM, NDM Clase D: OXA-48
Klebsiella pneumoniaeresistente a carbapenémicos
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Situación de Klebsiella pneumoniae resitente a carbapenémicos en
Medellín
Características n %
Sociodemográficas Edad Mediana (Mediana, RI) 54 (35-70)
Sexo masculino 121 62.7
Características clínicas Días de hospitalización (Mediana, RI) 13 (2-29)
Hospitalización en UCI 55 28.5
IAAS 189 97.9
Especialidad tratante Cirugía 47 24.6
Medicina Interna 34 17.8
Cuidados intensivos 30 15.7
Pediatría 22 11.5
Antecedentes Uso de antibióticos 180 94.7
Uso Piperacilina/Tazobactam 89 49.4
Uso carbapenémicos 89 49.4
Colonización previa 61 31.6
Cirugía (1 año) 126 66.3
Hospitalization 150 78.9
Estancia en UCI 71 37.4
Infección inicial ITU 64 33.3
Bacteriemia 39 20.3
Intra-abdominal 34 17.7
Co-morbilidades Culaquier co-morbilidad 184 100.0
Enfermedad Cardiovascular 49 26.6
Diabetes Mellitus 44 23.9
Insuficiencia renal crónica 44 23.9
Cáncer 33 17.9
Dispositivos medicos invasivos al momento de la infección 141 100
Desenlace Muerte 64 33.9
Mejoría/Curación 124 66.0
n=193
Características clínicas y sociodemográicas de
los pacientes
infectados por CRKp
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Distribución porcentual de la resistencia a los
antimicrobianos de K. pneumoniae. Medellín,
junio 2012 – junio 2014
KPC: 87% (n=167)
VIM: 1 aislamiento
Detección de
carbapenemasas
Situación de Klebsiella pneumoniae resitente a carbapenémicos en
Medellín
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CG25838%
NO-GC258
62%
GC258 (n=73) 38%
NO-GC258 (n=120) 62%
ST14 (n=16)13%
ST307 (n=17)14%
34/53 diferentes ST (73%)
Alta Diversidad: (34/53): ST17, ST23, ST35, ST40, ST45, ST129, ST140, ST147, ST151, ST231, ST259, ST268, ST280, ST283, ST444, ST526, ST560, ST636, ST971, ST1138, ST1198, ST1533, ST1661.
Nuevos ST identificados: (ST1703, ST1704, ST1705, ST1706, ST1707 y ST1708).
Situación de Klebsiella pneumoniae resitente a carbapenémicos en
Medellín
Situación de Klebsiella pneumoniae resitente a carbapenémicos en Medellín
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Resistente a Colistina y Tigeciclina. MDR: 94.5% ST 512KPC-3: 86.3%
CG258: 37.8% (n=73)
Pediátrico: Me de edad: 4.5 años (RI 0.38-28 años)UCI 50%, MDR: 69%
KPC-2 : 92.9%,
ST14. 13% (n=16)
Mayor estancia Alta mortalidad: 52.9% MDR: 85.7% KPC-2 (62.5%)
Clon emergente Italia
ST 307 14%, (n=17)
Distribución particular de los clones circulantes en las instituciones participantes
Klebsiella pneumoniae resitente a carbapenémicos
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13
2006 2008 2010 2012
Medellín. Primeros dos
casos K. pneumoniae
KPC-2 de Suramérica1
Medellín. Brote por
K. pneumoniae
KPC-3 en UCI2
Brotes en otras
instituciones y
Ciudades3,4
KPC en K. oxytoca, E.
cloacae, S. marcescens,
E. coli5, P. aeruginosa6-8
COLOMBIA, PAÍS
ENDÉMICO PARA
KPC
GC258
2015
Cambios en Klebsiella pneumoniae en el tiempo
CONCLUSIÓN
60% Clones
genéticamente diversos
de K. pneumoniae
productores de KPC-2
40% ST512 KPC-3
Emergencia de la R a
Colistina
GC258
Villegas et al. AAC. 2006;50(8):2880-2, Lopez et al. CMI. 2011;17(1):52-6. Leal et al. CMI. 2009. Pacheco et al. Biomedica. 2014;34 Suppl 1:81-90.Mojica et al. I J AA.
2012;40(3):277-9. Villegas et al. A AC. 2007;51(4):1553-5.Saavedra et al. Biomedica. 2014;34 Suppl 1(1):217-23; Vanegas et al. JC M. 2014;52(11):3978-86.
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Factores de riesgo para la adquisición de infección por Klebsiella
pneumoniae resistente a carbapenémicos y a colistina en
hospitales de alto nivel de complejidad de Medellín
KRC-ColR (casos): 32 (19.8%) KRC-ColS (controles): 129 (80.1%)
Población: 161 pacientes:Hospital A: 26.1% (n=42) Hospital B: 33.5% (n=54) Hospital C: 35.4% (n=57) Hospital E: 4.9% (n=8)
25,823,4
18
10,27 6,3
2,3
40,6
21,925
6,33,1
03,1
28,7
23,1
19,4
9,46,3
52,5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
ITU Bacteriemia Intra-abdominal Si oquirúrgico Neumonía Pielytejidosblandos
Osteomielie s
Porcentajedeinfecciones
Tipodeinfecciones
Sensibleacolis na Resistenteacolis na Total
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Análisis bivariado de factores asociados con la adquisición de resistencia a colistina en pacientes
infectados con KRC-ColR
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Análisis bivariado de factores asociados con la adquisición de resistencia a colistina en pacientes
infectados con KRC-ColR
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Análisis multivariado de factores de riesgo con la adquisición de resistencia a colistina en pacientes
infectados con KRC-ColR
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1706
1708
636
512
512
307
14
17
23
40
129
140
147
151
231
259
268
526
560
971
1138
1377
1533
Susceptibilidad antimicrobiana y Tipificación Molecular
Resistentea colistina
Sensible a colistina
CC258 (ST11, ST512*, ST868)
Resistencia a antimicrobianos en aislados sensibles y resistentes a colistina
71,1
27,9
50,3
63,568,9
100,0
81,3
50,0
96,3100,0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Ciprofloxacina Amikacina Gentamicina Tigeciclina MDR
Porcentajederesistencia
An bió cos
Sensibleacolis na Resistenteacolis na
84%
El CC258 diseminado a nivel mundial ha recibido la presión por uso de colistina, lo que selecciona clones resistentes a este antibiótico.
31%
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1 codón de parada1 cambio de ORF2 inserción IS5-like (1500 bp)1 inserción IS903-like (1500 bp)19 inserción ISKpn25 (8.1 Kb) (WGS)
Mecanismo de Resistencia a colistina
No se detectaron los genes mcr: 32/32Truncamiento del gen mgrB por elementos móviles: 24/32
Mecanismo cromosómico Mecanismo transferible
Plásmido: mcr-1 y mcr-2-Inactivación gen MgrB,
Alteración carga negativa lípido A
Alta similitud con plásmidos queportan carbapenemasas
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pKpQIL; plasmidobla KPC : ISKpn25
mgrB
K. pneumoniae KPC + R colistinaK. pneumoniae KPC
Mayor riesgo de diseminación
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Expansión clonal: cepas Kpn resistente a carbapenémicos- Resistente a Colistina
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Expansión clonal: cepas Kpn resistente a carbapenémicos- Resistente a Colistina
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• Los factores que contribuyeron a la infección or KRC-ColR fueron uso previo decolistina, infección por el clon ST512, mayor tiempo a riesgo y la ventilaciónmecánica.
• El uso de colistina favoreció la selección de una cepa resistente queprobablemente se diseminó a otros pacientes en una institución hospitalaria,mostrando un comportamiento endémico durante los dos años de estudio
• El monitoreo de cepas resistentes usando métodos genotípicos puede ayudar ala identificación rápida de clones de alto riesgo que permita establecer lasprecuaciones de contacto necesarias para evitar nuevos casos de transmisión.
Conclusiones
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Thomson JM, Bonomo RA. Curr Opin Microbiol. 2005; 8(5):518-24. Woodford N, Turton JF, Livermore DM. FEMS Microbiol Rev. 2011 Feb 9. Jimeno A, et al. Rev Clin Esp. 2011
No mediados por carbapenemasas: Alteración de la porinaOprD, sobreexpresión de MexAB-OprM y AmpC
1
Carbapenemasas Clase A: KPC, GESClase B: VIM, IMP, NDM,SPM
Clase D: OXA-198
Pseudomonas aeruginosa resitente a carbapenémicos
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Resistencia a carbapenémicos P. aeruginosa (n= 235)
No Carbapenemasas
74% (n=174)
Carbapenemasas
26 % (n=61)
VIM
13,6%KPC 11,5%
VIM+KPC
0,8%
0,0
20,0
40,0
60,0
80,0
Me
m +
Ip
m
Ipm
Me
m
Me
m +
Ip
m +
Otr
os
β-
lactá
mic
os
Me
m o
r Ip
m +
Cip
Me
m o
r Ip
m +
am
ino
glicó
sid
os (
Am
k o
Ge
n o
am
ba
s)
Me
m o
r Ip
m +
Cip
+a
min
og
licó
sid
os (
Am
k o
Ge
n o
am
ba
s)
% d
e a
isla
mie
nto
s
Sin carbapenemasas
Con carbapenemasas
Perfil de susceptibilidad
Resultado Pseudomonas aeruginosa resitente a carbapenémicos
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Clon dominante diseminado en cada institucióntransmisión intra-hospitalaria
P. aeruginosa productora de KPC:
Alta diversidad de clones:Tranmsión inter hospotal
P aeruginosa productoras de VIM o no portadoras de carbapenemasas
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El aumento de la frecuencia de KPC, evidencia la diseminación de estacarbapenemasa fuera de la familia Enterobacteriacea y la importanciade su evaluación y búsqueda en P. aeruginosa (MDR)
Éxito de la tranferencia horizontal no sólo entre especies sinoentre géneros bacterianos: Estrategias de control de infeccciones
La diversidad de clones de P aeruginosa resistentes acarbapenémicos productoras de VIM o no portadoras decarbapenemasas, evidencia alta presión antibiótica: Estrategias decontrol basadas en el uso racional de antibióticos
CONCLUSIONES
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- Presencia de OXA-23 y OXA 51: de acuerdo con lo reportado para esta bacteria en Colombia- Clones de A. baumannii ST229 (distribución mundial) y ST758 (México)
Acinetobacter baumannii resistente a carbapenémicos
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Se observan condiciones particulares sobre la resistencia bacteriana enMedellín, y se evidencian cambios en la distribución de los clones a lo largodel tiempo:
CONCLUSIONES GENERALES
EMERGENCIA DE NUEVOS CLONES-ALTA DIVERSIDAD
ALTA PRESIÓN DE SELECCIÓN: USO DE ANTIBIÓTICOS
FORTALECIMIENTO DEL POLITICAS DE
USO DE ANTIBIOTICOS
DISEMINACIÓN DE CLONES EXITOSOS
TRANSMISIÓN HORIZONTAL
FORTALECIMIENTO DE MEDIDAS DE
CONTROL DE INFECCIONES
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