epidemiología del dengue parte 1 scott b halstead, md director, investigación iniciativa de vacuna...
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Epidemiología del dengueParte 1
SCOTT B HALSTEAD, MD
Director, InvestigaciónIniciativa de vacuna pediátrica contra dengue
Transmisión
• Aedes aegypti se reproduce en agua limpia dentro y alrededor de las casas.
• Pica durante el día.
• La transmisión de humano a humano requiere que el mosquito hembra pique a un humano virémico y luego lo haga a un humano susceptible en un intervalo de 10 a 12 días.
Cuatro virus
• Inmunidad permanente después de la infección para cada uno de los tipos.
• Segunda, tercera y hasta cuarta infecciones son posibles.
• Niños – primera infección es leve, principalmente inaparente.
• Adultos - primera infección puede producir Fiebre de Dengue (FD), algunos virus más evidentes que otros.
Infección primariaDatos clínicos
! En niños – DEN 1 y 3 – enfermedad leve
DEN 2 y 4 – no enfermedad
! En adultos DEN 1 y 3 – Enfermedad/infección ~1; g.i.
hemorragias pueden acompañar a enfermedad de ulcera péptica.
DEN 2 y 4 - leve - moderada
FiebreDengue
• Periodo de Incubación = 5 días• Fiebre = 5 días• Leucopenia• Trombocitopenia moderada
Simmons et al Phil J Sci 44:1-252, 1931
Dengue-1Rash maculopapular. Día 5 después del ataque de la fiebre.
Espectro de la enfermedad
Leve Severo
FD FH+ Trombocitopenia +++ Trombocitopenia
Permeabilidad Permeabilidad vascular vascular inaparente1? evidente
1. Wills BA et al J Infect Dis 190:810-818, 2004
Fiebre de Dengue Hemorrágico/ Síndrome de
Choque de Dengue (FH/SCD)
Vasculopatía por el dengue
SCD Grado IV
SCD Grado III
¿Por qué el dengue es problema tan grande hoy en día?
Crecimiento global de población
Migración rural a urbes
Crecimiento de ciudades
Deterioro de ciudades
Viajes en jetServicios de salud
pobremente organizados/sin recursos
Falta de profesionales de control de vectores
Diseminación global de dengue
Países con dengue activo + Aedes aegypti
50-100 millones de infecciones/año
¿ Por qué dos síndromes, benigno y severo?
Observados en dos formas inmunológicas
1. Infecciones primarias en infantes.2. Infecciones secundarias en niños y
adultos.
Dos infecciones Los datos epidemiológicos
• FHD documentada en niños (>1 año) quienes tienen anticuerpos circulantes de infección adquirida de dengue. Cuatro estudios cohorte, prospectivos y seis estudios poblacionales prospectivos.
• En la mayoría de estudios, FHD comprende el 2-5% de infecciones secundarias.
FHD en niños: estudios cohorte prospectivos
Referencias FHD/2o Inf. Den
FHD/1000 2o Inf.Den
Russell et al, AJTMH 17:600,1968
3/83 36.1
Sangawibha et al, AJE 120:653, 1984
4/112 35.7
Burke et al, AJTMH 38:172, 1988
7/59 118.6
Graham et al, AJTMH 61:412, 1999
7/120 58.3
FHD en niños: estudios poblaciones prospectivos
Referencias FHD/ 2o Inf Den
FHD/1000 2o Inf Den
Halstead Acad Press 107,1980
2528/ 125,728
20.1
Russell et al AJTMH 18:600,1968
33/2700 12.2
Sangkawibha et al AJE 120:653,1984
18/920 19.6
AJE
FHD en niños: estudios poblacionales prospectivos
Referencias FHD/2o Inf Den
FJD/1000 2o Inf Den
Guzman et al AJTMH 42:179,1990
1213/ 59,875
20.3
Thein et al AJTMH 56:566,1997
138/4181 33.0
Guzman et al AJE 152:793, 2000
202/4810 42.0
Infecciones secuenciales de dengue
Dos infecciones pueden ocurrir en doce posibles combinaciones
Secuencias de segunda infección establecida dando lugar a FHD
• 2 – 1 Tailandia; Indonesia• 3 – 1 Tailandia• 1 – 2 Cuba, 1981; Cuba 1997; Tailandia• 3 – 2 Tailandia• 4 – 2 Tailandia• 1 – 3 Cuba, 2001; Tailandia; Indonesia• 2 – 3 Tailandia, FD en Cuba• 1 – 4 Tailandia• 2 – 4 Indonesia • 3 – 4 Tailandia
Sin datos
• 4 – 1
• 4 – 3
KALAYANROOJ S et al AJTMH 2008 in press.
Terceras infecciones: resultan en FHD
• 1 – 3 – 2 Tailandia
MAMMAN MP comunicación personal
No FHD
• 1 – 2 – 3 Cuba, 2001.
GUZMAN MG comunicación personal
Dengue 1
Year
Cas
es
0
20
40
60
80
1973 / 1974 / 1975 / 1976 / 1977 / 1978 / 1979 / 1980 /1981/ 1982/1983 /1984 / 1985 / 1986 / 1987 /1988 /1989 /1990 / 1991 / 1992 / 1993 / 1994 / 1995 / 1996 / 1997 / 1998 /
Dengue 2
Cas
es
0
20
40
60
80
Dengue 3
Cas
es
0
20
40
60
80
Seasonal Occurrence of Serologically Confirmed Dengue Virus Infection and Dengue Serotypes at the Queen Sirikit National Institute for Child Health from 1973-2001.
Cas
es
0
20
40
60
80
Dengue 4
1999 /
Cas
es
0
50
100
150
200
250
300
2000 / 2001 /
Virus del dengue, 1973 - 2001
Año
Ocurrencia estacional de casos confirmados del dengue y serotipos del dengue en el Instituto para Salud Infantil Queen Sirikit de 1973-2001.
p<1e-8~148 km/mes
Lags a la cual la correlación entre Bangkok y otras provincias está maximizada
(mo
nth
s)
Distancia
FHD en el Hospital Infantil de Bangkok
0
100
200
300
400
500
600
700
<1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Edad (Años)
1973-791980-891990-99
2O INFECT.
1O INFECT.
Fischer and Halstead Yale J Biol Med 42:329-349,1970
Fischer and Halstead Yale J Biol Med 42:329-349,1970
Fischer and Halstead Yale J Biol Med 42:329-349,1970
FHD en el Hospital Infantil de Bangkok
0
100
200
300
400
500
600
700
<1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Edad (Años)
1973-791980-891990-99
0.000
0.030
0.060
0.090
0.120
0.150In
cid
en
ce o
f DH
F r
ela
tive
to a
ge
0 10 20 30 40 50Age (years)
Ro = 30%Ro = 20%Ro = 10%
EFFECT OF AVERAGE FORCE OF INFECTION (Ro) ONAGE SPECIFIC SECONDARY INFECTION INCIDENCE
Fiebre hemorrágica del dengue/síndrome de choque de dengue han ocurrido en algunas
(no en todas) epidemias de dengue desde 1950,
¿Por qué?
FHD no ocurre si anticuerpos de la infección primaria
neutralizan el segundo virus infectante.
Estudio BangkokKliks et al AJTMH 40:444, 1989.
• 40 niños escolares de Bangkok tuvieron infecciones DEN2 secundarias documentadas (muestra de sangre obtenida antes de la infección mostrada anticuerpos anti-dengue).
• 7 fueron hospitalizados; 33 silentes.• Suero probado pre-infección sin diluir
para neutralización o acrecentamiento en cultivos de monocitos.
ADE y FHD bloquedas por anticuerpos neutralizantes
40 escolares con infecciones secundarias de dengue, Bangkok, 1980
Suero sin diluir Hospitalizados Silentes DEN 2 PRNT + 1 29 DEN 2 PRNT - 6* 4*
7 33
* Suero sin diluir acrecentó el crecimiento de DEN 2 en cultivos de monocitos humanos. Kliks et al AJTMH 40:444-451, 1989
Estructura antigénica del virus: Estudio Iquitos
• Cohorte de escolares seguidos de 1990 hasta la actualidad.
• DEN 1 transmitido entre 1990 - 1994.• DEN 2 transmitida desde 1995.• Prevalencia de anticuerpos
neutralizantes medida en cohortes en 1993, 1994 y 1995.
• En 1995, la tasa estimada de infección secundaria de DEN 2 fue del 60.5%
No FHD con infecciones secundarias DEN 2 (genotipo
americano)• Población total, 5 - 14 años= 81,479.• Total de infecciones secundarias por virus
DEN 2 = 49,266.• Estimación de hospitalizaciones por FHD =
887-10247.• Estimación de muertes = 18 - 204.• FHD casos observados = 0
Watts DM et al Lancet 354:1431-4, 1999
Neutralización de genotipo americano virus dengue 2 por suero
inmune humano 34 dengue 1
Genotipos DEN-2 Virus DEN-1 AMER SE
ASIA SE
ASIA Cepa Venez
9842 IQT 2124
Venez 8041
Tai 16681
GMT 875 262 32 29 Kochel T, et al Lancet 360:310, 2002
Transversal: suero inmune a 17 dengue 2 no
neutraliza a virus dengue 1
Virus DEN 1 Virus DEN 2
Geno- tipo
SE Asia Venez SE Asia Perú
Cepa 16007 OBS 9842
16681 IQT 2913
GMT 20 27 635 417
Virus dengue 2 americano son neutralizado in vitro por anticuerpos
humanos para dengue 1
Pero…Anticuerpos del dengue 1 no previenen pero aminoran las infecciones dengue 2