epidemiologie des hepatites b & c. prévalence de lac anti vhc estimation 1994 avec 2 enquêtes...
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EPIDEMIOLOGIE DES HEPATITES B & C
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Prévalence de l’AC anti VHC
Estimation 1994 avec 2 enquêtes :
Séroprévalence 1 %Disparités régionales23 % des sujets connaissaient leur statut sérologique positifEstimation population séropositive pour VHC : 500 000 à 650 000 pers.
Depuis 1997 : 3 plans de lutte contre l’hépatite C (DGS)
Prévention primaire : diminution des nouvelles infectionsPrévention secondaire : dépistagePrévention tertiaire : traitement, prévention des complicationsRecherche clinique
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Prévalence de l’Ag HBs
Absence de données récentes de prévalence nationale de l’infection chronique (portage de l’Ag HBs)
1991 : région Centre ; 5600 sujets; prévalence estimée à 0.2 %1992 : femmes enceintes de 12 CHU : 0.7 % (origine française :0.15, africaine 1.75 %, asiatique 5.45 %)1991 à 2003 : nouveaux donneurs de sang : chute de 0.28 à 0.11
2002
Calendrier vaccinal : vaccin obligatoire pour professionnels de santé recommandé pour sujets à haut risque, les nourissons et ados de 11 à 13 ans pendant 10 ans
Situation réelle : stratégie mal suivie couverture vaccinale < 30 % depuis 1994 chez les nourissons diminution de la couverture des adolescents entre 98 et 2002 (50 % en 2002)
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2004 : ENQUETE NATIONALE DE PREVALENCE DES HEPATITES B & C en population générale française
InVS 15000 sujets ; CPAM de 5 inter-régions ; centres d’examen de santé
Buts : Hépatite C : nouvelle estimation des paramètres de 1994 évaluation de 2 objectifs quantifiés du prog. national de lutte contre l’hépatite C 1999-2002 (connaissance du statut sérologique et traitement des sujets nécessitant un traitement)
Hépatite B : données nationales précises sur la prévalence
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Résultats essentiels
Hépatite C
Prévalence des AC anti-VHC : 0.84 % (367 000 personnes)
Prévalence de l’infection chronique (ARN +) : 0.53 % (221 000 personnes)
Prévalence des AC anti-VHC selon âge et sexe :
hommes : 0.66 % femmes : 1.02 % 45 – 49 ans : 2.28 % 18 – 24 ans : 0.04 %
Prévalence des AC anti-VHC selon la précarité : CMU : 2.49% non CMU : 0.74%
Facteurs associés à la présence d’ AC anti-VHC : (analyse multivariée) UD injectable ou nasale et ATCD de transfusion avant 1992 tatouage naissance dans un pays à prévalence > 2.5 % être bénéficiaire de la CMU et être âgé de plus de 29 ans
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Résultats essentiels
Hépatite B
Importante progression du portage de l’Ag HBs en France
Prévalence du portage de l’Ag HBs : 0.65 % (289 000 personnes) (0.2 à 0.4 % attendus)
hommes : 1.10 % femmes : 0.21 %30 – 34 ans : 1.51 % 75 – 80 ans : 0.07 %CMU : 1.8 % non CMU : 0.57 %
Prévalence des AC anti HBc : 7.30 % (3.1 millions de personnes ayant eu un contact avec le virus B)
Facteurs associés à la présence d’ AC anti-HBc : (analyse multivariée)•UDIV et homosexualité•Niveau d’étude inférieur au bac / séjour prolongé en institution•Naissance dans un pays où la prévalence est > 2 %•Bénéficiaire de la CMU•Être un homme et être âgé de plus de 29 ans
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L’hépatite B en France en 2004
0,48 %
0,48 %
0,52 %
1,12 %0,8 %
Prévalence Ag HBs par régionPrévalence Ag HBs par région 14 416 / 165 000 personnes14 416 / 165 000 personnes
• Prévalence Ag HBs
– 0,65 % ; IC95% (0,45-0,93)
– 280 821 personnes ; IC95% (179 730-381 913)
• Connaissance du statut HBs
– 45 % ; IC95% (22,8-69,1)
• Prévalence Ac HBc
– 7,3 % : IC95% (6,48-8,22)
– 3,1 millions personnes
• Prévalence Ag HBs
– 0,65 % ; IC95% (0,45-0,93)
– 280 821 personnes ; IC95% (179 730-381 913)
• Connaissance du statut HBs
– 45 % ; IC95% (22,8-69,1)
• Prévalence Ac HBc
– 7,3 % : IC95% (6,48-8,22)
– 3,1 millions personnes
EASL 2006 – C. Meffre, abstract 46
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L’hépatite B en France en 2004• Prévalence Ag HBs selon
l’origine des personnes• Facteurs associés à la positivité
Ac anti HBc • Facteurs associés à la positivité
Ac anti HBc
Prévalence IC95%
Europe 0,580,33-1,02
Afrique du Nord
0,240,09-0,64
Moyen orient
2,450,77-7,53
Afrique Noire
5,252,89-9,35
Asie Pacifique
0,920,37-2,25
Amériques 0,240,03-1,94
VariableAnalyse multivariée
RR IC95 %
CMU 1,7 1,3-2,3
Origine :- VHB moyenne endémie- VHB forte endémie
3,6
21,3
2,5-5,1
12,9-35,1
Niveau scolaire bas 1,6 1,2-2,3
Séjour > 3 mois en institution
2,3 1,3-4,1
UDIV 19,9 7,5-53
MSM 14,3 5,1-40,2EASL 2006 – C. Meffre, abstract 46
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Vaccination VHB : prévention du CHC • 3 855 485 nouveaux nés vaccinés et suivis à Taiwan entre 1984-2000• Suivi : 43 134 217 personnes/années• 158 carcinomes hépatocellulaires (CHC)
0,19199 895 786669 1690,313410 781 032729 6554 doses < 1992
0-1-2-12
0,37338 919 756979 2130,51499 671 2941 061 7593 doses > 1992
0-1-6
0,4381 851 005197 9210,74152 015 345217 7681-2 doses
Vaccin VHB
0,296020 666 5471 846 3030,449822 467 6712 009 182Total
Incidence CHC
/100 000
Nb CHC
SuiviPer/années
Nb
sujets
Incidence CHC
/100.000
Nb CHC
Suivi Per/années
Nb sujets
FillesGarçons
- 56 %- 58 %
EASL 2006 – Y.C.Chien, abstract 247
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CONCLUSIONS
• Recul de la transmission du VHC en France chez les adultes jeunes
• Parmi les sujets porteurs d’ AC anti-VHC : baisse de la prévalence de l’infection chronique de 20 % en 10 ans
Le doublement de la prévalence des porteurs de l’Ag HBs a pour corollaire :
• l’augmentation du risque de complications pour les sujets concernés• l’augmentation du risque de contamination pour les sujets non vaccinés
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Hépatite chronique C
PEG-IFN+ RBV
Génotype 2/3 Génotype 1,4,5,6
Charge viraleS12
≥ 2 logPas
≥ 2 log
d’après les conférences de consensus
24 semaines
Arrêt48 semaines
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Hadziyannis et al. Ann Intern Med 2004;140:346-55
24 semaines24 semaines 48 semaines 48 semaines
00
1010
2020
3030
4040
5050
6060
7070
41 %41 %
52 %52 % 55 %55 %65 %65 %
RV
P (
%)
RV
P (
%)
CopegusCopegus®®
800800
PegasysPegasys®® 180 180 µg/semaineµg/semaine CopegusCopegus®®
1000/12001000/1200CopegusCopegus®®
800800CopegusCopegus®®
1000/12001000/1200
Peginterferon alfa 2a et RibavirineGénotype 1 charge virale faible
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Peginterferon alfa 2a et RibavirineGénotype 1 charge virale forte
Hadziyannis et al. Ann Intern Med 2004;140:346-55
00
1010
2020
3030
4040
5050
24 semaines 24 semaines 48 semaines 48 semaines
RV
P (
%)
RV
P (
%)
16 %16 %
26 %26 %
36 %36 %
47 %47 %
CopegusCopegus®®
800800CopegusCopegus®®
1000/12001000/1200CopegusCopegus®®
800800CopegusCopegus®®
1000/12001000/1200
PegasysPegasys®® 180 180 µg/semaineµg/semaine
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Hadziyannis et al. Ann Intern Med 2004
Peginterferon alfa 2a et RibavirinePeginterferon alfa 2a et RibavirineGénotypes 2/3Génotypes 2/3R
VP
(%
)R
VP
(%
)
00
1010
2020
3030
4040
5050
6060
7070
8080
9090
84 % 81 % 79 % 80 %
24 semaines 24 semaines 48 semaines48 semaines
CopegusCopegus®®
800800CopegusCopegus®®
1000/12001000/1200CopegusCopegus®®
800800CopegusCopegus®®
1000/12001000/1200
PegasysPegasys®® 180 180 µg/semaineµg/semaine
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Peginterferon alfa 2a et RibavirinePeginterferon alfa 2a et Ribavirine
Fibrose sévère-CirrhoseFibrose sévère-Cirrhose
Hadziyannis et al. Ann Intern Med 2004
00
1010
2020
3030
4040
5050
6060
7070
8080
Génotype 1Génotype 1Génotype 2,3Génotype 2,3
26 %26 %
75 %75 %
28 %28 %
67 %67 %
37 %37 %
73 %73 %
26 %26 %
RVPRVP %%
72 %72 %
24 semaines 48 semaines 24 semaines 48 semaines
CopegusCopegus®®
800800CopegusCopegus®®
1000/12001000/1200CopegusCopegus®®
800800CopegusCopegus®®
1000/12001000/1200
PegasysPegasys®® 180 180 µg/semaineµg/semaine
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* Sauf F3F4* Sauf F3F4
IFN – Pégylé + RBV 1000–1200 mg/jourIFN – Pégylé + RBV 1000–1200 mg/jour
<< 600 000 UI/ml* 600 000 UI/ml* > 600 000 UI/ml> 600 000 UI/ml
PCR quantitativePCR quantitativeS4S4
PCR quantitativePCR quantitativeS12S12
24 semaines24 semaines 48 semaines48 semaines 48 ou 72 semaines ?48 ou 72 semaines ? ArrêtArrêt
(-)(-)
(+)(+)
(-)(-) (+)(+)< 2 log< 2 log
(+)(+) >>2 log2 log
GENOTYPE 1
RVP 90 % 75% 30-50% ? 0%
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IFN – Pégylé + RBV 800 mg/jour
24 semaines 48 semaines ?
PCR quantitative
S4
(-) (+)
GENOTYPES 2 et 3
RVP 90 % > 50% ?
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Patients « non répondeurs »Patients « non répondeurs »
Vrai non répondeur ?Faux non répondeur ?
Analyse détaillée du traitement
modalités thérapeutiques monitorage biologique et virologique contexte psycho-socio-familial gestion des effets indésirables
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Patients « non répondeurs »Patients « non répondeurs »
Faux non répondeur : rediscuter une bithérapie car jusqu’à 39% de RVS
Vrai non répondeur : rassurer (amélioration histologique) faible efficacité d’un retraitement (15%) protocoles thérapeutiques traitement d’entretien, au moins en cas de réponse biochimique (monothérapie : PEG-IFN ? Ribavirine ?)
> F2
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Histoire naturelleHistoire naturelle
Infection virale B Passage à la chronicité • Adulte immunocompétent 5-10 %• Enfant < 1 an 70-90 %• Immunodéprimés 30-100 %
Infection virale B : polymorphisme de présentation
PORTAGE(S) INACTIF(S) (1/3)
HEPATITE CHRONIQUE (2/3) évolution schématisée en 3 phases mais évolution dynamique +++ due à la persistance du cccADN dans les hépatocytes
pool servant de matrice à la transcription
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PORTAGE INACTIFPORTAGE INACTIF
• Pas de symptomatologie clinique• Pas d’anomalie biologique• AC HBe +
• ADN détectable dans 90% mais < 100 000 copies• Pas de considération de l’histologie hépatique
Regroupe 3 populations:
1 – anciens « porteurs sains » foie histologiquement normal
réplication virale résiduelle fréquenterisque théorique très faible de réactivation, de surinf. Δ, de CHC
2 – patients avec réplication virale intermittenterisques d’aggravation et de réactivations
3 – patients avec réplication virale arrêtéeavec ou sans traitementmultiplication décroît pour se négativer
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LES 3 PHASES DE L’HEPATITE CHRONIQUELES 3 PHASES DE L’HEPATITE CHRONIQUE
IMMUNO-TOLERANCE
Charge virale élevée (contagiosité++)Transaminases normalesPas de retentissement hépatique significatif
IMMUNO-ELIMINATION : rupture de tolérance
Mise en place d’une réponse immune CD8Lésions nécrotico-inflammatoires : transaminases élevées
Baisse de la réplication virale
Cirrhose dans 10-20 %
Peut se terminer par arrêt spontané de la réplication (incidence annuelle 10%) : séroconversion HBe ; possibilité d’aggravation des lésions: passage à la cirrhose Réplication virale résiduelle, mais réactivations possibles
INACTIVATION : rare; arrêt de la multiplication viralepeu ou pas de signes inflammatoires hépatiqueséroconversion HBs possible (incidence annuelle 1 %)
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Surveillance clinico-biologique et monitorage de l’ADNEvaluation histologique
Pour :
• bien classer le malade• évaluer les éventuelles progressions de la maladie• proposer un traitement au bon moment
But du traitement
• contrôler la réplication virale en accélérant l’évolution naturelle: passer d’une hépatite active à une phase plus tardive avec diminution significative des lésions hépatiques
• intensifier la réponse immune nécessaire à contrôler la réplication
Eviter la constitution de la cirrhose Diminuer le risque d’hépatocarcinome
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Hépatite chroniqueHépatite chronique
lésions histologiques : A > 1 et/ou F > 1lésions histologiques : A > 1 et/ou F > 1
Réplication virale significative : Réplication virale significative :
> 20 000 UI/ml (ou 100 000 copies)> 20 000 UI/ml (ou 100 000 copies)
QUI TRAITER ?QUI TRAITER ?
• quelle soit l’activité des transaminases• évaluation non invasive de la fibrose possible• pas de traitement : patients en phase d’immuno-tolérance ou porteurs inactifs• cas particulier des traitements « préventifs » : transplantations, allogreffés, chimiothérapies anticancéreuse, infection récente par VIH
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Prévenir la progression de la maladie hépatique Objectifs mesurables : (éradication complète très rare ou très tardive)
* Supprimer ou réduire de façon significative et durablement la multiplication virale :
- Négativation de l’ADN du VHB (ou réduction > 2 log copies/ml)
- Disparition d’une synthèse proteique virale : perte de l’AgHBe (séroconversion HBe); perte de l’AgHBs
* Normalisation des transaminases et amélioration histologique
OBJECTIFS THERAPEUTIQUESOBJECTIFS THERAPEUTIQUES
Amélioration de la survie des patientsDiminution de la fréquence des complications, surtout chez le cirrhotique
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TRAITEMENTS DISPONIBLESTRAITEMENTS DISPONIBLES
Type Approuvés Phases II / III
Cytokines IFNα et pegIFN
Analoguesnucléosidiques
lamivudine (Zeffix®)entécavir (Baraclude®)
emtricitabine (Emtriva®)telbivudine (Sebivo®)clévudineamdoxovir, racivir
Analoguesnucléotidiques
adéfovir (Hepsera®) ténofovir (Viread®)pradefovir, alamifovir
• vaccins proteiques ou ADN, immunostimulants (thymosine, PolyA-PolyU)
IFN γ , IL 12
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Interféron αInterféron α
Effet antiviral : inhibe la synthèse de l’ARN viral et de proteines viralesEffet immuno-modulateur : augm. expression Ag HLA I, stimule CD4 et CD8
Seul traitement à permettre négativation durable hors traitement de la réplication B à permettre négativation Ag HBs (5%)
Résultats : - séroconversion HBe 30-40 % ( vs 10-15%) attention à l’exacerbation de l’hépatopathie (CI si cirrhose décompensée)
Pégylation : + 10% de négativation de l’ADN et de séroconversion HBe
Facteurs prédictifs de réponse : réplication virale faible ou modérée (<107 copies) / transaminases > 3 N activité histologique ≥ A2 virus sauvage / génotype A pas d’immunodépression
Problème des effets secondaires
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Analogues nucléosi(ti)diquesAnalogues nucléosi(ti)diques
Effet antiviral : inhibition de l’incorporation des nucléosides lors de l’élongation de l’ADN viral par l’ADN polymérase
Caractéristiques générales: Bonne tolérance Virostatiques efficaces rapidement mais séroconversion HBe moins freq. (10-20%) Réponse maintenue si traitement ininterrompu Problème des résistances génotypiques (mutations gène de la polymérase virale) progression de la maladie / exacerbations aiguës Négativation de l’Ag HBs plus rare
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Résistance aux antivirauxRésistance aux antiviraux
• Lamivudine : la plus étudiée; incidence cumulative 20% / an facteurs prédictifs avt TTT : CV élevée, activité modérée/sévère facteurs prédictifs sous TTT : CV > 3 log à 24 semaines
• Mécanisme comparable pour emtricitabine / telbivudine / clévudine
• Entécavir : échappement plus lent (plusieurs mutations nécessaires) pas de résistance chez patients naïfs à 96 semaines accélération de la survenue d’une résistance (10%) si administration antérieure de lamivudine si présence des mutations de résistance à lamivudine
• Adéfovir : mutations dans d’autres régions de la polymérase 29% résistance à 5 ans / 5 % de résistance primaire
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Résistances croisées :
• Souches lamivudine – R : sensibles à adéfovir et ténofovir susceptibilité diminuée pour entécavir et analogues de la pyrimidine• Souches adéfovir – R : sensibles à lamivudine, entécavir, emtricitabine susceptibilité diminuée pour clévudine
Prise en charge clinique d’une résistance
• monitorage tous les 3-6 mois : ADN en PCR , transaminases• la charge virale doit rester au plus bas (1000 copies sous lamivudine)• augm. d’ 1 log (p/r au nadir sous traitement) précède les perturbations des tests hépatiques et l’aggravation histologique• augm. des transaminases : indicateur de lyse cellulaire = activation de la réponse immune à éviter par détection précoce des résistances et modifications des traitements en cours : switchs ? associations ?
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STRATEGIES THERAPEUTIQUESSTRATEGIES THERAPEUTIQUES
Evolution permanente des recommandations : EASL 2002 AASLD 2004 Algorithme Keeffe 2004 AASLD 2007 update Algorithme Pol S. Gastroenterol Clin Biol 2007
• se libérer du « syndrome VHC » : on guérit très rarement• la virosuppression efficace est bénéfique pour le patient• moins de 20% des traitements efficaces pourront être arrêtés (> 36-48 mois après l’efficacité)• l’essentiel des résistances s’observent dans les décroissances virales insuffisantes à 6 mois (lamivudine) ou 12 mois (adéfovir)• le choix d’un traitement n’est pas univoque mais : - des premières lignes de TTT évidentes se dégagent - le statut HBe prend moins d’importance qu’avant
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Premières lignes de traitement évidentesPremières lignes de traitement évidentes
IFN pégyléIFN pégylé AnaloguesAnalogues
Patients jeunesFibrose modéréeCharge virale faibleALAT (activité) élevéesGénotype A
CirrhotiquesTransplantés/hémodialysésRéactivations sévères et fibroses cholestasiantesTraitements préventifs
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Autres malades à VHB sauvage ou mutantAutres malades à VHB sauvage ou mutant
1ère ligne : PEG-IFN
↓ ADN VHB > 2 logà 3 mois
2ème ligne : AnaloguesNucléosi(ti)ques> 52 semaines
PEG-IFN 12 mois
Surveillance ADN / 4 moisDépistage des résistances
ADN > 100 000 copies
à 6 mois
Suivi
ADN < 100 000 copies
à 6 mois
ouinon
ADN > 100 000 copies
à 6 mois
Suivi
ADN < 100 000 copies
à 6 mois
Surveillance ADN / 4 moisDépistage des résistances
ADN > 100 000 copies
à 6 mois
Suivi
ADN < 100 000 copies
à 6 mois