epilepsi nr 3, 2002 Årgång 15 anfallsprognos ulf von euler - 2002.pdf · status epileptikus i...

ORION PHARMA NEUROLOGI NR 3 2002 1

EPILEPSIEPILEPSIEPILEPSIEPILEPSIEPILEPSI Nr 3, 2002Nr 3, 2002Nr 3, 2002Nr 3, 2002Nr 3, 2002 Årgång 15Årgång 15Årgång 15Årgång 15Årgång 15

Ulf von EulerAnfallsprognoshos barn

Diuretika – motepilepsi

Status epileptikus iambulansen

Språkstörningar

Terapiresistenttemporallobs-epilepsi

PPPPPARKINSONARKINSONARKINSONARKINSONARKINSON

Kirurgiskbehandling

Arbetsterapinsmöjligheter

Intresset styrbehandlingen

Tremor

Alkohol och stroke

ESBRA

Stammande gen

Ulf von Euler (1905 – 1983) föddes i Stockholm och växte upp ien kvalificerat akademisk miljö med en professor till mor ochnobelpristagare till far. Efter sin avhandling 1930 fortsatte Ulfvon Euler sin akademiska bana inom farmakologi-neuro-fysiologi. Det allt överskuggande vetenskapliga bidraget varupptäckten av noradrenalin (1946), men von Euler har ävenandra betydande forskarmeriter: upptäckten av ”substans P”,prosta- och vesiglandinerna.von Euler innehade professuren i fysiologi vid Karolinskainstitutet mellan 1940 och 1971. Genom åren erhöll han mångavetenskapliga pris med Nobelpriset 1970 (tillsammans medKatz och Axelrod) som kronan på verket.

ORION PHARMA NEUROLOGI NR 3 20022

ORION PHARMA NEUROLOGI ges ut av:

Orion Pharma AB, Box 334, 192 30 Sollentuna.Telefon 020-49 83 60. Telefax 08-623 64 80.E-post: [email protected]

Den elektroniska versionen avORION PHARMA NEUROLOGI: www.orionpharma.se

Redaktör: Bengt Sternebring, Beroendecentrum,Universitetssjukhuset MAS, Malmö.

Ansvarig utgivare: Kristoffer Meyner, Orion Pharma AB.

Redaktion: Lars Forsgren, Neurologkliniken, Norrlandsuniversitetssjukhus, Umeå, Mårten Kyllerman, Barnmed.klin., Drottning Silvias Barnsjukhus, Göteborg, Jan-EricWedlund, Neurologkliniken, Huddinge sjukhus, StSköndals Sjh, Stockholm.

Omslagsbild: Ulf von EulerUpplaga: 6 500 exemplar per utgivningTryck: AM-tryck, Hässleholm, 2002ISSN 1401-940XArtiklar med fullständigt författarnamn får ej kopieras utantillstånd (®ORION PHARMA) medan artiklar med signaturfår kopieras fritt med angivande av källa. Tidskriften gesut i Sverige, Norge och Danmark.

Valet av artiklar är fritt och personligt och utgår frånredaktionens egna intressen och inriktningar. En gemen-sam målsättning är dock att innehållet skall vara av såvälkliniskt som vetenskapligt intresse. Originalartiklar kanbeställas från närmaste universitetsbibliotek eller frånOrion Pharma, Medicinsk Service.

Nr 3, 2002Nr 3, 2002Nr 3, 2002Nr 3, 2002Nr 3, 2002EPILEPSIEPILEPSIEPILEPSIEPILEPSIEPILEPSI

WWW.ORIONPHARMA.SEDen elektroniska versionen av ORION PHARMA NEUROLOGI

Efter en lång och stundtals synnerligen behagligsommar, har hösten slagit till ordentligt och där-

med det tredje välmatade numret av ORION PHARMANEUROLOGI.

Förutom summeringar och kommentarer av vikti-ga och intressanta artiklar från de stora veten-

skapliga tidskrifterna, innehåller detta nummer avOPN två originalartiklar: Karen Östergaard skriverom kirurgisk behandling av Parkinsons sjukdom medelektrisk stimulering i nc subthalamicus och ÅsaPetersén har besökt Venezuela och där gjort efter-forskningar kring den stammande genens gåta.

Undertecknad refererar kortfattat ett lika välbe-sökt som givande alkoholforskarmöte i Göte-

borg: ESBRANordmann Award.

Gott om konferenstips serveras på sista sidan.Meddela oss gärna om du hör något om kom-

mande symposier eller kongresser. Fler kongresstipshittar du på vår hemsida: www. orionpharma.se

Se gärna fram emot nästa nummer: ett spännandespecialnummer på temat spasticitet.

Redaktören

NEUROLOGINEUROLOGINEUROLOGINEUROLOGINEUROLOGI

Anfallsprognos hos barn med epilepsi ........................... 9

Kan diuretika användas somepilepsiläkemedel? ........................................................... 10

Antiepileptika vid partiella anfall ................................. 10

Behandling av status epileptikusav ambulanspersonal ...................................................... 11

Språkstörningar vid fokal epilepsi ................................ 12

Status epileptikus ändrar inte långtidsprognosen ..... 12

Topiramat – ett bra tredjehandspreparat ...................... 13

Terapiresistens vid temporallobsepilepsi .................... 13

PPPPPARKINSONARKINSONARKINSONARKINSONARKINSONKirurgisk behandling af Parkinsons sygdom ................ 3

COMT-hämmare vid Parkinsons sjukdom ..................... 6

Arbetsterapins roll vid Parkinsons sjukdom ................. 6

Patientens förståelse och intresse försjukdomen styr behandlinsresultaten ............................. 7

Resonerande översikt över levodopasminskande effekt ................................................................ 8

Vilotremor och aktionstremor ........................................... 8

ALKOHOLALKOHOLALKOHOLALKOHOLALKOHOL

Bensodiazepiner ifrågasätts vidabstinensbehandling ....................................................... 17

Alkohol skyddar inte mot stroke .................................... 17

Biologisk alkoholforskning: Mycket händerinom farmakologi och genetik ........................................ 18

Den stammande genens gåta .......................................... 14

Konferenser ....................................................................... 20



Kirurgisk behandling afParkinsons sygdom er ikkeet nyt fænomen. I 1950erne

og 1960erne, før indførelse af denmedicinske levodopa behandling,udførte man elektrokoagulation iform af unilateral pallidotomi ellerthalamotomi (2). Disse operativebehandlinger er i dag i vid udstræk-ning afløst af elektrisk stimulationvia en implanteret elektrode i nu-cleus subthalamicus (STN) ellerglobus pallidus (GPi) (i den angel-saksiske litteratur benævnt DeepBrain Stimulation=DBS). Thalamo-tomi og pallidotomi er læderendeog irreversible behandlinger, somudført bilateralt ofte giver uaccep-

Kirurgisk behandling afParkinsons sygdom

medelektrisk stimulation i

nucleus subthalamicus (stn)Af Karen Østergaard

Patienter med svær idiopatisk Parkinsons sygdomog motoriske fluktuationer i form af ”on-off” fæno-mener og levodopa inducerede dyskinesier har ikkehaft gode behandlingsmuligheder før genoptagelseaf den kirurgiske parkinsonbehandling med moder-ne metoder (1). Stereotaktisk kirurgi og udvikling afnye følsomme billeddannende teknikker som MR-og CT-skanning til fremstilling af målområdernesamt anvendelse af computer til præcis beregning afmålområdets koordinater for nedføring af elektro-den og peroperativ kontrol af elektrodeplacering imålområdet ved neurofysiologiske målinger ogteststimulation har ført til en betydelig forbedring afde kirurgiske behandlingsresultater.

table komplikationer. Fordeleneved elektrisk stimulation i STN el-ler GPi er dels, at denne teknikmuliggør bilateral behandling udenuacceptable bivirkninger, dels atbehandlingen er ikke-læderende ogreversibel.

Hvem har gavn af STN-stimu-lationsbehandling?Patienter med levodopa responsiv,svær idiopatisk Parkinsons syg-dom, som har betydende motori-ske komplikationer, kan opnå enbetragtelig reduktion af ”on-off”fænomener og levodopa inducere-de dyskinesier og derved en stabil

motorisk funktion dagen igennem.De medicinske behandlingsmulig-heder skal være udtømte, idet denoperative behandling ikke altid eruden bivirkninger, sjældnere er al-vorlige komplikationer som he-morrhagi, thromboemboliske kom-plikationer og psykiske følger (3,4).

Før operation testes patienterneefter den internationalt valideredeog anerkendte UPDRS skala (Uni-fied Parkinson’s Disease Rating Sca-le) efter 12 timers medicinpausedvs. i motorisk ”off” tilstand ogigen 1-1½ efter indtagelse af ensufficient levodopa dosis, fx 1,5gange sædvanlig morgendosis. Pa-tienter, som scorer 30 eller højerepå den motoriske UPDRS skala(part III) og 3 eller højere på Hoehnog Yahr skalaen og som efterføl-gende udviser et tilfredsstillendelevodopa respons med minimum25% reduktion af parkinsonsymp-tomerne, vil være velegnede til be-handling med STN stimulation.Den forventede operative effekt påde motoriske symptomer svarer tilrespons på levodopa behandlingmed den væsentlige forskel, at deudtalte svingninger i effekten afden medicinske behandling stortset forsvinder eller reduceres signi-fikant, dvs. patienten vil opleve enstabilisering af tilstanden døgnetigennem. Patienten må ikke være



Tabel 1Sammenligning af publicerede studier af STN stimulation

* The Deep-Brain Stimulation for Parkinson’s Disease Study Group (DBS-PD-SG)

Limousin 98 (9) 20 12 60 58 55 73 50Krack 98 (10) 13 6 71 56Kumar 98 (11) 7 12 58 30 83 80 40Moro 99 (12) 7 16 42 52 67 61 65Pinter 99 (13) 9 12 45 91 89Houeto 00 (14) 23 6 67 77 78 61Molinuevo 00 (15) 15 6 66 71 80 89 80Lopiano 01 (16) 16 3 57 73 71 85 72Volkmannn 01 (17) 16 12 67 56 83 65*DBS-PD-SG 01 (18) 96 6 51 44 74 60 37Ostergaard 02 (19) 26 12 64 64 86 83 19

Forfatter ogpublikations år samt(reference number) A

nta

l p

atie

nte

r

An

tal

mån

eder

fu

lgt

Fo

rbed

rin

g (

%)a

f U

PD

RS

par

t III

, mo

tor

skal

a

Fo

rbed

rin

g (

%)a

f U

PD

RS

par

t II,

AD

L

Red

ukt

ion

(%

) af

dys

kin

esie

r

Red

ukt

ion

(%

) af

off

-per

iod

er

Red

ukt

ion

(%

) i m

edic

insk

beh

and

ling

dement eller have betydende de-pression eller adfærdsmæssige for-styrrelser eller anden ikke-kontrol-lerbar medicinsk sygdom. MR skan-ning skal være mulig. Patienter medcardial pacemaker kan behandlesunder visse givne omstændigheder(vi har behandlet en patient medgodt resultat).

Hvad kan patienten forventeat opnå ?Bedst virkning opnås for parkin-sonpatienter under 65-69 år, forpatienter over 69 års alderen erbeskrevet forringelse af visse front-ale cognitive funktioner (5-8). I defleste undersøgelser er resultaternegjort op ½-1 år efter operationen,der er ikke publiceret resultater somviser effekten 3-4-5 år efter opera-tionen (se Tabel 1). Generelt er dertale om små patientpopulationer.Den motoriske funktion forbedressignifikant med 42-71 % bedømtved den motoriske UPDRS skala ogen tilsvarende signifikant forbed-ring opnås for dagliglivets aktivite-ter (ADL). Reduktion af de motori-ske parkinsonsymptomer medfører,

at den medicinske parkinsonbe-handling herunder levodopa dosiskan reduceres tilsvarende. Dette erformentlig den væsentligste årsagtil, at levodopa inducerede dyski-nesier kan reduceres med 55 – 91%. Samtidig opnås en betydeligreduktion af ”off”– perioder med60 – 89 %. Patientens postoperati-ve tilstand er med andre ord bety-delig mere stabil med få svingning-er i tilstanden.

Hvilke risici løber patienten ?Foreliggende undersøgelser er forsmå til at sige noget sikkert om denmest frygtede komplikation, he-morrhagi (3,18). Men formentliger risikoen for klinisk betydendehemorrhagi af størrelsesordenen1% måske 2% afhængig af gangeder nedføres elektroder og evt. elek-trofysiologisk lokalisation af STNmed optagelse via en eller fleremikroelektroder. Thromboembolis-ke komplikationer med blivendecerebral infarkt og kliniske symp-tomer forekommer. Infektion ef-terlader sædvanligvis ikke bliven-de sequelae men kan dog kræve

reoperation.Forværring af dysarthri relate-

ret til stimulationen er en af demest hyppige bivirkninger,dysphagi er forekommende, blep-harospasmer og øjenlågsaparaxises. Gang- og balance kan forvær-res. Vægten stiger i gennemsnit 10kg.

Både forbigående og permanen-te mentale og psykiatriske forstyr-relser inclusive cognitive defekterisær for ældre patienter kan fore-komme. Depression af varierendesværhedsgrad og desværre ogsåsuicidium er beskrevet (4). Neuro-psykologiske undersøgelser har gi-vet varierende resultater fra bed-ring af visse cognitive funktionertil ingen cognitiv forringelse og tilforværring af visse frontale cogni-tive funktioner især hos patienterældre end 69 år (5-8). Det skal idenne forbindelse erindres, at ge-nerelt udvikler op mod 30% af pa-tienter med Parkinsons sygdomdemens dog især den ældre alders-gruppe og udover Parkinsons syg-dom spiller også overlejrende Alz-heimers sygdom og vaskulær bet-inget demens uden tvivl en rolle.Senest er beskrevet postoperativforværring af preoperativt eksis-terende emotionelle og adfærds-mæssige symptomer (4).

Komplikationer relateret til dettekniske udstyr kan være elektrodevandring, kabelbrud, pludseligsvigt af pulsgenerator.

På trods af mange postoperativevanskeligheder indtil optimal sti-mulation og medicinsk behandlinger opnået, er der ingen tvivl om,hverken fra patient eller lægeside,at STN stimulationsbehandling eren væsentlig forbedring af patien-tens livskvalitet (20, 21). Det opti-male resultat er for stort set allepatienter erhvervet 3-6 månederefter operation.

Forudsætninger for et godtbehandlingsresultat (Team-funktion)Det er væsentlig at erkende, der ertale om en teamfunktion, hvor tea-met betår af neurokirurg, neuro-log, neuroradiolog, neuropsykolog,talepædagog og sygeplejerske (14).Et godt behandlingsresultat kræ-



ver omhyggelig patientudvælgel-se, præcis elektrodeplacering i dendorsolaterale motoriske del af STNog postoperativ opfølgning medindstilling af stimulation og medi-cin.

Mekanismen bag Deep BrainStimulation (DBS)Der synes ikke at være nogen væ-sentlig vævsskade forbundet medDBS (23). Men hvad mekanismeniøvrigt er, er usikker. Der er frem-kommet flere teorier herunder

-a) lokal neuronal blokade/led-ningsblok (”conduction block”),idet effekten svarer til det, man served destruktiv kirurgi,

-b) aktivering af inhibitoriskeaxon terminaler som danner sy-naptisk kontakt med og hæmmerprojektionsneuroner, idet man iglobus pallidus ved lav-amplitudestimulation har vist membran hy-perpolarisering,

-c) stimulation kunne excitereprojektionsneuroner og derved øgederes fyringsfrekvens, således at enregelmæssig stimulationsfrekvensundertrykker det uregelmæssige fy-ringsmønster associeret med par-kinsonsymptomer (23-26).

Karen Østergaard är lektor ochöverläkare vid Århus Kommun-ehospital i Danmark där honockså fått sin utbildning. Av-handlingen lades fram 1997 ochhandlar om det nigrostriala sys-temet. Dr Østergaard är en väl-renommerad forskare med förnärvarande 34 referee-bedöm-da artiklar publicerade och honhar deltagit aktivt i ett stortantal internationella konferen-ser.

Bild 1Før operation bliverpatienten MR-skannetmed stereotaksirammenfastspændt på kraniet.I kanten af MR-billederneer afsat markører forstereotaksirammen. Vedbilled-overførelse til com-puter kan koordinaternepå stereotaksirammen forkorrekt elektrodeplace-ring i STN (nucleussubthalamicus) beregnes(markeret med S påbilledet).

Bild 2Stereotaktisk indførelseaf elektrode i STNgennem borehuller ikraniet. Under lokalbe-døvelse er der på pati-entens kranium påsat enstereotaksiramme.Rammen fungerer som ettredimensionelt koordi-natsystem til korrektplacering af elektrodernei STN. Patienten ervågen og medvirkendeunder operation.

Bild 3Pulsgeneratoren, somleverer strøm til elektro-derne. Elektroderneforbindes til et kabel, som ifuld anæstesi føres sub-kutant bagved øret ned tilpulsgeneratoren. Puls-generatoren placeresunder huden påbrystkassens forside.

Referenser kan fås direkt av fö[email protected]



Översikt om COMT-häm-mare vid Parkinsons sjuk-dom. Författarna presen-

terar inga undersökningar utanger en sammanfattning av nulägetoch motiven för COMT-hämning.Den går igenom levodopa-meta-bolismen, de två COMT-hämmar-nas farmakokinetik och effekter

COMT-hämmare vidParkinsons sjukdom

Hanson MR, Galvez-Jimenez N. Catechol-O-methyltransferase Inhibitors in the Mangement ofParkinson’s disease. Seminars in Neurology 2001;21(1):15–22

Parkinsons sjukdom är den vanligaste degenerativa sjukdomen där denkemiska patologin är känd och effektiv symtombehandling finns i form avlevodopa. Behandlingen under de första åren med levodopa och dopadekarboxylas ger ett gott och stabilt resultat. Efter i genomsnitt fem åruppträder hos majoriteten av patienter motorfluktuationer, som börjarmed bristande effekt och utvecklas till mer komplexa fluktuationer somdyskinesier och on-off. Olika strategier har utvecklats för att möta dessaproblem, bland andra ändring av dosernas antal, dosens storlek, tillägg avslow releasepreparat, agonister och kirurgiska ingrepp. En nyare strategihar varit att öka tillgängligheten intracellulärt och i synaptiska spatietgenom att hindra den perifera och centrala nedbrytningen av levodopa till3-O-metyldopa via catekol-o-transferashämmare. Fram till nu har tvåhämmare funnits tillgängliga kliniskt, tolkapon (Tasmar) och entakapon(Comtess).

KOMMENTKOMMENTKOMMENTKOMMENTKOMMENTARARARARAR på dopamin och effekter på pa-tienten. COMT finns normalt påmånga ställen i tarmvägg, lever,njure och hjärna. COMT har ingensubstratspecificitet. COMT-häm-marna har ingen egen effekt utanmåste kombineras med levodopaför att verka. Man har visat att on-tiden förlängs i storleksordningen1-2 timmar per dygn, och off-tidenminskar med ungefär lika mycket.

Entakapon och tolkapon doseraslitet olika över dygnet. Effekten påpatienten är ungefär likvärdig. Denstora skillnaden har varit att lever-toxicitet har komplicerat använd-ningen av tolkapon, men inte medentakapon. Det har lett till att tol-kapon endast används i mycketliten skala både i USA och Europa.I Sverige kan tolkapon förskrivaspå licens, och endast till patientersom tidigare haft nytta av tolka-pon. Användning av tolkapon krä-ver täta blodkontroller av leveren-zymer, men det gör inte entaka-pon. En tänkbar stor fördel skullekunna vara att åstadkomma enjämnare koncentration av levodo-pa och dopamin intracellulärt ochjämnare tillgång vid receptorn, ochpå så sätt minska risken för motor-komplikationer, eller åtminstoneskjuta fram dessa en tid.

COMT-hämmarna används somtillägg till annan parkinsonmedici-nering och kan kombineras medagonister och låg dos selegilin (10mg), men bör inte kombineras medoselektiva MAO-hämmare.

jew

Författaren som är arbetsterapeut (occupationaltherapist) i Kanada, har uppmärksammat en brist

inom arbetsterapilitteraturen om Parkinsons sjuk-dom. Sjukdomen har ju en fundamental inverkan pådagligt liv, boende, personlig skötsel, arbete och fritidför den drabbade, och borde vara viktigt för arbetste-rapin att uppmärksamma systematiskt. Här rekom-menderas tre instrument: ett som mäter på aktivitets-nivå (COPM), ett som mäter på funktionsnivå(huvudsakligen)(UPDRS) och ett som mäter på del-aktighet/livskvalitet (PDQ-39).

UPDRS och PDQ-39 är välkända. COPM kanskeär känt, men inte för mig. Ett av problemen medmätskalor och instrument är olika vid olika centra.

I artikeln beskrivs något om instrumenten, men detges inga exempel på typ av frågor och inga mallarfinns med.

jew

Arbetsterapinsroll vid Parkinsons sjukdom

Gaudet P. Measuring the impact of Parkinson’s disease: An occupationaltherapy perspective. Canadian Journal of Occupational Therapy

2002;69(2):104–13

Parkinsons sjukdom är en vanlig neurodegenerativsjukdom som drabbar över 100 000 kanadensare. I taktmed medicinska och kirurgiska framsteg lever patien-terna längre och fullödigare. Men allt eftersom sjukdo-men framskrider uppträder olika svårigheter i vardagsli-vet. Trots att detta är arbetsterapins kärnområde har detskrivits väldigt lite i arbetsterapilitteraturen om Parkin-sons sjukdom. Denna artikel beskriver denna bristgenom att beskriva svårigheterna och föreslå lämpligamätinstrument som kan beskriva sjukdomens inverkanpå personer med Parkinsons sjukdom. Många instru-ment nämns, men endast tre av dessa rekommenderas,nämligen COPM (Canadian Occupational PerformanceMeasure), UPDRS (The Unified Parkinson's Diseaserating Scale) och PDQ-39 ( Parkinson’'s Disease Ques-tionnaire).



Skiljer sig patientens och per-sonalens åsikter om vad somär viktigt att informera om?

Hur ska man veta det? Bara genomatt fråga patienterna. Vad perso-nalen tycker styr ju vad som infor-meras om. I Sverige har Apoteketför några år sedan frågat patien-terna, och Parkinsonförbundet haren aktuell enkät. I den nu referera-de artikeln skickades 215 enkäterut och man fick tillbaka 125 (65 %).Litteraturgenomgång visade att in-formationen traditionellt fokuse-rade på sju kärnområden: anato-miska och fysiologiska/medicinskaaspekter, ADL-frågor, livsstil, rö-relseförmåga, psykologiska fakto-rer, medicinering och rådgivning.

Patientsvaren visade på en del-

Patientens förståelseoch intresse för

sjukdomenstyr

behandlingsresultaten

C. Hayes C. Identifying important issues for people with Parkinson’s Disease.British Journal of Nursing 2002;11:91–7

Denna artikel identifierar områden av vikt för personer med Parkin-sons sjukdom. En genomgång av litteraturen visade att informationenom parkinsons sjukdom ofta handlar om anatomi, fysiologi och detdagliga livets aktiviteter. Dessa kategorier användes för att formulerapåståenden i ett frågeformulär, som delades ut bland medlemmarna iParkinson’s Disease Society i East Midlands.

Resultaten visade att personer med Parkinsons sjukdom ville haråd om hur de skulle kunna förhindra att bli beroende, besked omrörelseförmåga och hur man skulle förfara om symtomen ändrade sig.De ville veta om och när de skulle söka medicinsk rådgivning, infor-mation om sin medicinering och övriga behandlingsmöjligheter. Attveta vad som kan prövas som nästa steg i den egna behandlingenansågs viktigare än att känna till alla behandlingar som finns.

KOMMENTKOMMENTKOMMENTKOMMENTKOMMENTARARARARAR

vis annan prioritering.Mycket viktiga områden var föl-

jande: vilka behandlingsmöjlighe-ter finns för Parkinsons sjukdom?Hur ska man göra när symtomen

ändrar sig? Vad består min medi-cinering av? Hur mycket kan jaggöra (möjligt, rimligt med hänsyn

till sjukdomen)? Hur ska jag bibe-hålla mitt oberoende? När ska jagpå nytt söka medicinsk hjälp?

De frågor patienterna placeradesom oviktiga var följande: att körabil, att få råd om att ”ta det lugnt”(holidays), råd om alkohol och atthantera omgivningens reaktioner.

De tre områden som till slut blevviktigast var: Behandlingsmöjlig-heter, bibehålla oberoendet och hursjukdomen påverkar hjärnan.

För att nå ett gott behandlings-resultat behöver patient och läkareoch andra behandlare vara över-ens om vad som är viktigt att talaom. Genom patientintervjuer kanman närma sig detta ett stycke,även om svarsfrekvensen som idetta fall bara var knappt 60 %.Man vet sedan tidigare att infor-mation som patienten inte är be-redd att ta emot inte heller komsihåg. Följsamheten till given ordi-nation är beroende av patientensförståelse och intresse av sjukdo-men, men också tilltron till ochrelevansen av den informationpatienten får av sin doktor.

jew

De tre viktigasteområdena:

• behandlingsmöjligheter• bibehålla oberoendet• hur sjukdomen påverkar

hjärnan.



Abstraktet kanske inte är helt be-gripligt utan mer förklaringar. Arti-

keln är en översikt; inga egna undersök-ningar redovisas.

Artikeln hjälper till att tänka strukture-rat om var i systemet som problemen medfluktuationer ligger, och nämner proble-men med konkurrens mellan levodopa ochandra aminosyror, dels vid upptaget i tar-men, dels vid transport över blodhjärnbar-riären. Den diskuterar förändring i käns-lighet för neuron, speciellt de postsynap-tiska, vid intermittent överstimulering.(upp- och nedreglering av neuronen). Be-tydelsen av homeostasen nämns, den fort-skridande undergången av neuron, MAOoch COMT, liksom betydelsen av 3-OMD.Artikelförfattarna nämner också att konti-nuerlig stimulering av postsynaptiska neu-ron (intravenös eller duodenal infusion)tycks kunna nedreglera neuronen och gemindre fluktuationer. Man menar ocksåatt TDM kan var en länk mellan det farma-kokinetiska och det farmakodynamiska ochunderlätta förståelsen av förhållandet vidfluktuerande Parkinsons sjukdom.

jew

Resonerande översiktöver levodopas minskande effekt

Furlanut F, Furlanut M, Benetello P. Monitoring of L-DOPA concentration inParkinson’s disease. Pharmacological Research 2001;43(5):423–7

Trots att levodopa är förstahandsval vid behandling avParkinsons sjukdom visar sig en minskande effektivitet eftermånga års användning, och svåra motoriska svängningartillkommer. Dessa komplikationer har förklarats på bådefarmakokinetiska och farmakodynamiska grunder. Denhuvudsakliga farmakokinetiska förklaringen anses vara denminskande förmågan till aktivering av dopamin och nedsattlagringskapacitet i de nigrostriatala terminalerna, allt somresultat av sjukdomsprogressionen. I detta stadium anseslevodopaaktiviteten i det extrapyramidala systemet varaberoende av koncentrationen av transmittor i det synaptiskaspatiet, och därmed direkt beroende av koncentrationen isystemcirkulationen, och alltså påverkas av faktorer sominverkar på detta system. Terapeutisk läkemedelsstyrning(therpeutic drug monitoring, TDM) , kan bidra till att förklaradessa förändringar i förhållande till klinisk effekt, och analy-sera faktorer i konkurrensen om transportmekanismer förlevodopa. Man har nyligen beskrivit trösklar för levodopamed hjälp av sofistikerade farmakokinetiska-farmakodyna-miska angreppssätt. De motsvarar dock inte äkta terapeutiskaintervall utan nivåer i en hypotetisk effekt kompartment i etttillstånd av icke steady-state, beroende på anmärkningsvärdalevodopafluktuationer. De anses dock vara till hjälp för atttolka det nigro-striatala systemets funktionella status.

Vilotremor och aktionstremorLouis ED, Levy G, Cote LJ, Meija H, Fahn S, Marder K. Clinical Correlates of Action Tremor in

Parkinson’s disease. Arch Neurol 2001; 58:1630–4

Aktionstremor förekommer ofta vid Parkinsons sjukdom, men ändå harde kliniska sammanhangen varit mycket litet i fokus i kliniska studier.Det är inte klarlagt om denna tremor är ett uttryck för underliggandesjukdom i basala ganglierna. Man ville undersöka om graden av aktions-tremor korrelerade med ålder, ålder vid sjukdomsdebut, grad av vilotre-mor, levodopados, och andra motoriska (bradykinesi, rigiditet) eller icke-motoriska manifestationer av Parkinsons sjukdom. Patienter rekryteradesfrån en pågående studie om familjär symtomansamling (n=187). Vilotre-mor graderades med hjälp av UPDRS. Aktionstremorn graderades medhjälp av Washington Heights-Inwood Genetic Study of Essential TremorRating Scale.

Aktionstremor fanns hos 184 (93.4 %) av patienterna. Fyra patientermotsvarade kriterierna för essentiell tremor. Aktionstremorn korreleradeinte med ålder, ålder vid debut eller sjukdomsduration men korrelerademed vilotremorn (p<0.001), och starkare med den ipsilaterala sidan.Associationen mellan vilotremor och aktionstremor försvagades menkvarstod även om de 63 patienter som uppvisade s.k. re-emergent tremoruteslöts. Varken vilotremor eller aktionstremor korrelerade med bradyki-nesi, rigiditet eller Hoehn och Yahr-poäng, eller Mini Mental undersök-ning.

Slutsatsen blev att aktionstremor korrelerade till vilotremor vid Parkin-sons sjukdom och därmed antyder att det finns en gemensam bakomlig-gande patologi och att denna i sin tur kan skilja sig från andra delar avsymtomen vid Parkinsons sjukdom.

Vilotremor är karaktäristiskt förParkinsons sjukdom. Aktionstre-

mor är tremor som förekommer undermuskelaktivitet och är också mycketvanlig (i denna undersökning hos över90 % av patienterna). Postural tremor ärtremor som uppkommer när exempelvisen arm hålls ut från kroppen och förut-sätter muskelaktivitet. Postural tremorkan finnas från början eller uppstå efteren stunds latens.

Författarna hävdar här att posturaltremor som kommer efter en latens (re-emergent tremor) är en form av vilotre-mor och bör beskrivas så när tremorregistreras hos parkinsonpatienter.Högre levodopados minskade vilotre-mor men inte aktionstremor.

Det finns således många gemensam-ma drag mellan vilotremor och aktions-tremor hos parkinsonpatienter, menockså olika svar på levodopa.

jew



EPILEPSIEPILEPSIEPILEPSIEPILEPSIEPILEPSI

Anfallsprognos hos barn medepilepsi

Berg AT, Shinnar S, Levy SR, Testa FM, Smith-Rapaport S, Beckerman B, Ebrahimi N. Two-year remission and subsequent relapsein children with newly diagnosed epilepsy. Epilepsia 2001;42:1553–62

Studier av anfallsprognos hos barn med epilepsi har tidigare presenterats av denna forskargruppfrån USA, och refererades i fjol i denna tidskrift (Berg AT et al. Early development of intractableepilepsy in children. A prospective study. Neurology 2001; 56:1445-1452). I den aktuella studien varfokus på anfallsfrihet (remission) och återfall (relapse) i nya anfall efter att ha uppnått anfallsfrihet.

Studien är en prospektiv undersökning av barn med nydebuterad epilepsi. Av en ursprungligcohort på 613 barn följdes 599 barn i minst två års tid från epilepsidiagnosen (minst två oprovocera-de epileptiska anfall). Det första anfallet skulle ha inträffat mellan 1 månad och 15 års ålder.Medianuppföljningstiden var 5,3 år. Uppföljning av anfallssituationen skedde via telefon var tredjemånad och journalgenomgång var sjätte månad. Remission definierades som två års anfallsfrihet.Återfall definierades som nytt anfall (oavsett typ) efter remission. För prediktion av remissionanvändes den syndromklassifikation, etiologi och anfallstyp som barnet hade vid den initialadiagnosen. När barnet hade nått remission fanns ibland ytterligare information att tillgå som gjordeatt ovanstående bedömning ändrats. Den bedömning av syndromklassifikation, etiologi och anfalls-typ som gjordes vid remissiontillfället utgjorde grunden för återfallsanalysen.

Medianåldern vid anfallsdebuten hos de 599 barnen var 5,3 år. Vid diagnostillfället ställdes 80%av barnen på antiepileptisk medicinering och ett år senare stod ytterligare 10% på medicinering.

Mediantiden att nå två års anfallsfrihet var 2,3 år från diagnostillfället. Sannolikheten att nå tvåårs anfallsfrihet (med 95% konfidensintervall) var 50% (46-54%) efter 3 år från diagnostillfället, 66%(62-70%) efter 4 år, 73% (69-77%) efter 5 år, och 81% (77-85% efter 6 år. Etiologin påverkade andelensom nådde remission. Remission var vanligare i idiopatiska grupper (91% i partiella gruppen och85% i generaliserade gruppen) än i symtomatiska partiella (71%) och symtomatiska/kryptogena (22-47%) grupper.

Med multivariat analys identifierades följande signifikanta prediktorer för 2 års anfallsfrihet.Idiopatisk generaliserad epilepsi (i hög grad) och debutålder mellan 5-9 år (i viss grad) ökade chan-sen att nå remission. Minskad chans att nå remission sågs vid hög initial anfallsfrekvens, förekomstav epilepsi i släkten, epilepsi med känd orsak (remote symptomatic) och förlångsammad EEG-aktivitet.

Efter två års remission fick 24% av barnen nya anfall. Mediantiden till nya anfall efter remissionvar 6 månader. Prediktorer för ökad risk för nya anfall var juvenil myoklon epilepsi och förlångsam-mad aktivitet på den initala EEG-undersökningen. Prediktorer för minskad risk för nya anfall varidiopatisk partiell epilepsi, debut före 1 års ålder, initial anfallsfrekvens, samt att aldrig ha stått påantiepileptisk medicinering.

Nya anfall efter två års remission åtföljdes hos 58% av en ny remissionsperiod på minst två år.

Denna studie är baserad påett selekterat material menuppvisar ändå en god an-

fallsprognos där ungefär tre fjär-dedelar av alla barn blev anfalls-fria. Prognosen skilde sig avsevärtför olika epileptiska syndrom. En-skilda syndrom är dock så passovanliga att de sällan utgör under-lag för påvisande av statistiska skill-nader i prognos. Uppenbart vardock även i denna studie den godaprognosen vid benign barnepilepsimed centrotemporala spikes där88% nådde remission under upp-följningstiden och endast 6% hade

KOMMENTKOMMENTKOMMENTKOMMENTKOMMENTARARARARARåteranfall efter uppnådd två årsremission. Detta till skillnad frånjuvenil myoklon epilepsi där en-dast 53% nådde remission och 63%hade återanfall.

Ungefär två tredjedelar med tvåårs anfallsfrihet förblev anfallsfri.Intressant är att av barnen somfick återanfall stod cirka 30% kvarpå antiepileptisk medicinering ochhos 60% kom anfall vid/efter me-dicinutsättning (hos resterande10% var det diverse andra orsa-ker). Liknande fynd med en bety-dande andel av återanfallen i grup-pen som kvarstod på antiepilep-

tisk medicinering har tidigare vi-sats i en brittisk studie inkluderan-de både barn och vuxna (MedicalResearch Council, Chadwick et al).Fortsatt medicinering utgör såle-des ingen garanti för fortsatt an-fallsfrihet.

lf



Nya indikationer för etablerade lä-kemedel är inget nytt. Oftast är det-

ta aktuellt för relativt nya preparat därpatentet fortfarande gäller och där läke-medelsbolagen naturligtvis har ett in-tresse av att vidga marknaden. Mer säl-lan ser man potentiella nya indikationerför riktigt gamla läkemedel. Studien avHesdorffer och medarbetare är ett spän-nande exempel på hur ett fynd i en epi-demiologisk studie kan drivas vidareoch även ges ett experimentellt under-lag.

Azetazolamid är ett annat diuretikumsom använts som ett antiepileptiskt lä-kemedel. Här har man antagit att denantiepileptiska effekten skulle vara enföljd av påverkan på koldioxidkoncen-tration och pH. Hur tiazider och furose-mid utövar sin antiepileptiska verkan ärokänd. Författarna anger att det möjli-gen skulle kunna vara genom att skapaen hyperosmotisk miljö som stör syn-kroniseringen av neuronal aktivitet.

Hoppas någon har orken och kanskaffa nödvändiga resurser för genom-förande av kliniska studier så att vi fårveta om diuretikabehandling kan varaett användbart tillskott i terapiarsena-len.

lf

Kan diuretika användas somepilepsiläkemedel?

Hesdorffer DC, Stables JP, Hauser WA, Annegers JF, Cascino G. Are certain diuretics alsoanticonvulsants? Ann Neurol 2001;50:548–62

I en studie för några år sedan av sambandet mellan hypertoni och debut avoprovocerade epileptiska anfall hos vuxna fann man att användning av diuretikaminskade risken att drabbas av anfall (Hesdorffer DC et al, Epilepsia 1996;37:736-741). Detta samband undersöks nu vidare i den aktuella artikeln som är en fall-kontrollstudie av en historisk kohort.

I Rochester, Minnesota, identifierades 145 incidenta fall, 55 år och äldre, medett första oprovocerat epileptiskt anfall mellan 1955 och 1984. Till varje fallvaldes två kontroller som matchades för ålder, kön och uppföljningstid. Patien-ter och kontroller med stroke, CNS-infektion, skalltrauma, genomgångenhjärnkirurgi, CNS-tumör, förståndshandikapp eller cerebral pares exkluderades.

Indexdatum för ett fall och dess två kontroller var det datum då fallet hadesitt första oprovocerade anfall. Aktuell (current) användning av diuretikadefinierades som pågående diuretikabehandling vid senaste sjukvårdsbesöketföre anfallet. Tidigare användning av diuretika definierades som användning avdiuretika före, men inte vid senaste sjukvårdsbesöket.

Diuretika förskrevs främst på indikationerna hjärtsvikt, hypertoni ochklaffsjukdom. Aktuell användning av diuretika var associerat med en minskadrisk för insjuknande i oprovocerade anfall (odds ratio 0,68, 95% konfidensinter-vall 0,39-0,99). Den protektiva effekten sågs enbart vid pågående behandlingmed tiazid diuretika (odds ratio 0,53, 95% konfidensintervall 0,31-0,90).

Man gjorde också djurexperimentella studier på möss och råttor. Här fannman att diuretika (klortiazid och furosemid) hämmande uppkomsten av elektro-chockinducerade anfall och gjorde detta på ett dos-responsrelaterat sätt. Denmaximala antikonvulsiva effekten sågs två timmar efter injektion av läkemed-len. Läkemedlen var mycket atoxiska. TD50 kunde inte nås med en klortiaziddospå 1500 mg/kg och TD50 för furosemid var 549 mg/kg.

Antiepileptika vid partiella anfallStephen LJ, Kwan P, Brodie MJ. Does the cause of localisation-related epilepsy

influence the response to antiepileptic drug treatment? Epilepsia 2001; 42:357–62

Påverkar orsaken till partiell epilepsi effekten av antiepileptiskbehandling? Vid ett sjukhus i Glasgow undersöktes anfallssitua-tionen hos 550 patienter med partiell epilepsi. Patienterna varmellan 12–93 år.

Strukturella avvikelser på MRI identifierades hos 66%.Vanli-gast var kortikal glios (15%), följt av mesial temporal skleros,MTS, (13%, kortikal dysplasi (12%), cerebral atrofi (9%), ceerbralinfarkt (8%), primär hjärntumör (6%) och arteriovenös missbild-ning, AVM, (3%).

Vid senaste mottagningsbesöket hade 57% varit anfallsfria iminst ett år.

Bland anfallsfria patienter var det signifikant fler med MTSsom behandlades med mer än ett epilepsiläkemedel jämförtmed andra orsaker (48% vs 35%; p<0,05). Andelen patienter medtidigare feberkramper var signifikant större vid MTS (37%) änvid andra orsaker (0-16%), p<0,001. Patienter med tidigarefeberkramper hade inte en mer svårbehandlad epilepsi änövriga.

Ingen skillnad i anfallsbenägenhet fanns mellan patientermed känd och patienter med okänd orsak till partiell epilepsi.

Författarna påpekar att studien bekräf-tar tidigare iakttagelser att MTS harden sämsta anfallsprognosen av par-

tiella epilepsier men att prognosen dockinte är så dålig som en del tidigare merselekterade studier gjort gällande. Mångamed MTS var anfallsfria och de flesta avdessa behandlades med ett eller inget (!)epilepsiläkemedel.

Man bör komma ihåg att resultatet avkirurgisk behandling av terapiresistent MTSär god och att man därför bör remitteradessa patienter för ställningstagande tillepilepsikirurgi om inte anfallsfrihet nåttsinom ett par år. Men, som den aktuellastudien visar, är detta inte aktuellt för ma-joriteten med MTS och epilepsi vilka upp-når anfallsfrihet med konventionell anti-epileptisk medicinering.

lf



Det är av yttersta vikt attbryta långvariga epileptis-ka anfall så tidigt som möj-

ligt eftersom möjligheterna att stop-pa anfallen blir svårare ju längrede pågått med åtföljande risker förbestående funktionsbortfall ocht.o.m. död. Den överväldigandedelen av epileptiska anfall vararhögst 2-3 minuter. Anfall som är 5minuter innebär en hotande ut-veckling till status epileptikus var-för anfallskuperande behandlingbör ges redan vid denna tidpunkt.

Den aktuella studien visar attbehandling av ambulanspersonalmed benzodiazepiner signifikantoftare resulterar i upphörande avanfallen innan ankomst till sjuk-huset jämfört med placebo. Lora-zepam var effektivast och dettaläkemedel används nu på flerasjukhus i Sverige och utomlandsistället för diazepam vid akutbe-handling av epileptiska anfall. Lo-razepam för intravenöst bruk finnsatt tillgå i Sverige på licens och säljsunder namnet Ativan.

Det har funnits en farhåga att gebenzodiazepiner utanför sjukhusp.g.a. cirkulations- och (framförallt) andningskomplikationer. Stu-dien visar att detta sällan är fallet.Dessa komplikationer var dubbeltså vanliga i placebogruppen ochtyder på att anfallen i högre gradbidrog till komplikationer än denaktiva läkemedelsbehandlingen.

lf

Behandling av hotandestatus epileptikus

av ambulanspersonalAlldredge BK, Gelb AM, Isaacs SM et al. A comparison of Lorazepam, diazepam,and placebo for the treatment of out-of-hospital status epilepticus. N Engl J Med

2001;345:631-637

En jämförande studie av benzodiazepin-läkemedlen loraze-pam, diazepam samt placebo vid behandling av status epilepti-kus eller hotande status epileptikus genomfördes i San Francis-co. Ambulanspersonal stod i radiokontakt med en ledningscen-tral som avgjorde om fallet kunde inkluderas. Statusepileptikus (egentligen hotande status epileptikus) definieradessom kontinuerlig eller upprepad anfallsaktivitet i minst 5minuter utan återhämtning av medvetandet under denna tid.Behandling gavs randomiserat till personer som var 18 år elleräldre med pågående generaliserat konvulsivt status epileptikus.Patienter med hjärtfrekvens under 60, systoliskt blodtryckunder 100, AV-block II och III, ventrikelarrytmier, astma,kronisk obstruktiv lungsjukdom eller långvarigt bruk/överkäns-lighet av benzodiazepiner exkluderades.

Läkemedlen gavs intravenöst och doseringen var 5 mgdiazepam, 2 mg lorazepam eller placebo. Om anfallen återkomeller fortsatte i minst 4 minuter efter given dos gavs en nyinjektion med samma dos – dvs maximala doser var diazepam10 mg och lorazepam 4 mg.

Det primära behandlingsmålet som utvärderades var frånva-ro av anfallsaktivitet vid ankomsten till sjukhusens akutmottag-ningar. Övriga händelser som utvärderades var komplikationerinnan ankomsten till sjukhuset; komplikationer vid ankomstentill sjukhuset; längden av status epileptikus innan ankomstentill sjukhuset; var patienten hamnade efter vistelsen på akut-mottagningen, samt patientens tillstånd vid utskrivningen frånsjukhuset. Logistisk regressionanalys användes i analysen ochhänsyn togs till potentiella confounders.

Av 1623 potentiella status epileptikus var det 567 som fylldeinklusionkriterierna och av dessa exkluderades 297 fall, i 57p.g.a. att man inte lyckades erhålla fri venväg. Av återstående258 fall gavs behandling randomiserat till diazepam, lorazepameller placebo. Vid ankomsten till sjukhuset hade anfalletupphört hos 59% som fått lorazepam, 43% som fått diazepamoch 21% som fått placebo. Skillnaderna för läkemedlen varsignifikanta gentemot placebo. Efter korrigering för confoun-ders var chansen (odds ratio) att nå behandlingsmålet 5 gångerstörre med lorazepam och 2,3 gånger större med diazepam,jämfört med placebo. Lorazepambehandling innebar nästandubbelt så stor chans (1,9 gånger) att nå behandlingsmåletjämfört med diazepam men skillnaden var inte statistisktsignifikant (95% konfidensintervall 0,8-4,4).

Andnings- och cirkulationskomplikationer uppträdde hos10,6% med lorazepam, 10,3% med diazepam och 22,5% medplacebo. Vid utskrivningen från sjukhus var 9% döda och 16%hade nytillkomna neurologiska bortfall. Inga skillnader idödsfrekvens fanns mellan behandlingsgrupperna.




Det är allmän klinisk erfaren-het att barn med komplexpartiell epilepsi, inkluderan-

de benign barnepilepsi med cen-

Språkstörningarvid fokal epilepsi

Parkinson GM. High incidence of language disorder in children with focalepilepsies. Dev Med Child Neurol 2002; 44:533–7

109 barn varav 70 pojkar och 39 flickor mellan 5 och 17 århade behandlats under minst 4 år vid ett epilepsi-centrum. De gick igenom flera multidisciplinära test förintelligens, språk, kommunikation, EEG och en neurolo-gisk undersökning med klassifikation av epilepsityp.Man fann signifikanta associationer mellan fokal epilep-si, anfallstyp och språkstörning. 42% av barnen medfokal epilepsi hade en språkstörning. Barn med enklaeller komplext partiella anfall hade ofta språkstörningartrots en låg anfallsfrekvens.


trotemorala spikes, påtagligt oftahar det motigt i skolan, mer änman kunde förvänta sig vid en oftaur doktorns synvinkel lättbehand-

lad epilepsi. Nu finns det flera stu-dier som tagit upp problemet ochfunnit associationer mellan anfallfrån en temporal epileptisk zonoch språkliga svårigheter.

Från andra studier känner vi tillett starkt samband mellan tidigspråkstörning, senare läs- ochskrivsvårigheter och skolproblema-tik. Det gemensamma underlagetär antagligen en dysfungerandetemporallob. Sedvanliga undersök-ningar med MRT och SPECT ärtrots detta oftast helt normala. Pa-togenesen är oftast mer subtil änvad våra fortfarande grova klinis-ka undersökningsmetoder mäktaratt avslöja.

mk

Författarna konkluderar att sta-tus epileptikus inte signifikantändrar långtidsprognosen för

barn med epilepsi. Detta är en av delängsta och bäst studerade epilepsi-populationerna och kommer från ettnordisk grannland, så visst håller re-sultaten att generalisera till vår klinis-ka vardag.

Den lilla gruppen med SE som endel i en grav statisk eller progressivencephalopati eller ett epileptiskt syn-drom som Lennox-Gastaut har andraoch bistrare villkor.

mk

Status epileptikus ändrar intelångtidsprognosen

Sillanpää M, Shinnar S. Status epileptikus in a population-based cohort withchildhood-onset epilepsy in Finland. Ann Neurol 2002; 52:303–10

En kohort bestående av 150 barn under 6 år som insjuknatmed epilepsi under åren 1961-64 följdes prospektivt framtill 1997. I studien hade 41 (27%) varit med om minst ettstatus epileptikus (SE) och 22 av dem två eller flera gånger.Risken för SE var störst i debuten och uppträdde i 73% föreeller vid epilepsidebuten. Sammanlagt 90% av alla SEinträffade inom 2 år av epilepsidebuten. Identifierade risk-faktorer för att råka ut för SE var symtomatisk epilepsi,under 6 års ålder vid debut och partiella anfall.

Att råka ut för SE påverkade inte mortaliteten ochendast marginellt möjligheten att gå i anfallsremission (blianfallsfri). De barn som inte hade någon annan neurolo-gisk avvikelse men varit med om SE hade lika god socialoch utbildningsmässig prognos som de som sluppit SE.




I den här studien ingick barnmed svår epilepsi, till exempelhade 20 sekundärt generalise-

rade anfall med partiell start, 3hade svår myoklonusepilepsi, 2myoklon-astatisk sepilepsi, 1 Lenn-ox-Gastaut syndrom, 5 hade blan-dade anfallstyper och 7 West syn-

Topiramat– ett bra tredjehandspreparat

Thijs J, Verhelst H, van Coster R. Retrospective study of topiramate in a paediatricpopulation with intractable epilepsy showing promising effects in the West syndrome.

Acta Neurol Belg 2000; 100:171 – 6

Topiramat är ett nytt anti-epileptiskt medel som förstärker det avGABA medierade inflödet av klorid över cellmembranet ochsom också hämmar enzymet carboanhydras. Hos 41 barn medterapiresistent epilepsi lades topiramat till övrig medicinering.Dosen ökades till mellan 2 och 24 mg/kg/d. 6 blev anfallsfria, 10fick en minskning av anfallsfrekvens med mer än 75% och 8med 50-75%. Av 7 barn med West syndrom (infantil spasm,hypsarytmi och mental regression) blev 4 anfallsfria och 1 hademer än 75% minskning av anfallen. Bieffekter var sedation,språkstörning och aptitlöshet.

KOMMENTKOMMENTKOMMENTKOMMENTKOMMENTARARARARAR drom. Barnen var mellan 1 och 22år vid tiden för prövningen medtopiramat.

De 7 barnen med infantil spasmtycks allra först ha behandlats meden kombination av vigabatrin ochvalproat, utan eller bara med be-gränsad framgång innan man ladetill topiramat när barnen var mel-lan 5 och 12 månaders ålder. Ett av

dem blev inte anfallsfritt på topira-mat och fick därför ACTH medutmärkt och bestående anfall-skontroll. Bland de övriga var detytterligare ett barn som i tilläggfick ACTH med god effekt.

Flera av oss har redan stiftatbekantskap med topiramat i klini-ken och uppfattat medlet som ettvärdefullt tillskott i arsenalen avläkemedel mot epilepsi. Biverkning-arna med sedation och viktned-gång tycks vara individuellt dos-beroende och kan vara besväran-de. Det kan finnas en ökad risk förleverskador i kombination medvalproat.

Vi har en annan tradition i be-handlingen av infantil spasm medACTH och vigabatrin i första le-det. Topiramat är på denna indi-kation för närvarande ett alterna-tiv först i tredje hand för oss.

mk

Det här är i princip ett sjukhusbaserat mate-rial och därför inte riktigt lätt att generali-sera från. Man får dock anta att svårbe-

handlad epilepsi sedimenterar till specialistmot-tagningar och att materialet är relativt fullstän-digt. Behandlingstraditionen är nog litet olika,troligen hade andelen med valproat varit större iett nordiskt material.

Det man var ute efter var personer med terapi-resistens och fokala, potentiellt operabla tempo-rallobslesioner. Studien är ju praktisk – de sominte blir anfallsfria på första medlet blir det sällanpå andra eller tredje eller på kombinationer. Manfår ofta söka sig till en optimal balans mellanhygglig anfallskontroll och biverkningsnivå. Al-ternativa behandlingsformer med kirurgi för demsom går att operera, vagusstimulering för andra,diet för några är viktiga alternativ i gruppen.

mk

Terapiresistens vidtemporallobsepilepsi

Dlugos DJ, Sammel MD, Strom BL, Farrar JT. Response to first drugtrial predicts outcome in childhood temporal lobe epilepsy. Neurology

2001; 57:2259 – 64

Man var här intresserade av att skapa en modell för attförutsäga terapiresistens efter 2 års behandling.Studien, som inte är befolkningsbaserad, omfattade120 patienter mellan 1 och 18 års ålder med temporal-lobsepilepsi (TLE). De med benign barnepilepsi ochcentrotemporala spikes uteslöts ur studien. 45 var inteanfallsfria och utgjorde den terapiresistenta gruppen.Den faktor som var prediktiv var enbart resistens motdet först använda medlet mot epilepsi. Av de 120 hade102 fått carbamazepin som första medel, 8 fenemal, 5fenytoin, 4 valproat och 1 gabapentin. 37 i hela materi-alet hade förändringar i en temporallob på MRI.



Sjukdomen beskrevs i slutet av1800-talet av George SumnerHuntington som på sin faders

klinik på Long Island lade märketill vissa familjer där ofrivilliga rö-relser och demens var vanliga.Under 1900-talet började man attstudera sjukdomens ärftlighet ochförlopp, och ett område i Venezu-ela kom att spela en stor roll för derevolutionerande forskningsresul-tat som framkommit de senaste 20åren.

På 1970-talet blev det känt blanden grupp neurologer i USA attHuntingtons sjukdom fanns i ovan-ligt hög prevalens (1 på 500) i ettområde kring sjön Maracaibo inordvästra Venezuela (Bild 1). I ettstort projekt organiserat av Here-ditary Disease Foundation, ochmed finansiering från NIH, besök-te man Maracaibo 1-2 månaderper år. Neurologer, psykologer ochforskare med specialisering påHuntingtons sjukdom började ettlångt arbete med att kartlägga sjuk-domen och de familjer som vardrabbade i detta område. Man sam-lade in blod- och spermaproverfrån drabbade personer och famil-jemedlemmar till dem, och prover-

Den stammande genensgåtaAv Åsa Petersén

Huntingtons sjukdom är en autosomalt dominantneurodegenerativ sjukdom som orsakar dysfunk-tion och celldöd i striatum i basala ganglierna och icerebrala cortex. Sjukdomen debuterar ofta i medel-åldern med personlighetsförändringar och störning-ar av motoriska funktioner. Dessa har gett sjukdo-men namnet Huntingtons chorea eller danssjuka(chorea, dans på grekiska). Kognitiva störningar ärockså vanliga och personer som drabbas dör cirka15-20 år efter symtomdebut i komplikationer tillimmobilitet. Prevalensen är 5 på 100 000. Ingen till-fredsställande behandling finns idag.

na skickades sedan till flera forsk-ningscentra i Europa och USA. Därarbetade man vidare med materia-let för att försöka lokalisera genensom orsakar sjukdomen. Fram tillidag har man funnit över 15 gene-rationer med sjukdomen i en pedi-gree på över 3000 personer, ochman kan se att genen härstammarfrån en och samma person.

1993 kom det stora genombrot-tet då Huntingtongenen identifie-rades, och en expanderad CAG-

repetition i en gen på kromosom 4upptäcktes vara orsak till sjukdom-en (Huntington’s Disease Collabora-tive Research Group, 1993). Nor-malt har man mellan 7-36 CAG-repetitioner, och vid 37 eller fler såfår man sjukdomen. Det är somom genen stammar, och ju merden stammar desto tidigare får man

sjukdomen. Vid över 70 repetitio-ner debuterar sjukdomen underbarndomen och symtomen blirnågot annorlunda än vid den vux-na formen. Barn/ungdomar medsjudomen får symtom som rigidi-tet och epileptiska anfall och dörvanligtvis snabbare i sjukdomenän vuxna. I Venezuelafamiljernafortsätter man att studera symtom-utvecklingen i Huntingtons sjuk-dom. Man har sett att i vissa famil-jer debuterar sjukdomen tidigareoch med allvarligare symtom änhos andra, oberoende av CAG-re-petitionslängden. Man fortsätteratt samla in blodprover för att stu-dera huruvida andra nedärvdagener modifierar uttrycket av Hun-tingtongenen eller är involverade iatt orsaka sjukdomen. Precis somhos Huntingtonpatienter i andradelar av världen uppvisar patien-terna viktförlust, till vilken mansaknar en bra förklaring. I Vene-zuela har man sett att hos familjerdär kroppstorleken generellt ärnågot större så är symtomen ocksålindrigare.

Den stammande genens gåtaHuntingtongenen uttrycker ett pro-tein, huntingtin, i de flesta av krop-pens celler. Trots detta är det främstnervceller i striatum i basala gang-lierna, och i viss mån i cerebralacortex som drabbas. Det är denstammande genens gåta. Flera teo-rier finns om varför striatum ärsärskilt känsligt för muterat hun-tingtin. Striatum mottager afferen-ter från cerebrala cortex med denexcitatoriska aminosyran glutamat.Överstimulering av glutmatrecep-torer (kallas excitotoxicitet) i expe-rimentella modeller orskar celldödoch liknar den typiska neuropato-login i striatum vid Huntingtons

Huntington-genen

identifierades1993



Bild 1En typisk by vid sjön Maracaibos stränder, i nordvästra Venezuela.

sjukdom. Striatum tar också emotafferenter från substantia nigra imesencephalon som innehållerdopamin. Dopamin i höga kon-centrationer har visat sig vara tox-iskt för striatala celler i experimen-tella modeller.

I flera artiklar i min avhandlinghar jag visat att dopaminexpone-

ring av striatala celler som inne-håller den muterade Huntington-genen ger upphov till liknande för-ändringar i cellerna som har setts ihjärnor från Huntingtonpatienter(Petersén et al, 2001). Ett antal stu-dier av kliniskt material (postmor-tem och positron emission tomo-grafi) har också visat en påverkanpå det nigrostriatala systemet vidHuntingtons sjukdom.

Man spekulerar dessutom kringspecifika proteiner i striatum som

interagerar med muterat hun-tingtin. Även om ett flertal hun-tingtininteragerande proteiner haridentifierats så saknas fortfarandenågot som är specifikt för striatum.Postgenomisk forskning med mo-dern proteomik kommer förhopp-ningsvis att leda till intressantaupptäckter inom detta område.

Vad gör det stammandeproteinet?Det är inte känt vad huntingtinsnormala funktion är eller vad mu-tationen får för konsekvenser. Ettstort antal experimentella studierhar lett till en mängd teorier. Nor-malt huntingtins funktioner är tro-ligen relaterade till cytoskelettet,intracellulär transport och/ellervesikelhantering. Det har ocksåföreslagits att det finns en stördgentranskription i Huntingtonssjukdom (Cha et al, 2000). Muterathuntingtin finns i cellkärnorna ochinteragerar med ett antal trans-kriptionsfaktorer och inhiberarderas funktion. Detta leder tillminskat genuttryck, och påverkanpå cellens funktioner.

Mutationen i huntingtin orsa-kar en konfigurationsförändringsom gör att proteinet aggregerar icellernas cytoplasma och kärna.Liknande proteinaggregationer sesvid andra långsamt progredieran-de neurodegenerativa sjukdomarsom Parkinson, Alzheimer och pri-

onsjukdomar. Det är därför möj-ligt att dessa sjukdomar har engemensam bakomliggande orsak.Men det kan också vara så att pro-teinansamlingar i sjuka nervcellerendast är ett tecken på störd funk-tion.

Det har nyligen visats i en gene-tiskt modifierad Huntingtonmusatt proteinansamlingar och neuro-logiska symtom försvinner om Hun-tingtongenen stängs av, vilket ty-der på att proteinaggregat är re-versibla (Yamamoto et al, 2000).Andra studier av både patienteroch transgena möss med Hunting-tongenen indikerar också att neu-rologiska symtom uppkommer avstörd nervcellsfunktion i striatum,vilket innebär att det kan varamöjligt att sätta in framtida tera-pier för sjukdomen också efter detatt symtomen har brutit ut.

Hopp för framtidenÄven om det fortfarande saknasen god behandling för Hunting-tons sjukdom så finns det nya re-sultat från experimentella och post-mortem-studier som inger storthopp inför framtiden. I oktober2001 publicerades det en artikel iNature där man visar att muterathuntingtin orsakar en reduktionav mängden acetylerade histoner,vilket leder till minskad gentrans-kription och toxicitet (Steffan et al,2001). Genom att tillsätta en dea-

Spekulation:finns detspecifika

proteiner istriatum som

interagerar medmuterat

Huntingtin?



Bild 2Vid varje besök av projektets läkare i bynBarranquitas kommer den här mannen meden ikon av skyddshelgonet San Vito för att gehopp åt familjerna med sjukdomen.

cetyleringshämmare, SAHA, såkunde gentranskriptionen norma-liseras och toxiciteten upphävas.Substansen SAHA är redan god-känd för cancerbehandling i USA,vilket därför skulle göra det lättareatt initiera en klinisk studie medSAHA i Huntingtonpatienter. Attdet är möjligt att genomföra storakliniska prövningar med Hunting-tonpatienter trots att sjukdomenär relativt ovanlig exemplifieras ge-nom en nyligen publicerad studiemed 340 patienter gjord avHuntington’s Disease Study Gro-up i USA. De provade effekten av

en glutamatreceptor-antagonistoch ett mitokondriekoenzym (min-skad cellullär energi har föreslagitsspela roll i sjukdomen), men tyvärhade de, varken enskilt eller till-sammans, någon effekt. Kliniskaprövningar pågår fortfarande mednervcellstransplantation och pre-liminära resultat från USA ochFrankrike visar att transplantatenöverlever i Huntingtonhjärnornaoch ger en viss symtomatisk effekt(Bachoud-Levi et al, 2000). En stu-die publicerad i Science tidigare iår visar att nervtillväxtfaktornBDNF är minskad i de kortikala

afferenterna som når striatum, ochartikelförfattarna föreslår att dettaligger till grund för neuropatolo-gin vid Huntingtons sjukdom (Zuc-cato et al, 2001). Det vore därförmycket intressant att studera omBDNF-tillförsel till striatum i Hun-tingtonpatienter (genom gentrans-fer eller implantation av BDNF-producerande celler) skulle ha ef-fekt.

Vem hjälper mäniskorna vidsjön Maracaibos stränder?Området kring sjön Maracaibo ärett unikt område för att studera engenetisk sjukdom och den forsk-ning som har pågått med insamlatmaterial därifrån kommer att fort-sätta ge intressanta resultat undermånga år framöver. Med tanke påden goda kartläggningen som hargjorts av drabbade familjer och

symtomutveckling i de olika indi-viderna skulle denna patientgruppvara idealisk för en klinisk studie.Men andra aspekter komplicerarsituationen. Familjerna med Hun-tingtons sjukdom bor i fattiga slum-områden (s.k. barrios) i utkantenav miljonstaden Maracaibo, och ismå byar längs med sjön. Mångaär fattiga och illiterata, och dengenerella uppfattningen om sjuk-domen är att det är en förbannelseman får från skyddshelgonet SanVito (”El Mal de San Vito”) sompåverkar deras blod (Bild 2). Strän-derna längs med Maracaibosjön ärkantade av tragiska öden; männis-korna lever i extrem fattigdom ochhar dessutom en obotlig neurode-generativ sjukdom. Man får barntidigt, oftast långt innan några sym-tom har brutit ut, och det är myck-et vanligt med många barn, vilketgör att den stammande genensnabbt sprids till nya generationer.Medan neurologer och Hunting-

Referenser erhålles direkt av fö[email protected]

tonforskare över hela världen ärmycket intresserade av detta om-råde, så finns det knappt någraneurologer i Venezuela som är in-volverade i projektet, troligen ef-tersom dessa patienter inte kaninbringa någon inkomst till demeller deras sjukhus. Det är endasttack vare det amerikanska projek-tet som en Huntingtonklinik öpp-nades för några år sedan i ett av demest drabbade områdena där pa-tienterna kan få gratis sjukvård.Och om en klinisk studie ska på-börjas eller om en behandling kom-mer att vara tillgänglig i framtidenblir det nog endast genom dettaprojekt människorna på Maracai-bos stränder kan få tillgång till det.

Familjerna medHuntingtons

sjukdom bor ifattiga

slumområden

Åsa Petersén är med kand ochdisputerade för ett år sedan ineurovetenskap vid WallenbergNeurocentrum i Lund. Hon tillhörforskargruppen kring professorPatrik Brundin. Avhandlingenstitel: Effects of dopamine andexcitotoxicity in experimentalmodels of Huntington's disease.



Den akuta abstinensfasenkräver en aggressiv farma-kologisk behandling, något

som understrykes av de forsknings-resultat som visar, att symtomenintensifieras och försvåras alltef-tersom abstinensfaserna blir flera.Detta gäller även utvecklingen avalkoholkramper. För att förhindra

Bensodiazepinerifrågasätts vid

abstinensbehandling?Becker HC, Veatch LM. Effects of Lorazepam Treatment for Multiple Ethanol Withdrawals in

Mice. Alcoholism: Clinical Experimental Research 2002;26: 371–80

I en råttmodell har författarna undersökt lorazepams (Temesta) möjlig-het att förhindra eller mildra utvecklingen av den hyperexcitabilitet somföljer på den obehandlade perioden direkt efter den akuta (och sedvan-ligen med bensodiazepiner eller klometiazol behandlade). Lorazepamrecuderade konvulsionsaktiviteten enligt tidigare erfarenheter, men vadgruppen fann anmärkningsvärt var, att denna sensitiserade krampakti-vitet efter akutbehandlingens slut förstärktes efter upprepade abstinen-ser och behandlingar. Resultaten var inte kopplade till farmakokinetiskafaktorer.

Författarna drar en försiktig slutsats om att även om bensodiazepin-behandling i den akuta fasen kan ha kliniska fördelar, är det möjligenså att man också ökar risken för kramputveckling i ett senare stadium avabstinensfasen.

KOMMENTKOMMENTKOMMENTKOMMENTKOMMENTARARARARAR den svåra abstinensutvecklingenhar genom åren åtskilliga behand-lingsmodeller prövats, men ingenmed alldeles fullgott resultat. Densvenska SBU-rapporten vittnar omdetta även om bensodiazepinbe-handling framhålles som mest ef-fektiv, vilket den sannolikt är i detskede den rekommenderas. Den-na vetenskapliga rapport gör dockbehandlingsinsatsen mer svårvär-

derad.Fyndet att kramprisken skulle

öka efter upprepade behandlingarmed lorazepam (och enligt förfat-tarna, sannolikt andra bensodia-zepiner) tolkas som en reboundlik-nande effekt. Andra studier visarockså att upprepade bensodiaze-pinavgiftningar leder till en formav sensitisering av CNS-hyperex-citabilitet.

En viktig slutsats som kan drasur resultaten av denna studie är,att en farmakologisk behandlingborde kunna förhindra utveckling-en av kramper i abstinensfasen.Det gäller dock att hitta rätt sub-stans. Forskargruppen här menaratt det finns starka skäl att fortsät-ta undersökningen av dessa resul-tat. Visar det sig att resultaten ärhållbara, finns det anledning om-pröva åtminstone lorazepambe-handling vid alkoholabstinens,kanske all bensodiazepinbehand-ling.

bs

Ur strokesynpunkt: Ingen hittillspresenterad forskning stöder enpositiv effekt av alkohol. Snarare

understryker studierna vikten av pre-vention mot högkonsumtion och miss-bruk. Ävenså måste mer forskning till föratt undersöka den risk som kan finnas förstroke vid ett oregelbundet alkoholintag.

En välgjord översiktsartikel.bs

Alkohol skyddar inte mot strokeMazzaglia G, Britton A, Altman D, Chenet L. Exploring the relationship

between alcohol consumption and non-fatal or fatal stroke: a systematic review.Addiction 2001;96:1743-56

Att alkohol i stora mängder är en kraftig riskfaktor för allatyper av stroke råder inget tvivel om, men den evidensbasera-de kunskapen kring lite eller måttligt intag av alkohol ochdess möjliga skyddande effekt är oklar. Författarna har gåttigenom all engelskpublicerad litteratur i ämnet sedan 1996.Omfattningen blev 153 artiklar varav 41 ansågs vara av sådankvalitet att dessa fick ligga till grund för konklusionen.

Sammanfattningsvis konstateras att de hittills gjordastudierna inte stödjer hypotesen att lätt-till-måttlig alkohol-konsumtion skulle ha en mot stroke skyddande effekt.




Biologisk alkoholforskning:

Mycket händerinom farmakologi och genetik

Årets Nordmannstipendiatär den i Marocko födde al-koholforskaren Abdelkader

Dahchour, som sedan lång tid ärverksam i Europa. Han har mångavetenskapliga arbeten publiceradeoch varit en flitig deltagare på IS-BRA och ESBRA-möten världenöver. Abdelkader Dahchours forsk-ning belyser framför allt den neu-robiologiska sidan av alkoholpro-blematiken, vilket återspeglas i pris-föreläsningens titel: Effects of ethanolon amino acids in the CNS.Dahchours arbete omfattar speci-ellt de förändringar i hjärnans ex-citatoriska och inhibitoriska sys-tem som sker efter etanolexposi-tion. Forskningen koncentrerar sigtill specifika hjärnområden (nc ac-cumbens, hippocampus och fron-tala cortex) på Wistarråttor.

En sammanfattning av den avDahchour hittills gjorda forskning-en är att regelbundet etanolintagförändrar såväl de excitatoriska

Kongress

Av Bengt Sternebring

Så var det dags för de europeiska alkoholforskarnaatt träffas. Det regelbundet återkommande ESBRA-Nordmann-Award-mötet hölls i år i Göteborg underprofessor Jörgen Engels beskydd. Professor RogerNordmann är en av ESBRAs grundare (EuropeanSociety of Biological Research on Alcoholism) ochen portalfigur i europeisk biologisk alkoholforsk-ning. Roger Nordmann står som garant för det prissom bär hans namn och som sedan 1990 vartannat årdelas ut till en ung och lovande alkoholforskareinom sällskapets intressesfär.

som de inhibitoriska systemen, menpå olika sätt och på ett sannoliktkomplicerat sätt där många olikafaktorer spelar roll. Dessa föränd-ringar har i sin tur med tolerans-och beroendeutvecklingen att göra.

Vidare har forskargruppen kringDahchour studerat den nya sub-

stansen akamprosat (Campral) ochdet har visat sig att en behandlingmed detta läkemedel sänker hy-permobiliten och de excitatoriskaaminosyrorna under etanolabsti-

nensen. Detta talar för att akam-prosat har effekt direkt på gluta-matreceptorerna samt höjer nivå-erna av taurin och GABA. Klinisktinnebär detta – än så länge hypote-tiskt – att akamprosat skyddar motden neurotoxicitet och i värsta fallnervcellsdöd som induceras av deexcitatoriska aminosyrorna. Spe-ciellt farligt är glutamat.

AlkoholgenenDet var inte många år sedan för-hoppningen att finna alkoholge-nen var stor och att orsaken tillalkoholism var klarlagd. Det visa-de sig snart att verkligheten intevar så enkel kring det komplexasjukdomstillstånd som alkoholbe-

Regelbundetetanolintag

förändrar såvälde excitatoriska

som deinhibitoriska

systemen

Abdelkader DahchourFoto: Bengt Sternebring



roendet är. Howard Edenberg frånIndiana i USA framhöll med efter-tryck, att det är flera genvariatio-ner och interaktioner som påver-kar risken för utveckling av alko-holism. Därtill kommer även sam-verkan mellan gener och miljöfak-torer. Bearbetningen av forsknings-resultaten i studien har ännu intenått så långt att några slutsatserkan dras.

Edenberg beskrev således hurlångt man hittills kommit i COGA-studien, som är en stor amerikanskmulticenterstudie som startats föratt försöka definiera de gener somprimärt eller sekundärt kan ge upp-hov till alkoholberoende. COGAstår för Collaborative Study on theGenetics of Alcoholism. Hittills har13 000 individer inkluderats ochmer än 1,2 miljoner genotypning-ar har genomförts.

Farmaka vid alkoholberoendeEnligt svenska SBU-rapporten finnsdet tre droger som är effektiva vidalkoholberoende: disulfiram, a-kamprosat och naltrexon. Det harnu gått några år sedan det senasteav läkemedeln introducerats ochnu är det snart dags att presenteranya (förbättrade?) preparat. Detfinns några substanser som är påforskningsstadiet och Karl Mann(Tysklands förste ”alkoholprofes-sor”) från Heidelberg beskrev denaktuella tyska forskningen inomområdet och då bl.a. neramexan,som är ett lovande preparat, somvi kommer att veta mer om inomnågot år. Från Italien tog GianLuigi Gessa upp en nygammal sub-stans: baklofen – en GABAB-ana-log som började användas 1978vid heroinberoende. Diskussionerkring baklofens möjliga effekter vidalkoholberoende fanns redan då,men det är först nu som preparatetånyo blivit aktuellt. De råttförsöksom gjorts på Sardinien visar attbaklofen reducerar alkoholintaget,d.v.s. har en liknande effekt somnaltrexon.

Den i Storbritannien främstekliniske alkoholforskaren, JonathanChick, presenterade en utmärktöversikt över de studier om nal-trexon som hittills är publiceradeeller på väg att bli. Av totalt 15

studier är inte mindre än 6 förnaltrexon negativa. Detta är kli-niskt svårtolkat men resultatet aven studie är naturligtvis avhängigtvad man förväntar sig och Chickmenar, att när det gäller naltrexon(Revia) måste man acceptera vadsubstansen påverkar och därefterbestämma sig för hur läkemedletska användas för att uppnå opti-mal effekt.

Naltrexon reducerar den eufo-riska effekten, reducerar den gene-tiskt betingade överkänslighetenför etanols euforiska effekt och ökarde negativa effekterna av etanol.Detta betyder, att högkonsumen-ter svarar sannolikt bäst på nal-trexon och att man kan bl. a. an-vända preparatet målinriktat,d.v.s. man tar naltrexon när mantänkt dricka och på det viset redu-cerar intaget av alkohol. Det tycksvara så att naltrexon fungerar bästnär man inte förväntar sig totalalkoholfrihet. Detta öppnar nyaintressanta kliniska infallsvinklarity alla som dricker för mycket al-kohol inte självfallet behöver avståhelt från alkohol för att nedbringa(eller möjligen eliminera) skadeef-fekterna.

Den biologiska alkoholforskning-en är i en intressant och spännan-de expansiv fas i framför allt Euro-pa och USA. Under de senasteåren har det mesta fokuserats kringde nya drogerna akamprosat ochnaltrexon och de negativa resulta-ten av sökandet efter alkoholge-nen. Nu har det lossnat… Det ärdags att gå vidare.

Karl MannFoto: Bengt Sternebring

Gian Luigi GessaFoto: Bengt Sternebring


Orion Pharma AB, Box 334, 192 30 SollentunaTelefon 08-623 64 40. Telefax 08-623 64 80.

Medicinsk service: 020-49 83 60HEMSIDA: www.orionpharma.se - E-POST: [email protected]

Medicinsk Service

POSTTIDNING B

14th Annual Meeting AmericanNeuropsychiatric AssociationANPAHonolulu, USA, 1–4 feb 2003E-post: [email protected]:www.neuropsychiatry.com

American Association forGeriatric Psychiatry AAGPWaikiki, Hawaii, 1–4 mars 2003E-post: [email protected]: www.aagpgpa.org

8th Prague InternationalSymposium of Child NeurologyPrag, Tjeckien, 22–25 mars 2003E-post: [email protected]

55th Annual Meeting AmericanAcademy of NeurologyHonolulu, USA, 29mar–5apr 2003E-post: [email protected]: www.aan.com

44th Annual and 3rd Mediterra-nean Meeting SCNPJuan-les-Pins, Fr, 9–12 apr 2003E-post: [email protected]: www.scnp-nordic.org

ASAM Annual MeetingAmerican Society ofAddiction MedicineToronto, Kanada, 1–4 maj 2003E-post: [email protected]: www.asam.org

6th International Conference onAlzheimers DiseaseParkinsons DiseaseSevilla, Spanien, 8–12 maj 2003E-post: [email protected]: www.kenes.com/adpd

13th Meeting of EuropeanNeurological Society ENSIstanbul, Turkiet, 14–18jun 2003

E-post: [email protected]: www.akm.ch

38th Meeting CanadianCongress Neurological SciencesQuebec, Kanada, 17–21 jun 2003E-post: [email protected]: www.ccns.org

79th Annual Meeting AmericanAssociation NeuropathologistsOrlando, USA, 19–22 jun 2003E-post: [email protected]: www.aanp-jnen.com/aanpframes.html

RSA American ResearchSocietyFort Lauderdale, USA, 21–26 jun 2003E-post: [email protected]: www.rsoa.org

XXIst International Symposiumon Cerebral Blood Flow &MetabolismCalgary, Can, 29 juni–juli 2003E-post:[email protected]: www.brain2003.org

6th IBRO World Congress ofNeurosciencePrag, Tjeckien, 10–15 juli 2003Hemsida:uemweb.biomed.cas.cz/ibro2003.htm

CatecholamiesOxford, UK, 3–8 aug 2003E-post: [email protected]: www.grc.uri.edu

7th European Federation ofNeurological Societies (EFNS)Helsingfors, Finland, 30 aug–sep2003E-post:[email protected]: www.efns.org

8th World Congress of Biologi-cal Psychiatry

Buenos Aires, Arg, 31 aug–sep 2003E-post:[email protected]:www.congresosint.com.ar

9th Congress of the EuropeanSociety for Biomedical Researchon Alcoholism ESBRAPrag, Tjeckien, 11–14 sep 2003E-post: [email protected]:www.esbra2003.vscht.cz

15th International Congress ofNeuropathologyTurin, Italien, 14–18 sep 2003E-post: [email protected]: www.nan.org.uk/2000/turin.shtml

16th ECNPEuropean College of Neuropsy-chopharmacologyPrag, Tjeckien, 20–24 sep 2003E-post: [email protected]

25th International EpilepsyCongressTunis, Tunisien, 12–16 okt 2003Hemsida:www.epilepsytunis2003.org

128th Annual Meeting Ameri-can Neurological AssociationSan Francisco, USA, 19–22 okt 2003E-post:[email protected]: www.aneuroa.org

5th Conference of the EuropeanChild Neurology Society(EPNS)Taormina, Italien, 22–25 okt 2003Hemsida: www.epns.it

8th World Congress BiologicalPsychiatry WCBPBuenos Aires, Arg, 26–31 okt 2003E-post:[email protected]:www.congresosint.com.ar

ASAM Annual Meeting

American Society of AddictionMedicineWashington DC, USA, 22–25 apr 2004E-post: [email protected]: www.asam.org

56th Annual Meeting & Exhibitof American Academy ofNeurology (AAN)San Francisco, 24 apr–1 maj 2004E-post: [email protected]: www.aan.com

World Parkinson's Disease DayWien, Österrike, april 2004E-post: [email protected]: www.shef.ac.uk

38th Meeting CanadianCongress Neurological SciencesCalgary, Kanada, 8–12 jun 2004E-post: [email protected]: www.ccns.org

16th Triennial InternationalCongress of the InternationalCommission on Alcohol, Drugsand Traffic SafetyGlasgow, Skottland, 9–13 aug 2004

First World Congress of Deve-lopmental MedicineLjuljana, Slovenien, 22–26 aug 2004E-post:[email protected]

8th European Federation ofNeurological Societies (EFNS)Paris, Frankrike, 4B9 sep 2004E-post: [email protected]: www.efns.org

12th World Congress onBiomedical Alcohol ResearchISBRAHeidelberg, Tyskland, 15–18 sep 2004Hemsida: 222.isbra2004.de

129th Annual Meeting Ameri-can Neurological AssociationToronto, Kanada, 3–6 okt 2004E-post:[email protected]: www.aneuroa.org

Konferenser

epilepsi nr 3, 2002 Årgång 15 anfallsprognos ulf von euler - 2002.pdf · status epileptikus i...

Documents