epitelyal kanserinde sistemik kemoterapi ve İntraperitoneal...sd iv n ortalama ±sd ip n p...
TRANSCRIPT
Epitelyal Kanserinde Sistemik
Kemoterapi ve İntraperitoneal
Tedavide Son Durum
Dr. Pınar Saip
İ.Ü.Onkoloji Enstitüsü
Ulusal Kanser Kongresi
Nisan 2007
Antalya
Erken evre over kanseri
Evre Iab, grII-III, clear cell, IC, II
Yineleme oranı %40-50
Adjuvan tedavi gerekli
Hemen KT vs Yinelemede KT
evre Iab, grII-III, clear cell, Ic, IIa
EORTC-ACTION
N:448 59 ay takip
>4 kür platin
Evreleme kayıtlı
yetersiz evrelenenler var
ICON-1
N:477 51 ay takip
6 kür karbo veya CAD
Evreleme kayıtsız
YSK: p=0.02 SK: p=0.10
SK:suboptimal evreleme
yapılanlarda anlamlı Trimbos JNCI,2003
5 yıllık YSK ve SK
anlamlı farklı
Colombo JNCI 2003
ICON ve ACTION
Kombine analiz
5 yıllık yinelemesiz SK Sağkalım
platinum %76 %82
takip %65 %74
p değeri 0.008 0.001
Trimbos JNCI,2003
Cerrahi
evreleme
Düşük
Risk
I ab gr I
yüksek
risk
gözlem
Paklitaksel
+
Karboplatin
EPİTELYAL ERKE EVRE OVER KANSERİ
İLERİ EVRE OVER KANSERİ
STANDARD
Paklitaksel (135)-24saat
sisplatin (75) Paklitaksel (175)-3 saat
sisplatin (75)
Paklitaksel (175)- 3saat
karboplatin AUC 6 Dosetaksel (75) +
karboplatin AUC 5-6
optimal ve suboptimal
İNTRAPERİTONEAL KT
Standard olabilir mi?
Over kanserinde neden
İPKT?
En sık tekrarlama yeri intraperitoneal kavitedir.
Tümör intraperitoneal kaviteyle sınırlı kalmaya eğilimlidir.
Tümöre direk olarak ilacın yüksek oranda ve uzun süreli maruziyeti sağlanarak ilaç direnci kırılabilir.
Sistemik toksisite azaltılarak tedavi toleransı arttırılabilir.
İPKT için uygun klinik
durumlar
Erken evrede adjuvan olarak,
İleri evre optimal opere edilenlerde başlangıç tedavisi olarak,
Sekond look negatif olan hastalarda konsolidasyon tedavisi olarak,
Sekond look pozitif veya tekrarlayan over kanserinde optimal cerrahi sonrası kurtarma tedavisi olarak,
İPKT için gerekli durumlar
İdeal ilaç
İdeal tümör
İdeal batın
Peritoneal kavitede farmakokinetik ve farmakodinamik açıdan avantajlı olmalı
Peritoneal kaviteye toksik olmamalı
Plazmada terapötik konsantrasyon sağlamalı
<0.5 cm
Verilen ilaca sensitif olmalı
Adezyon olmamalı
Yüksek riskli erken evre
IV sisplatin
İP P32
Tedavisiz
Topuz ve ark
İP sisplatin +IV ifosfamid
5 yıllık sağkalım
%84
%61
%76
8 yılda %82.5
Yineleyen Over Kanserinde
Kurtarma Tedavi Olarak İPKT
N CO (TC) PSK SK
CDDP(60-90) 23 56 (48) - 30 ay
CDDP(100) +cytarabin
39 39 <1cm 52 (30) >1cm 15 (0)
- -
Carbo 200-300+VP16100 46 38 (25) <0.5 44 (32)
- -
CDDP100-200+VP-16 350 35 NR 13.7 ay 21.8
MXN 20-30 19 19 - -
CDDP90+5FU 1000 24 27 7 15.5
CDDP+MXN 20 30 (25)
Yineleyen Over Kanserinde
Kurtarma Tedavi Olarak İPKT
IV çalışmalar %9 Tam yanıt
İP çalışmalar %27 Tam yanıt
Sisplatin duyarlı %56 Tam yanıt
Sisplatin dirençli %3 Tam yanıt
Residüel tm < 0.5cm %27 Tam yanıt
Residüel tm > 0.5cm %15 Tam yanıt
Kurtarma tedavisinde IP
sisplatin veya karboplatin
Markman et al 1993
sisplatin karboplatin P
Mikro hastalık-TY 5/17 (%45) 6/16 (%38) >0.25
Makro hastalık- TY 7/17 (%41) 2/19 (%11) <0.1
Makro hastalık
Genel yanıt oranı
12/17 (%71 6/19(%32) <0.05
Tümör nodüllerine penetrasyon sisplatinde
Karboplatine nazaran daha fazla Loss et al, 1991
İntraperitoneal paklitaksel
I000 kat farmakokinetik avantaj
Faz II %61 yanıt oranı
60 mg /m2 haftalık doz
1 hafta sonra bile peritonda anlamlı düzey sağlanıyor Francis ve ark. JCO 1995
Yeterli sistemik düzey sağlanıyor Supko ve ark ASCO 2006
2. Seçim kurtarma tedavisi
olarak İPKT
Platin duyarlı
Mikroskopik hastalık
Batın içi yapışıklık yoksa
yararlı olabilir.
Fakat kaşılaştırmalı çalışma yok.
Patolojik tam yanıtta
konsolidasyon olarak İPKT
rejimler n PSK SK
Menczer 1992 Sisplatin 2000 X3 31 35 5 yıl %60
Dufour 1994 Mitoksantron 20 X6 50 - 5 yıl %60
Thrrazi 1993 Sisplatin 80 X3 41 18 -
Muggie 1996 Mitoksantron 10 10 18 21 ay
Barakat 1998 Sisplatin
100+etoposid 2000
39 25 38 ay
Topuz 2004 Sisplatin 100 X3 30 30 69 ay
Sabbatini
2004
Sisplatin 75
+gemsitabin 500
D1 ve D8
30 30 43.5
EORTC -GOG Konsolidasyon İPKT
Pikkart et al 2003
N:153 planlanan:312 hasta, 8 yıl takip
Hedef sağkalım %60’dan %75’e çıkarma
İP 90 mg/m2 4 kür q 3 hf
gözlem
Sağkalım 91 ay
Sağkalım 78 ay
Fark Yok
P
a
t
o
l
o
j
İ
k
t
a
m
y
a
n
ı
t
Metaanaliz İP vs IV
Eliett et al 2007 Cancer 2007
N IV kol IP kol SK avantajı
Kirmani 1994 62 Sisplatin
Siklofosfamid
Sisplatin İP
Etoposid IV
Var
Alberts 1996 546 Sisplatin
siklofosfamid
Sisplatin İP
Siklofosfamid IV
Var
Polyzos 1999 90 Karboplatin
Siklofosfamid
Karboplatin İP
Sisplatin IV
Yok
Gadduci 2000 113 sisplatin
Siklofosfamid
Epirubisin
Sisplatin İP
Siklofosfamid IV
Epirubisin IV
Yok
Markman 2001 462 Sisplatin
Paklitaksel
Karboplatin X2 IV
Sisplatin İP
Paklitaksel IV
Var
Yen 2001 118 Sisplatin
Siklofosfamid
Doksurubisin
Sisplatin
Siklofosfamid
doksurubisin
Yok
Armstrong 2006 415 Paklitaksel
Sisplatin
Paklitaksel İP ve IV
Sisplatin İP
Var
IV Sisplatin 100
IV Siklofosfamid 600
K
A
R
Ş
I
L
A
Ş
T
I
R
M
A
IP Sisplatin 100
IV Siklofosfamid 600
%58 6 kür KT’yi tamamladı
Lökopeni
Nötropeni
Kulak çınlaması
İşitme kaybı
nöromusküler
Pulmoner
Karın ağrısı
Alberts ve ark NEJM 1996
Mikr
<0.5
0.5-2
Sağkalım 41 ay
Sağkalım 49 ay p=0.02
GOG -104
K
A
R
Ş
I
L
A
Ş
T
I
R
M
A
IV Paklitaksel 135
IV Sisplatin 75
IV Carbo AUC 9X2
IV Paklitaksel 135
IP Sisplatin 100
Lökopeni
Nötropeni
GİS
Metabolik
İP kolda daha az hasta tedaviyi tamamladı
Fark 2 kür yüksek doz karboya mı bağlı?
6 kür yerine 8 küre mi bağlı ?
İP tedaviye mi bağlı ?
PSK 27.6 ay p=0.01 SK 63.2 p=0.05
PSK 22.5 ay SK 52.5 ay
GOG 114 Markman JCO 2001
(<1cm)
Görünen
Mikro.
K
A
R
Ş
I
L
A
Ş
T
I
R
M
A
IV Paklitaksel (135) 24 st
IV Sisplatin IV (75)
IV Paklitaksel (135) 24st
İP Sisplatin (100) 2. g
İP Paklitaksel (60) 8. g
Hematolojik
Gis
Nörolojik
Metabolik
Karın ağrısı
(GR3-4)
Armstrong ve ark. NEJM 2006
PSK 18.3ay p= SK 49.7 ay p= 0.05
PSK 23.8 ay p=0.05 SK 65.6 ay p=0.03
GOG 172
• 65.6 ay ileri evre over kanserinde bugüne kadar elde
edilen en iyi sonuç
• Karşılaştırma kolu karboplatin değil
• İP kolda paklitaksel gerekli mi?
• %42 - İP kolunda tedavi aldı
• İP kolda daha yüksek ve yoğun doz kullanıldı
• Toksisite İP kolda daha fazla
• Port komlikasyonu sol kolon rezeksiyonu yapılan ve
delikli port kullanılanlarda fazla
ORTALAMA ±
SD IV
N ORTALAMA
±SD IP
N P
Randomizasyon
öncesi
112±19 201 106±21 198 0.035
4. Kür öncesi
115 ±19 172 103±19 148 İp kötü
P<0.001
Son kürden 3- 6
hafta sonra
118±19 171 111±21 159 İp kötü
<0.009
Son kürden 12 ay
sonra
127±19 140 126 ± 19 139
P=0.560
HAYAT KALİTESİ- GOG 172
FACT (Functional Assesment of Cancer Therapy)
-fiziksel fonksiyonel, nörotoksisite, abdominal sıkıntı-
Wenzetal JCO 2007
Batın 2-3 litre sıvı ile gergin hale getirilir.
Batın içi dağılım opak madde ile kontrol edilir.
Aşırı batın içi adezyon %21.8
Lokal infeksiyon %16.7
Abse %3.8
Abdominal ağrı %3.8
Barsak obstriksiyonu %3.8
Dağılım yetersizliği %2.6
Kanama %1.3
İleus %1.3
Vajinal perforasyon %1.3
İPKT KOMPLİKASYONLARI
Sakuragi ve ark. Gynecol Oncol 2000
N:78
Genel Kateter
komplikasyon oranı %34
Kür sayısı 488 283
Hasta sayısı 96 75
Komplikasyon oranı (kür)
73(%15) 17(%6.0)
Komplikasyon oranı (hasta)
43(%44.8) 17(%22.6)
İP tedaviye devam etmek istememe
9)%9.4)
5(%6.7)
Tek kullanımlık
Kateter (TKT)
Subkutan implantable
port kateter(SİPK)
Port-Kateter Komlikasyonları
Topuz et al 1997 Eur J Gynaec Oncol
Hasta (%) Tek kullanımlık kateter
Subkutan port sistemli kateter
P
Ağrı gr3-4 5 ( %5.2) 17(%22.6) 0.001
Kolon pon. 23(%23.9) 0 0001
Subkutan sızıntı 10(%10.4) 2(%2.6) Ns
Hematom kanama 2(%2.1) 0 Ns
Lokal inf. 0 4(%5.3) 0.03
Yerinden çıkma 1(%1.0) 0 Ns
Tıkanma 0 4(%5.3) 0.03
Dönme 0 3(%4) N
yerleştirememe 7(%7.3) 2(%2.6) Ns
Kateter çalışmaması
0 2(%2.6) ns
Topuz et al 1997 Eur J Gynaec Oncol
ÜLKELERE GÖRE İPKT KULLANIM ORANLARI
2005
1. seçim tedavide İPKT
Olumlu noktalar
3 sağkalım avantajı gösteren çalışma var
OS 15.9 ay fazla
PSK 5.5 ay fazla
Olumsuz noktalar 100mg/m2 sisplatin kullanılması
zor
< 1 cm tm gerekli
Kıyaslanan kol IV karboplatin değil
Komplikasyon ve toksisite yüksek
Hayat kalitesi kötü
İşlem zaman alıcı
Standard kateter ve yerleştirme tekniği yok
Ulusal Kanser Enstitüsü
(NCI) bildirisi
İPKT avantıjının herkese duyurulması gerekliliği konusunda bildiri yayınladı.
<1cm residüel tm olan hastalarda İPKT seçeneği hastalara sunulmalı
16 aylık SK farkı mevcut
Tüm ilişkili sağlık personeli eğitilmeli
Hastalar deneyimli merkezlere yönlendirilmeli
çözümler
İPKT kür sayısı azaltılabilir.
İP sisplatinin yerine karboplatin geçebilir.
100 mg/m2 sisplatin dozu düşürülebilir.
Yeni daha az toksik İPKT için uygun etkili ajanlar bulunabilir.
İPKT sonuçlar
Birinci seçim İPKT ileri evre optimal opere edilen hastalara sağkalım avantajı sağladığı için riskleri anlatılarak bir seçenek olarak sunulmalıdır.
İkinci seçim İPKT ise henüz sağkalım avantajı gösterilememiş olmasına rağmen hastalara bir seçenek olarak önerilebilir.
Daha az toksik rejimlerin araştıtılmasına devam edilmelidir.
Epitelyal over kanserinde
İdame tedavisinin yeri var mı?
İdame tedavisi aynı KT ile
n Tedavikürleri
Sağkalımavantajı
Bertelsen1993
202 6 vs 12PAC
Yok
Hakes1992
78 5 vs 10PAC
yok
Lambert1997
223 5 vs 8platin
yok
İdame tedavisi farklı KT ile
Scarfone 4 X epirubisin fark yok ASCO 2002a
Pfisterer 4 X topotekan fark yok ASCO 2003a
Pignata 4 X topotekan fark yok ASCO 2003a
Piccart 4 X İP sisplatin fark yok I.J.Gyn.On.2003
Markman 3 veya 12 kür 9 ay PSK fark var
JCO 2003 paklitaksel 7 ay tedavi
Yineleyen over kanserinde tedavi
Yineleyen hastalıkta tedaviye ne
zaman başlamalıyız?
Yanıt henüz yok
Kemoterapiye Yanıt;
Tümör yüküne bağlı >5 cm daha kötü
performans statüsüne bağlı
erken başlarsak ;
toksisite nedeniyle hayat kalitesini bozarız
geç başlarsak ;
yanıt şansı azalır, tedaviyi tolere edemez
Asemptomatik,
sadece markır yüksek Takip veya TMX veya KT
Semptomatik
ölçülebilir
hastalık
Platinum duyarlı
Platinum dirençli
Pak+karbo
Dos+karbo
Gem+karbo
Lipo.doksurubisin
Klinik çalışma
Lipo. doksurubisin
Gemsitabin
Topotekan
haftalık paklitaksel
dosetaksel
etoposid
tamoksifen
YİNELEYEN HASTALIKTA