erektil disfonksiyonun pde-5 İnhibitörlerifarmakodinamik etkileri ve güvenliği spinal kord...

Erektil Disfonksiyonun PDE-5 İnhibitörleri

ile Tedavisinde Yenilikler

Dr.Selçuk Güven

Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi

Üroloji Anabilim Dalı

PDE-5 İnhibitörleri

• ED tedavisinde 1. seçenek

• ED• DM, HT, KVH,

Depresyon, MS, Spinal

Kord Hasarı, KBY,

Renal Transplantasyon,

KC bozuklukları…

HL

KVH

Sigara

DMDepresyon

Obezite

ED

PDE-5 İnhibitörleri

• ED tedavisinde 1. seçenek

• ED• DM, HT, KVH,

Depresyon, MS, Spinal

Kord Hasarı, KBY,

Renal Transplantasyon,

KC bozuklukları…

Tedavisi Zor Hastalar

• Şiddetli Nörolojik

Hasarı

• Radikal Prostatektomi

Sonrası ED

• DM

• Şiddetli Vasküler

Hastalıkları

• NOS

• NO

• cGMP

• PDE-5 inh etkisi

Tedavisi Zor HastalarRadikal Prostatektomi Sonrası ED

• Sinir traction/percussion

• Termal hasar

• Vasküler yaralanma

• Sinir iskemisi

• Lokal İnflamatuar etkiler

• Nöropraksi

• Kollajen akümülasyonu

• Proapoptotik faktörler Apopitozis

• Profibrotik faktörler Fibrozis

• Gündüz / gece ereksiyon kaybı

Penil hipoksiPGE1

cAMPTGF-b

ET-1

Proapoptotik faktörler

Profibrotik faktörler



• Termal hasar


• Sinir iskemisi


• Nöropraksi





Penil hipoksiPGE1

cAMPTGF-b

ET-1



iNOS

cGMP



• Termal hasar


• Sinir iskemisi


• Nöropraksi





Penil hipoksiPGE1

cAMPTGF-b

ET-1



iNOS

cGMP

PDE-5 İnh








Strüktürel değişiklik operasyon sonrası süre uzadıkça artıyor

• Arteriyel yetmezlik • RP sonrası %59

• Postoperatif süreden bağımsız

• Lateral, apikal aksesuar pudental arter

Sildenafil Deneysel

• Düz kas kollajen oranı artar veya normalleşir

• Düz kas replikasyonu artar

• Apoptotik indeksi azalır

• Endotelyal bütünlüğü korur • platelet endothelial cell adhesion molecule-1, eNOS ekspresyonu ile

• Antioksidan enzim (GPX) düzeyi artar

• Nitrotyrosine (oksidatif stres göstergesi) azalır

Kovanecz I, Int J Impot Res 2008

Lagoda G, J Sex Med 2007

Giuliano F, J Sex Med 2008

Ferrini MG, Biol Reprod 2007

TadalafilDeneysel

• Düz kas kollajen oranı artar veya normalleşir

• Düz kas replikasyonu artar

• Apoptotik indeksi azalır

• Endotelin B ekspresyonunu normalleşir

• Ekstraselluler sinyalle düzenelenen kinaz fosforilasyonu

artar

• Nörektomi ile indüklenen nNOS ve eNOS kaybını

dengeleyemez

Kovanecz I. BJU Int 2008

Vignozzi L. J Sex Med 2006

Lysiak JJ. J Urol 2008

VardenafilDeneysel

• iNOS artar

• Hücresel nükleer antijen ekspresyonu artar

– Düz kas replikasyonu

• Düz kas/kollajen normalleşir

• Apoptotik indeks etkilenmez Wang R. J Sex Med 2007

Deneysel Çalışmalar

• Kavernoz sinir rezeksiyonu, prostat ve seminal

veziküllere dokunulmamış

• Prostat ve seminal veziküllerin çıkarılmasının sonuca

etkisi?

• Hayvan modelinde PDE5-İnh düz kas

apoptozisini ve fibrozise bağlı ED’yi

engelliyor

• Ancak bu bulgular henüz insanlarda

gösterilemedi

SildenafilKlinik-Fizyopatolojik

• Sildenafil 50 mg – 100 mg günaşırı 6 ay

• Kavernosal biyopsi - düz kas içeriği

• 50 mg - 51.5% vs 52.7%

• 100 mg - 42.8% vs 56.9%, p < 0.05

• Sildenafil 50 mg – 3/hft 2 ay – Konnektif doku ve elastik doku oranında değişiklik yok

Schwartz EJ. J Urol 2004

Iacono F, Urol Int 2008

Sildenafil• Post- BNSRP

• Prospektif, iki merkezli, randominize,cift kör, plasebo kontrollü

• 76 patients

• Sildenafil 50 mg, sildenafil 100 mg, veya plasebo

• Postop 4. hft, Günlük, 36 hft

• 4% plasebo (n = 1 of 25) , 27% sildenafil grup (n = 14 of 51) p = 0.0156

• Subanaliz, 54 hst

• Doza bağlı iyileşme NPTR (Rigiscan),

• Penil rehabilitasyonu değerlendiren

• Sorgulama formuna dayanmayan

Padma-Nathan H, Int J Impot Res 2008

McCullough AR, J Sex Med 2008

Vardenafil

• Prospektif, randominize, çift

kör, cok merkezli, paralel-grup

– 87 merkez, Avrupa, Kanada,

Güney Afrika, ABD

• on-demand vardenafil, günlük

vardenafil, plasebo

• Post-BNSRP, 628 hst

• IIEF skoru ≥22

• 24.8% (plasebo), 32.0%

(günlük), 48.2% (on-demand)

• SEP-3 pozitif yanıt

• 25.0%, 34.5%, 45.9%

• En geniş çalışma

Montorsi Eur Urol 2008

Brock G, J Urol 2003

Miles CL, Cochrane Database Syst Rev 2007

Hatzimouratidis, Eur Urol 2009

Vardenafil

Tadalafil

• 38 merkez ABD, Kanada,

• 303 hst, BNSRP

• Tadalafil 20mg veya plasebo,

• Tdv sonrası IIEF skoru

• %17.7 (tadalafil) ve %13.3 (plasebo)

• SEP-2 Pozitif yanıt %53.9, %32.4

• SEP-3 Pozitif yanıt %40.5, %19.4

• Normal erektil fonksiyon (≥26) 24%,

4%

Miles CL, Cochrane Database Syst Rev 2007

Montorsi F, J Urol 2004

Hatzimouratidis, Eur Urol 2009

weighted mean difference

• PDE5 İnh’leri ile penil rehabilitasyon cazip

olmasına rağmen, bazı sorular hala

yanıtlanamadı?

• Ne zaman?

• Hangi dozda?

• En uygun tedavi süresi?

• Hasta seçim kriterleri?

• Hangi PDE-İnh?

ED-AÜSS

• Yaşlanan erkeklerde ED ve AÜSS birlikteliği

yaygın

• Erkek ürogenital sisteminin yaşlanma sürecinde

günlük PDE5 inhibitörü kullanımı

ED-AÜSS

• Genellikle çalışmalarda 12 haftalık tedavi sonuçları

verilmiş

• Uzun süreli PDE-5 inh’lerinin BPH semptom

progresyonu ve invaziv girişimi ne kadar geciktirebileceği

bilinmiyor

• IPSS semptom skorlarında iyileşme sağlanırken,

üroflovmetri parametrelerinde iyileşme yok,

• yeni tanımlanmamış mekanizma

– Mesane relaksasyonu

– İşeme refleksi inh

• Uzun süreli PDE-İnh ve alfa bloker kullanımının

farmakodinamik etkileri ve güvenliği

Spinal Kord Yaralanması

• İntrauretral prostaglandin – hipotansif

• ICI - priapizm

• Inflatable protez – enfeksiyon

• Semirijid rods – erozyon

• PDE-5 İnh

Spinal Kord YaralanmasıPDE-5 İnh

• Hastaların %75-94’ünde ereksiyon iyileşir

• Üst motor nöron lezyonu başarı yüksek

• Alt motor nöron lezyonu başarı düşük

• Lezyonun komplet olması etkisiz

• Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil etkinlikleri

benzer

Linsenmeyer TA. Curr Urol Rep. 2009

Spinal Kord YaralanmasıPDE-5 İnh

• OSS bozulması - Hipotansiyon

• T5 ve üstü lezyonlarda yüksek

• Otonomik disrefleksi• Başağrısı ve flushing ile karışabilir

• Nitropaste kontrendike

• Alfa bloker (DSD nedeniyle bu hastalarda sık

kullanılır)

Yeni PDE-5 İnhibitörleri

• PDE-5 inh’lerinin ED tedavisindeki yarattıkları

etki ve güvenilirlik bu sınıf bileşiklerle ilgili

araştırmaları tetikledi

• Literatürde yeni PDE-5 inh’leri bildirildi

• Avanafil, Udenafil, SLx-2101, Mirodenafil

Avanafil (TA-1790)

• Primidin derivesi

• Hızlı emilim t max 35 dk

• Kısa t 1/2<90 dk

• Avanafil+Nitrogliserin

• Sistolik kan basıncında düşme

• Kalp hızında artış

• Nitrogliserinden 12 saat önce uygulanınca SKB ve HR etkilenmiyor

Avanafil + Nitrogliserin Sildenafil + Nitrogliserin<

Avanafil

• Randominize, çift kör, çok merkezli,

• Faz II ,çalışma

• 284 erkek

• 12 hft, plasebo veya avanafil 50, 100, 200, 300 mg,

• Cinsel aktiviteden 30 dk önce

Kaufman J Urol 2006

Avanafil

• En hızlı etki

• Kısa etkinlik

• Farmakokinetik profil ilaç etkileşimlerinden

kaçınmak için elverişli

• Nitrat kullanan avantaj ?

Udenafil (DA-8159)

• tmax 1–1.5 h, t1/2 11–13 h

• Hızlı emilim (sildenafil, vardenafil benzeri)

• Uzun etki (tadalafilden kısa)

• Etki ve güvenliği diğer PDE5-inh’leri ile benzer

• Faz III çalışma

• PDE11 inhibisyonu yok

• Görme bozukluğu yok

• Myalji yok

Udenafil

• Randominize, çift kör, plasebo kontrol, çok merkezli

• 167 hasta

• Udenafil 100 mg, 200 mg veya placebo , 12 hft

• IIEF skor 15, 22 (100 mg), 24 (200 mg)

• SEP2 rates 89% (100 mg), 92% (200 mg) 53% (placebo).

• SEP3 rates 70% (100 mg), 76% (200 mg) 15% (placebo)

Kim J Sex Med 2006

Udenafil - DM

• Çift kör,plasebo kontrollu, çok merkezli

• DM

• IIEF skor değişimi 7 (udenafil 100 mg) 8.21 (udenafil 200 mg) 1.2

(placebo) (p < 0.0001)

• Glisemik kontrolden etkilenmiyor (HbA1c)

• SEP2 rates 76.88% (100 mg), 86.67% (200 mg) and 48.99%

(placebo)

• SEP3 rates 53.13% (100 mg), 63% (200 mg) and 22.6% (placebo)

Kim J Sex Med 2008

SLx-2101

48 saat süren yüksek plazma konsantrasyonu

SLx-2101tmax 1h

t1/2 8-13h

M1 metabolit

SLx-2081tmax 2.8h

t1/2 9-14h

aktif

Prince J Sex Med 2006

Mirodenafil

• Sildenafil, Vardenafil ile benzer farmakokinetik etki

• Faz III

• Randominize, çift kör, plasebo kontrol, çok merkezli

• 223 hasta

• 100, 150 mg Mirodenafil veya plasebo

• Faz III çalışması

• IIEF skor değişimi 7.62, 11.58, 3.37

• SEP2 %80.64, %91.95, %60.6

• SEP3 %52.83, %73.2, %26.77

Avanafil, Udenafil, SLx-2101, Mirodenafil

• Henüz bu yeni bileşiklerin ED hastalarına nasıl

bir katkı yapacakları

• Eski preparatlar kadar etkin

• Yan etkileri benziyor

• Genel olarak sadece farmakolojik profilleri farklı

• ED hastalarının cinsel yaşam profillerine göre

daha çok tedavi seçeneği sunabilmek

• Ne zaman?

• Hangi dozda?

• En uygun tedavi süresi?

• Hasta seçim kriterleri?

• Hangi PDE-İnh?

PDE5 ve AROntojenik Expresyon

• Androjenler PDE5 ekspresyonunu kontrol eder

• PDE5 inh’leri etki etmek için optimal androjene ihtiyaç duyar


• Termal hasar


• Sinir iskemisi


• Nöropraksi





Penil hipoksiPGE1

cAMPTGF-b

ET-1


Profibrotik faktörlerPDE-5 İnh

iNOS

cGMP

PDE5 inh’lerini inceleyen çalışmaların sonuçlarındaki

heterojenite ve yanıt bekleyen sorular

Daha derin deneysel ve klinik fizyopatolojik çalışmalarla aydınlatılabilir

erektil disfonksiyonun pde-5 İnhibitörlerifarmakodinamik etkileri ve güvenliği spinal kord...

Documents