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Eric Lespessailles (MD. PhD)RhumatologieCHR d’Orléans
IPROS (Institut de Prévention et de Recherche sur l’Ostéoporose)Unité Inserm – U 658PAU - le 20/05/2010
Partenariat avec les Laboratoires Procter et Gamble
Ostéoporoses secondaires induites par des traitements :
la liste s’allonge !
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Ostéoporoses induites par des traitements
Ostéoporoses induites par des traitements
CorticoïdesHormone thyroïdienne en excèsAgonistes de la gonadotropin releasing Hormone (Gosereline, leuprolide)Inhibiteur de l’aromataseThiazolinédionesImmuno-suppresseur : * inhibiteur calcineurine (ciclosporine, tacrolimus) * Methotrexate
Anticonvulsifs (phénobarbital, valproate, phenytoïnes)Héparine (HBPM et non fractionnée)Lithium, aluminiumAnti-psychotiqueAnti-dépresseurInhibiteur de la pompe à proton
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Les anti-aromatases dans le traitement adjuvant des patientes ménopausées et
atteintes d’un cancer du sein
Les anti-aromatases dans le traitement adjuvant des patientes ménopausées et
atteintes d’un cancer du sein
traitements hormonaux les plus utilisés
Efficacité prouvée
Dénués de certains effets indésirables observés avec le tamoxifène (thrombo-emboliques, endométriaux)
Baum M et al, Lancet 2002
Coombes RC et al, NEJM 2004
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Lien entre estradiolémie endogène résiduelle et risque de fracture
Lien entre estradiolémie endogène résiduelle et risque de fracture
P pour tendance < 0.01 pour la fracture de hancheP < 0.005 pour les fractures vertébrales
Concentration sérique d’estradiol en début d’étude et risque ajusté pour l’âge des fractures incidentes de l’ES
fémur et des vertèbresCummings SR et al, NEJM, 1998
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Modèle de souris invalidées pour le gène de l’aromatase : ArKO
Modèle de souris invalidées pour le gène de l’aromatase : ArKO
Un phénotype d’adiposité augmentée
JONES MEE et al, PNAS, 2000
WT ArKO
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Phénotype osseux des souris ArKOPhénotype osseux des souris ArKO
OZ OK et al, J Steroid Biochem, 2001
Diminution de l’os trabéculaire à la métaphyse fémorale
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Modèle de surexpression de l’aromatase P450 cytochrome
humaine
Modèle de surexpression de l’aromatase P450 cytochrome
humaine
(Age of 40 days)
Volume trabéculaire osseux significativement augmenté au fémur et au tibia
Peng Z et al, J Bone Miner Res, 2004
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Comparaison pharmacologique des propriétés des inhibiteurs de
l’aromatase
Comparaison pharmacologique des propriétés des inhibiteurs de
l’aromatase
Folkestad L, Journal Comp, 2008
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Les anti-aromatases de 3ème générationLes anti-aromatases de 3ème génération
Non stéroïdien
DCI Etudes
Anastrozole Arimidex ATAC
Letrozole Femara MA-17BIG 1-98
Stéroïdien
Exemestane Aromasine IES
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ATAC : Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination – Trialist’s Group
ATAC : Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination – Trialist’s Group
Survenue des événements indésirables
Baum M et al, Lancet, 2002
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ATAC : suivi médian de 68 moisATAC : suivi médian de 68 mois
Taux de fracture / 1000 PA 22.6 (A) HR 1.44 (C 95 % 1.21-1.68)
15.6 (T)Howell A et al, Lancet, 2005
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Étude BIG 1-98 (Breast Int Group)Letrozole (5 ans) versus Tamoxifène (5
ans)
Étude BIG 1-98 (Breast Int Group)Letrozole (5 ans) versus Tamoxifène (5
ans)
Suivi médian de 51 moisCoates AS et al, J Clin Oncol, 2007
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Étude IES (Intergroup Exemestane Study)Étude IES (Intergroup Exemestane Study)
Coombes RC et al, NEJM, 2004
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RÉSUMÉ 1Variations estimées de DMO au rachis
lombaire
RÉSUMÉ 1Variations estimées de DMO au rachis
lombaire
Perte osseuse observée pendant les deux premières années est comparable entre les IA Perte osseuse à 5 ans de l’ordre de 6 % Risque nul de devenir OP si DMO normale au début
Coleman RE et al, Lancet, 2007
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RÉSUMÉ 2Fractures rapportées dans les essais
avec les anti-aromatases
RÉSUMÉ 2Fractures rapportées dans les essais
avec les anti-aromatases
11%
7,70%8,60%
5,80%
7%
4,90%
2%
1%
5,30%
4,60%
0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
ATAC BIG 1-98 IES ABCSG8/ARNO 95 MA.17
Anastrozole
Letrozole
Exemestane
Tamoxifen
PlaceboInci
dence
(%
)
68 month
51 month
56 month
28 month
30 month
HADJI P et al, ASBMR, 2008
p < 0,0001
p < 0,001
p = 0,003
p = 0,015
p = 0,25
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Anti-aromatases et douleurs articulaires
Anti-aromatases et douleurs articulaires
Études Manifestations P
ATAC Désordre musculo-squelettique
A 35.6 %T 29.4 %
0.001
MA 17 Arthralgies
Myalgies
L 21.3 %PBO 16.6 %
L 11.8 %PBO 9.5 %
< 0.001
0.002
IES Arthralgies E 5.4 %T 3.6 %
0.001
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Quelles douleurs articulaires ?Quelles douleurs articulaires ?
Siège : mains, genoux, hanches, rachis lombaire, épaules
Début ou recrudescence douleurs et/ou raideur articulaire dans les 2 mois qui suivent l’introduction du traitement
« Doigt à ressaut » , « syndrome du canal carpien »
Morales L et al, Breast Caner Res Treat, 2007
Pas de syndrome inflammatoire biologique 5 % des patientes arrêtent le traitement du fait
des arthralgies sévères Donnelan et al, J Clin Oncol, 2001
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Caractéristiques en IRM des effets ténosynoviaux des Anti-aromatasesCaractéristiques en IRM des effets
ténosynoviaux des Anti-aromatases
11 cas sur 12 – ténosynovite des fléchisseurs
10 cas sur 12 – réaction inflammatoire oedémateuse des tissus mous
Morales L et al, 2007
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Douleurs articulaires et anti-aromatases : quels mécanismes ?
Douleurs articulaires et anti-aromatases : quels mécanismes ?
« L’arthrite de la ménopause » Cecil and Archer, JAMA,
1925
« Rhumatisme de la déprivation » : effet anti-nociceptif des estrogènes
Felsar and Cummings, A et R, 2005
Effets protecteurs des oestrogènes sur l’arthrose (SOF, Framigham, WHI…)
Identification des ER / sur les chondrocytes Réduction de l’action trophique des estrogènes
sur les chondrocytesClaasen H et al, Ann Anat, 2001
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Circuits centraux de modulation de la douleur et influences oestrogéniquesCircuits centraux de modulation de la douleur et influences oestrogéniques
Relation processus sensoriels, sensibilité à la douleur et oestrogènes : encore obscure.
Récepteurs aux estrogènes exprimés fortement par les cellules situées dans les couches superficielles de la corne dorsale de la moelle épinière (Vanderhors et al, 1997)
Les cellules expriment également l’ARMm de la preproenképhaline (Armandusson et al, 1996)
L’administration d’estrogènes à des rates ovariectomisées augmente la transcription d’enképhaline dans la moelle épinière (Armandusson et al, 1999)
L’augmentation du taux d’estrogènes pendant l’oestrus chez la rate coïncide avec l’augmentation des seuils de douleur, abolition de ces effets par l’OVX , reproduction par l’injection d’estradiol (Martinez Gomesz, 1994)
Mais des variations de la sensibilité à la douleur dépendantes des hormones sexuelles démontrées chez les rats mâles (Line et al, Pain, 2000)
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Récepteurs oestrogéniques et neurones des circuits opioïdes
Récepteurs oestrogéniques et neurones des circuits opioïdes
Action directe des oestrogènes via les récepteurs aux oestrogènes sur l’expression génique des récepteurs aux
opioïdesFlores CA et al, Neurosciences, 2003
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Douleur et oestrogènesDouleur et oestrogènesImplication de l’aromatase dans la modulation des
processus sensoriels (nociception en particulier) ?
Blomqvist A, J Comp Neurol, 2000
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Estrogènes et propriétés immuno-modulatrices
Estrogènes et propriétés immuno-modulatrices
Les souris ArKO développent spontanément une maladie auto-immune lympho-prolifératrice
évoquant un syndrome de Sjögren
Souris ArKO âgées d’1 an : hypercellularité de la moelle osseuse, splénomégalie, augmentation de volume des
ganglions lymphatiques mésentériques
Gil-Jin Shim et al, PNAS, 2004
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![Page 25: Eric Lespessailles (MD. PhD) Rhumatologie CHR dOrléans IPROS (Institut de Prévention et de Recherche sur lOstéoporose) Unité Inserm – U 658 PAU - le 20/05/2010](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062417/551d9d7d497959293b8b5825/html5/thumbnails/25.jpg)
![Page 26: Eric Lespessailles (MD. PhD) Rhumatologie CHR dOrléans IPROS (Institut de Prévention et de Recherche sur lOstéoporose) Unité Inserm – U 658 PAU - le 20/05/2010](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062417/551d9d7d497959293b8b5825/html5/thumbnails/26.jpg)
Stratégies de prise en charge recommandées chez les patientes traitées par anti-aromatase
pour cancer du sein
Stratégies de prise en charge recommandées chez les patientes traitées par anti-aromatase
pour cancer du sein
Patientes avec cancer du sein débutant un traitement par IA
T-score ≥ -2,0Pas d’autre facteur de risque
Deux parmi les facteurs de risque suivants
• T-score < -1,5
• Âge > 65 ans
• Faible IMC (< 20 kg/m²)
• Antécédent familial de fracture
• Antécédent personnel de fracture après 50 ans
• Corticothérapie orale > 6 mois
• Tabagisme
T-score < -2,0Pas d’autre facteur de risque
Supplémentation en calcium et vitamine D
Zolédronate (4 mg/6 mois)*
Calcium et vitamine D
Zolédronate (4 mg/6 mois)*
Calcium et vitamine D
DMO et évaluation annuelle des facteurs
de risqueDMO annuelleDMO annuelle
ASBMR 2008 - D’après Hadji P. et al., Marburg, Allemagne, abstract M283, actualisé
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Variations de la DMO à 6 mois en fonction des taux initiaux de 25 OH D
Variations de la DMO à 6 mois en fonction des taux initiaux de 25 OH D
Corriger les carences éventuelles en vitamine D et calcium
Yarramaneni, ASBMR, 2009
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Effets de la vitamine D sur les arthralgies et la fatigue associés aux inhibiteurs de
l’aromatase
Effets de la vitamine D sur les arthralgies et la fatigue associés aux inhibiteurs de
l’aromatase
Qamar J Khan et al, ASCO 2008, poster 9618
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ASBMR 2008 - D’après Napoli N. et al., Saint Louis, États-Unis, abstract 1021, actualisé
Ces données suggèrent que les patientes porteuses du génotype AA sur la Valine80 sont à risque augmenté de perte osseuse induite par les anti-A
Cette perte osseuse pourrait être médiée par l’augmentation des cytokines pro-inflammatoires résultant de la profonde privation en estradiol
L’allèle A sur la Valine80 du gène CYP19 est un facteur de L’allèle A sur la Valine80 du gène CYP19 est un facteur de risque associé à la perte osseuse induite risque associé à la perte osseuse induite
par les anti-aromatases (anti-A)par les anti-aromatases (anti-A)
-4
-3
-2
-1
0
1
2V
ari
ati
on
de
DM
O a
u c
ol
fém
ora
l (g
r/c
m²)
p = 0,02
AA GA GG
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ConclusionConclusionChez la femme ménopausée, l’usage des inhibiteurs de l’aromatase (IA) augmente le remodelage osseux et induit une perte osseuse aux sites riches en os trabéculaire de 1-3 % par an.
Cette perte osseuse est encore plus prononcée chez les jeunes femmes ayant eu un traitement inducteur de déprivation ovarienne suivi d’un traitement par IA (7-8 %).
Ces patientes sont à considérer comme à haut risque de perte osseuse et doivent être évaluées par densitométrie osseuse avant de débuter les IA.
Un traitement par bisphosphonates est indiqué en cas de fracture et/ou d’ostéoporose densitométrique.
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Traitement par inhibiteurs de la pompe à protons et risque de fracture ostéoporotique
Traitement par inhibiteurs de la pompe à protons et risque de fracture ostéoporotique
Etude cas (n=15792) – témoins (n=47289)
> 5 ans, OR de fracture de hanche 1.62 (1.02-2.58) Targowmik LE et al, CMAJ, 2008
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Augmentation du risque de fracture vertébrale chez des femmes
ménopausées traitées par Oméprazole : l’étude OPUS
Augmentation du risque de fracture vertébrale chez des femmes
ménopausées traitées par Oméprazole : l’étude OPUS
1211 femmes MP enrôlées dans OPUS En début d’étude, 5 % des femmes traitées
par Oméprazole Taux ajustés sur l’âge de fractures vertébrales
1.89 /100 P.A. (u) vs 0.6 / 100 P.A. (n.u) – p = 0.009
Analyse multivariée : RR = 3.5 (1.14 – 8.44), à comparer à F. prévalentes : 3.62 ; âge > 65 : 2.64, Tscore < -2.5 : 2.38
C. Roux et al, CTI, 2009
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Risque de fracture chez des patients recevant des anti-H2 (H2 RA) ou des IPP seuls ou en
association avec des BP
Risque de fracture chez des patients recevant des anti-H2 (H2 RA) ou des IPP seuls ou en
association avec des BP Cohorte rétrospective (GPRD), patients de
40 ans et +, débutant H2 RA n = 166 798 ; IPP = 234 144, BP = 67 309
Traitement en cours par IPPTaux relatif ajusté IPP IPP + BP
Toutes fracturesHancheFV
1.15 (1.10 – 1.20)1.22 (1.10 – 1.37)1.40 (1.11 – 1.78)
1.08 (1.01 – 1.16)1.24 (1.08 – 1.42)Les H2 RA et les IPP sont associés à un risque
augmenté de fracture, qu’ils soient pris seuls ou associés aux BP De Vries et al, OPI, 2009
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Traitement par anti-dépresseurs et risque de fracture du fémur
Traitement par anti-dépresseurs et risque de fracture du fémur
Etude cas (n=6763) – témoins (n-26341) - Dutch Pharmo (7 % population générale)
Traitement par SSR : OR 2.35 (1.94-2.84)
Traitement par DTC : OR 1.76 (1.45-2.15)
Van den Brand et al, OPI, 2009
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Traitement par anti-psychotiques et risque de fracture du fémur
Traitement par anti-psychotiques et risque de fracture du fémur
Etude cas (n=6763) – témoins (n-26341) entre 1991 et 2002
Dutch Pharmo (7 % population générale)
Pouwels et al, OPI, 2009
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Thiazolinediones et risque fracturaire
Thiazolinediones et risque fracturaire
Rosiglitazone (Avandia®) appartient à la famille Thiazolinédiones largement prescrite dans diabète type 2
Association significative maléate de rosiglitazone et risque de fracture chez la femme(RR x 2)
Association mal comprise et mal étayée : Pas de lien de causalité démontré
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Thiazolinediones et risque fracturaire
Thiazolinediones et risque fracturaire
Etude cohorte prospective canadienne : 84 339 patients des 2 sexes.
Critère de jugement : fracture périphérique incidente.
Sulfonylurée ou TZD Analyse multivariée avec ajustements
multiples selon le modèle des risques proportionnels de COX.
Entrée dans l’étude : âge = 59 ans, 43 % femmes.
Dormuth et al, Arch Int Med, 2009
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Thiazolinédiones et risque de fracture
Thiazolinédiones et risque de fracture
n = 84339 patients, risque de fracture périphérique HR = 1.28 (1.10-1.48)
RR pioglitazone > rosiglitazione
NNH : 86 sujets traités 3 ans par Thiazolinédione / sulfonylurée
Dormuth CR et al, Arch Intern Med, 2009
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Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la Sérotonine (ISRS) et risque fracturaire
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la Sérotonine (ISRS) et risque fracturaire
Dépression fréquente chez les personnes âgéesEffets directs sur :
Axe hypothalamus pituitaire Cytokines pro-inflammatoires (IL6, TNF )
Effets indirects par : Sédentarité, Perte de poids, Prise d’alcool, tabagisme, Augmentation du risque de chute
ISRS : traitements de 1ère ligne dépression des personnes âgées.
Biais d’indication
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Sérotonine et osSérotonine et os
Présence de récepteurs sérotonine et du transporteur dans OB, OC et ostéocytes
Gustafsson BI et al, J Cell Biochem, 2006
Une mutation du transporteur de la sérotonine chez la souris Diminution masse osseuse
Souris traitées par ISRS Réduction du gain osseux
Warden SJ et al, Endicrinology 2005
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« Tous les humains parlent pendant leur sommeil, il n’y a que les conférenciers qui
parlent pendant celui des autres »Jules Renard