Erros inatos do Erros inatos do metabolismometabolismo

Camila Silva JustoCamila Silva Justo

DefiniçãoDefinição determinadas geneticamentedeterminadas geneticamente defeito enzimáticodefeito enzimático bloqueio de uma determinada rota metabólicabloqueio de uma determinada rota metabólica A conseqüência deste bloqueio é: A conseqüência deste bloqueio é: o o acúmuloacúmulo

do substrato , a do substrato , a deficiênciadeficiência do produto da do produto da reação, o reação, o desviodesvio do substrato para uma rota do substrato para uma rota alternativaalternativa

O quadro clínico é decorrência destas O quadro clínico é decorrência destas conseqüênciasconseqüências

substrato

produto

enzima

produtosubstra

to

enzima

rota alternativa

produto alternativ

o

NORMAL

DEFEITO ENZIMÁTICO

Quadro clínico consequencia do Quadro clínico consequencia do acúmuloacúmulo

Depende do tamanho da moléculaDepende do tamanho da molécula Pequena se difundePequena se difunde Grande acúmulaGrande acúmula

CaracterísticasCaracterísticas Diminuiu o número de doenças Diminuiu o número de doenças

infecciosasinfecciosas doenças genéticas são 50% dos doenças genéticas são 50% dos

leitos pediátricos ( Hem. Norte). leitos pediátricos ( Hem. Norte). 10% das doenças genéticas são EIM10% das doenças genéticas são EIM

HerançaHerança Autossômica recessiva Autossômica recessiva Algumas ligadas ao XAlgumas ligadas ao X Mitocondrias ( 100%)Mitocondrias ( 100%) Sozinhas são raras, mas em conjunto Sozinhas são raras, mas em conjunto

têm um incidência de 1:5000.têm um incidência de 1:5000.

Homologia fenotípicaHomologia fenotípica

As características freqüentemente As características freqüentemente compartilhadascompartilhadas

enzimas diferentes funcionam na mesma enzimas diferentes funcionam na mesma área de metabolismo área de metabolismo

doenças diferentes originam-se por doenças diferentes originam-se por defeitos de uma mesma enzimadefeitos de uma mesma enzima

enzimas diferentes funcionam enzimas diferentes funcionam na mesma área de na mesma área de

metabolismometabolismoEnzima 1

Enzima 2

Enzima 3

Enzima 4 Produto final

•As enzimas 1, 2 , 3 e 4 atuam conjuntamente para gerar o Produto final.

•Na ausência de qualquer uma destas enzimas o defeito será o mesmo: falta do Produto final

•Logo a clínica será a mesma!

doenças diferentes originam-doenças diferentes originam-se por defeitos de uma mesma se por defeitos de uma mesma

enzimaenzimaProduto 1

Produto 2

Produto 3

Produto 4

Enzima Y

•A enzima Y atua em 4 rotas metabólicas, que produzem produtos diferentes

•Logo, na ausência da enzima Y todos os 4 produtos estarão ausentes, o que resulta numa mesma clínica

Manifestações clínicasManifestações clínicas Variadas, desde Variadas, desde

assintomáticos(glicosúria renal) até assintomáticos(glicosúria renal) até fatais ( defeitos no ciclo da uréia)fatais ( defeitos no ciclo da uréia)

Parecem com doenças comuns Parecem com doenças comuns (septicemia)(septicemia)

Podem aparecer ao nascimento ou Podem aparecer ao nascimento ou na infânciana infância

Pode ter qualquer sintomaPode ter qualquer sintoma

Achados clínicos precoses em Achados clínicos precoses em 90 erros metabólicos90 erros metabólicos

AchadoAchado N° de doençasN° de doençasRetardo ou regressão Retardo ou regressão neurológicasneurológicas

3131

HepatomegaliaHepatomegalia 2727Retardo do Retardo do crescimentocrescimento

2525

ConvulsõesConvulsões 2424Vômitos, letargiaVômitos, letargia 2020

DiagnósticoDiagnóstico Efetivo feito pela determinação da Efetivo feito pela determinação da

atividade enzimática caro atividade enzimática caro só quando há suspeita só quando há suspeita

Diversidade de efeitos- dificuldade Diversidade de efeitos- dificuldade Usa-se testes de triagem (urina, Usa-se testes de triagem (urina,

sangue)- falso positivosangue)- falso positivo

Teste do pezinho

Pelo SUS: fenilcetonúria, hipertiroidismo congênito, homoglobinopatias

CLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃO

GruposGrupos CaracterísticasCaracterísticas DoençasDoenças1- defeito de 1- defeito de síntese ou síntese ou catabolismo de catabolismo de moléculas moléculas complexascomplexas

Sinais e sintomas Sinais e sintomas permanente e permanente e progressivosprogressivos

Doença Doença lisossomais e lisossomais e peroxissomiasperoxissomias

2- defeito no 2- defeito no metabolismo metabolismo intermediáriointermediário

Intoxicação aguda Intoxicação aguda e crônica;intervalo e crônica;intervalo livre de sintomas; livre de sintomas; relação com relação com ingestão ingestão alimentaralimentar

Aminoacidopatias; Aminoacidopatias; acidurias acidurias orgâncias; orgâncias; defeitos do ciclo defeitos do ciclo da uréia e da uréia e intolerância aos intolerância aos açúcaresaçúcares

3- defeito na 3- defeito na produção ou produção ou utilização de utilização de energiaenergia

Metabolismo Metabolismo intermediário de intermediário de fígado, músculo fígado, músculo ou cérebroou cérebro

Doenças de Doenças de depósito de depósito de glicogênio; glicogênio; defeitos de defeitos de ß-ß-oxidação de A.G.; oxidação de A.G.; doenças doenças mitocondriasis e mitocondriasis e hiperlacticemiashiperlacticemias

Grupo I- doenças Grupo I- doenças lisossomaislisossomais

MUCOPOLISSACARIDOSEMUCOPOLISSACARIDOSESS

ESFINGOLIPIDOSESESFINGOLIPIDOSES

HurlerHurler Huler- Huler-

SacheieSacheie ScheieScheie Tay- SachsTay- Sachs Doença de Doença de

FabryFabry doença de doença de

GaucherGaucher Nieman-PickNieman-Pick

MUCOPOLISSACARIMUCOPOLISSACARIDOSESDOSES

acúmulo de acúmulo de glicosaminoglicanoglicosaminoglicanos leva a s leva a desorganização do desorganização do tecido tecido conjuuntivo(fígado, conjuuntivo(fígado, ossos, córnea)ossos, córnea)

ESFINGOLIPIDOSESESFINGOLIPIDOSES Acúmulo de algum Acúmulo de algum

lipídiolipídio Membranas Membranas

celulares ( tecido celulares ( tecido nervoso)nervoso)

clínicaclínica

MPS tipo I ou doença de MPS tipo I ou doença de HurlerHurler

Grupo I- mucolipidosesGrupo I- mucolipidoses GLICOPROTEINOSEGLICOPROTEINOSE

DISTÚRBIOS DO DISTÚRBIOS DO TRANSPORTE DA TRANSPORTE DA MEMBRANAMEMBRANA

FucosidoseFucosidose manosidosemanosidose SialidoseSialidose AspartilglicosaminúriaAspartilglicosaminúria

ss

doença do depósito doença do depósito do ác. Siálicodo ác. Siálico

CistinoseCistinose Doença de sallaDoença de salla

Grupo I- mucolipidosesGrupo I- mucolipidoses DOENÇAS DOS DOENÇAS DOS

PEROXISSOMOSPEROXISSOMOS Síndrome de Síndrome de

ZellwegerZellweger AdrenoleucodistrofiAdrenoleucodistrofi

a (óleo de Lorenzo)a (óleo de Lorenzo) Doença de FersumDoença de Fersum Hiperoxaluria tipo IHiperoxaluria tipo I

Grupo II- metabolismo Grupo II- metabolismo intermediáriointermediário

Intervalos livres de sintomasIntervalos livres de sintomas Ingesta da alimento nocivo causa Ingesta da alimento nocivo causa

crisecrise

Grupo II- doençasGrupo II- doenças AMINOACIDOPATIASAMINOACIDOPATIAS CistinúriaCistinúria

FenilcetonúriaFenilcetonúria TirosinemiaTirosinemia HomocistinúriaHomocistinúria Hiperglicemia não-Hiperglicemia não-

cetóticacetótica Doença da urina do Doença da urina do

xarope de bordo ou xarope de bordo ou leucinoseleucinose

Grupo II- doençasGrupo II- doenças ACIDÚRIAS ACIDÚRIAS

ORGÂNICASORGÂNICAS Acidemia isovaléricaAcidemia isovalérica Deficiência da 3-Deficiência da 3-

metilcrotonil CoA metilcrotonil CoA carboxilasecarboxilase

Acidemia 3- Acidemia 3- metilglutáricametilglutárica

Acidemia proprionicaAcidemia proprionica Acidemia metilmalônicaAcidemia metilmalônica Defiencia múltipla da Defiencia múltipla da

carboxilasecarboxilase Acidemia glutâmica tipo IAcidemia glutâmica tipo I

Acidurias orgânicasAcidurias orgânicas Acúmulo de ácidos orgânicos em Acúmulo de ácidos orgânicos em

tecidos e fluídos corpóreostecidos e fluídos corpóreos 1:15.0001:15.000 Acidose metabólica grave, vômitos, Acidose metabólica grave, vômitos,

letargia, dificuldade de crescimentoletargia, dificuldade de crescimento Correção da acidose, diminuir Correção da acidose, diminuir

ingesta de proteínasingesta de proteínas

Grupo II- doençasGrupo II- doenças DEFEITOS DO CICLO DEFEITOS DO CICLO

DA URÉIADA URÉIA Deficiencia da Deficiencia da

carbomoil fosfato carbomoil fosfato sintetasesintetase

Deficiencia da ornitina Deficiencia da ornitina transcarbamilasetranscarbamilase

CitrulinemiaCitrulinemia Acidúria Acidúria

arginosuccínicaarginosuccínica ArgininemiaArgininemia Intolerância lisinúrica á Intolerância lisinúrica á

proteínaproteína

Grupo II- doençasGrupo II- doenças INTOLERÂNCIA AOS INTOLERÂNCIA AOS

AÇÚCARESAÇÚCARES Galactosemia Galactosemia

clássicaclássica Deficiência de Deficiência de

galactoquinasegalactoquinase Deficiência da Deficiência da

epimeraseepimerase Intolerância Intolerância

hereditária a hereditária a frutosefrutose

Aminoacidopatias- Aminoacidopatias- fenilcetonuriafenilcetonuria

Mutações fenilalanina-hidroxilase (converte a fenilalanina Mutações fenilalanina-hidroxilase (converte a fenilalanina em tirosina)em tirosina)

A fenilalanina A fenilalanina (acúmulo do substrato)(acúmulo do substrato) é desviada para é desviada para fenilpiruvato, fenilacetato e fenilactato fenilpiruvato, fenilacetato e fenilactato (produtos (produtos alternativos) –alternativos) – tóxicos tóxicos

Causa desmielinizaçãoCausa desmielinização

A falta de tirosina A falta de tirosina (ausência de produto)(ausência de produto) pertuba a pertuba a produção de melaninaprodução de melanina

Incidência de 1:5.000 a 1:16.000 RNIncidência de 1:5.000 a 1:16.000 RN

fenilcetonuriafenilcetonuria

Proteina da dieta

fenilalanina

tirosinaProteinas teciduais

Acido fenolpirúvico

Fenilalanina hidroxilase

Proteínas teciduais

melanina

tiroxina

catecolaminas

HiperfenilalaninemiasHiperfenilalaninemias

fenilcetonúriafenilcetonúria

Tratamento: retirada, não total, da Tratamento: retirada, não total, da fenilalaninafenilalanina

Grávidas que tem FNC, devem ter Grávidas que tem FNC, devem ter cuidado rigoroso com a dietacuidado rigoroso com a dieta

Aminioacidopatias- Aminioacidopatias- homocistinúriahomocistinúria

cistationina cistationina ß- sitase ( enzima da via ß- sitase ( enzima da via metabólica da metionina)metabólica da metionina)

Incidência: 1:58.000- 1:1.000.0000Incidência: 1:58.000- 1:1.000.0000 Diagnóstico: níveis elevados de metionina e Diagnóstico: níveis elevados de metionina e

homocisteínahomocisteína Quadro clínico: luxação de cristalino em Quadro clínico: luxação de cristalino em

97% dos pacientes, miopia, osteoporose, 97% dos pacientes, miopia, osteoporose, escoliose, reatrdo mental, distúrbios do escoliose, reatrdo mental, distúrbios do comportamento e fenomenos comportamento e fenomenos tromboembólicos.tromboembólicos.

Relações entre FHRelações entre FH44, B12 e SAM, B12 e SAM

homocistinúriahomocistinúria Tratamento: um grupo responde a Tratamento: um grupo responde a

piridoxina (B6), outro a betaína e o piridoxina (B6), outro a betaína e o restante só a dieta pobre em restante só a dieta pobre em metionina. Todos se beneficiam com metionina. Todos se beneficiam com o uso do ácido fólicoo uso do ácido fólico

Resposta variável ao tratamento. Até Resposta variável ao tratamento. Até 6 meses de vida diminui risco de 6 meses de vida diminui risco de complicaçõescomplicações

Doença da urina do xarope de Doença da urina do xarope de bordo ou leucinosebordo ou leucinose

Enzima deficiente:Enzima deficiente:αα-cetoácido -cetoácido desidrogenase de cadeia ramificadadesidrogenase de cadeia ramificada

Incidencia: 1:200.000Incidencia: 1:200.000 Diagnóstico: elevação dos níveis Diagnóstico: elevação dos níveis

plamáticos de leucina, isoleucina e valinaplamáticos de leucina, isoleucina e valina Existem quatro variantesExistem quatro variantes Odor na urina característico de carameloOdor na urina característico de caramelo Evolução rápida, grave cetoacidoseEvolução rápida, grave cetoacidose Tratamento: medidas de urgência (diálise)Tratamento: medidas de urgência (diálise)

Metabolismo de AA de C.R.

Metabolismo de aminoacidos ramificados

Defeitos do ciclo da uréiaDefeitos do ciclo da uréia Via metabólica que metaboliza a amônia Via metabólica que metaboliza a amônia

pela síntese de arginina e uréiapela síntese de arginina e uréia Incidência: 1:30.000Incidência: 1:30.000 Diagnóstico: hiperamonemia, níveis Diagnóstico: hiperamonemia, níveis

elavados plasmáticos de glutamina e alanina elavados plasmáticos de glutamina e alanina e a presença de ácido orótico e oritidina na e a presença de ácido orótico e oritidina na urinaurina

Quadro clínico: encefalopatia, alcalose Quadro clínico: encefalopatia, alcalose respiratória e hiperamonemiarespiratória e hiperamonemia

Mais frequente deficiência da Mais frequente deficiência da transcarbamilase, menos arginasetranscarbamilase, menos arginase

Deficiência das enzimas do Ciclo da UréiaDeficiência das enzimas do Ciclo da Uréia

Defeitos do ciclo da uréiaDefeitos do ciclo da uréia Sintomas têm inicio após 24h de vida: Sintomas têm inicio após 24h de vida:

diminuição da aceitação alimentar, diminuição da aceitação alimentar, letargia que progride para comaletargia que progride para coma

Tratamento( aguda): evitar efeitos Tratamento( aguda): evitar efeitos tóxicos da amônia( hemodiálise, tóxicos da amônia( hemodiálise, benzoato e fenilacetato)benzoato e fenilacetato)

Tratamento:restrição protéica, Tratamento:restrição protéica, fórmulasfórmulas

Intolerância aos açúcares- Intolerância aos açúcares- galactosemia clássicagalactosemia clássica

Grupo III- defeito na produção Grupo III- defeito na produção ou utilização de energiaou utilização de energia

Manifestações clínicas: Manifestações clínicas: HipoglicemiaHipoglicemia HipotoniaHipotonia HepatomegaliaHepatomegalia MiopatiaMiopatia HiperlacticemiaHiperlacticemia entre outrosentre outros

Grupo III- doençasGrupo III- doenças DEFEITO DE DEFEITO DE ß-ß-

OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOSGRAXOS

Deficiência da Acil-Deficiência da Acil-CoA desidrogenase CoA desidrogenase de cadeia média de cadeia média ( MACD)( MACD)

LCAD, SCADLCAD, SCAD Defeito do transporte Defeito do transporte

plasmático de plasmático de carnitinacarnitina

Deficiência de Deficiência de carnitina palmitoil carnitina palmitoil transferasetransferase

Grupo III- doençasGrupo III- doenças DOENÇAS DOENÇAS

MITOCONDRIAS E MITOCONDRIAS E HIPERLACTICEMIAS HIPERLACTICEMIAS CONGÊNITASCONGÊNITAS

Defeitos da Defeitos da fosforilação oxidativafosforilação oxidativa

Deficiência da Deficiência da carboxiquinase carboxiquinase fosfoenolpiruvatofosfoenolpiruvato

Deficiência do Deficiência do comlexo da piruvato comlexo da piruvato desidrogenasedesidrogenase

Deficiência da Deficiência da piruvato carboxilasepiruvato carboxilase

Grupo III- doençasGrupo III- doenças DOENÇAS DE DOENÇAS DE

DEPÓSITO DE DEPÓSITO DE GLICOGÊNIOGLICOGÊNIO

Formas hepáticasFormas hepáticas Formas muscularesFormas musculares

Quando suspeitar de Quando suspeitar de EIM?EIM?

SINAIS DE DEGENERAÇÃO DO SNCSINAIS DE DEGENERAÇÃO DO SNC Desaceleração e parada do Desaceleração e parada do

desenvolvimento psicomotordesenvolvimento psicomotor Ocorrência de sinais neurológicos Ocorrência de sinais neurológicos

anormais (ataxia, espasticidades, anormais (ataxia, espasticidades, convulsões)convulsões)

Progressão de piora inexorávelProgressão de piora inexorável

Estratégias de Estratégias de tratamento dos EIMtratamento dos EIM Restrição alimentarRestrição alimentarReposiçãoReposiçãoDesvioDesvio

Restrição alimentarRestrição alimentar

não ingerir o substrato não ingerir o substrato altamente eficazaltamente eficaz Requer o cumprimento vitalício de Requer o cumprimento vitalício de

uma dieta restrita, artificial e carauma dieta restrita, artificial e cara Exemplo : hiperfenilalaninemia (PKU), Exemplo : hiperfenilalaninemia (PKU),

ReposiçãoReposição administrar a enzima ausenteadministrar a enzima ausente É a forma que tem mais êxito no É a forma que tem mais êxito no

tratamentotratamento Mas existem poucas doenças Mas existem poucas doenças

tratáveis por este mecanismotratáveis por este mecanismo Exemplo : Doença de Gaucher tipo Exemplo : Doença de Gaucher tipo

I e mucopolissacaridosesI e mucopolissacaridoses

DesvioDesvio Consiste em desviar a rota metabólica Consiste em desviar a rota metabólica

alterada para uma alterada para uma rota alternativarota alternativa desde que o produto da rota desde que o produto da rota alternativa alternativa não seja tóxiconão seja tóxico

Exemplo : distúrbios do ciclo da uréiaExemplo : distúrbios do ciclo da uréia benzoato de sódio+amônia=hipurato. benzoato de sódio+amônia=hipurato.

bibliografiabibliografia Cohn, m. Robert; Roth, Kape . Cohn, m. Robert; Roth, Kape . Biochemistry Biochemistry

and disease. and disease. Ed. Williams e Wilkins, 1996.Ed. Williams e Wilkins, 1996. Martins, Ana Maria. Martins, Ana Maria. ErrosErros Inatos do Inatos do

metabolismo-abrodagem clínica.metabolismo-abrodagem clínica. Giugliani, Roberto. Erros inatos do Giugliani, Roberto. Erros inatos do

metabolismo:uma visão panorâmicametabolismo:uma visão panorâmica Marshall, William J.. Marshall, William J.. Clinical ChemistryClinical Chemistry. .

1995, Ed. Mosby1995, Ed. Mosby www.fleury.com.brwww.fleury.com.br www.nlm.nih.gov/medlinepluswww.nlm.nih.gov/medlineplus