Erythropoïèse

Métabolisme du fer, des

folates et de la vitamine

B12

Raphael Itzykson

Département d’Hématologie, Hôpital Saint-Louis

INSERM U944, Institut Universitaire d’Hématologie

Plan

• Le globule rouge : présentation générale

• Membrane

• Hémoglobine

• Fer

• Erythropoièse

• Folates et B12

Le but du jeu : oxygéner les tissus

• Transporter l’oxygène et le CO2

• La contrainte : générer 1011 cellules par jour…

• Accès microcirculation

• Moindre coût énergique

Le globule rouge (érythrocyte)

• Diamètre 7 µm

• Anucléé

• Rose vif en MGG (contenu en Hb)

• Lentille biconcave déformable

• Demie-vie : 120 jours

Erythropoïèse

Progéniteurs Cel. matures Précurseurs

5 – 7 jours

MEP CFU-E Pro-EB EB Réticulocyte GR

Transcription Hb Enucléation

Traduction Hb

MEP: Mégacaryocyte/Erythrocyte Progenitor CFU: Colony-forming Unit EB: Erythroblaste

Moelle Sang

L’îlot érythroblastique

MF

EB noyau

L’érythropoïétine et son récepteur

GATA1

EPO : 165 acides aminés

Protéine glycosylée

90% de synthèse rénale

polyglobulie

Homéostasie de l’érythropoïèse

Paul Bert

1890 : « Sur l’augmentation considérable du nombre des globules rouges

dans le sang chez les inhabitants des hauts plateaux de l’Amérique du Sud »

Fibroblastes péritubulaires

Rénaux (90%)

Hépatocytes (10%)

Hypoxie O2

Homéostasie de l’érythropoïèse

Fibroblastes péritubulaires

Rénaux (90%)

Hépatocytes (10%)

Homéostasie de l’érythropoïèse

Insuffisance Rénale

Chronique

Hypoxie et érythropoïèse

Le globule rouge

• Membrane

• Hémoglobine • Chaines de globine

• Hème

• Fer

La membrane érythrocytaire (I)

• Les contraintes physiques : • Echange O2/tissus : Maximiser le rapport surface/volume

• Sphère

• Pores des sinus capillaires spléniques (< 2,5 µm) • Déformabilité

• Composants : Groupe sanguin

Déformabilité

GPI

CD59

GPI : glycosylphosphatidylinositol

La membrane érythrocytaire (II)

Sphérocytose héréditaire : mutations alpha-spectrine, beta-spectrine, ankyrine et bande 3.

Métabolisme érythrocytaire

• Besoins • Déformabilité (cytosquelette)

• Echange d’ions (ATPase)

• Lutte contre l’oxydation

• Synthèse 2,3DPG (affinité Hb)

• Deux solutions : • glycolyse anaérobie (90%)

• Glucose → 2 ATP + NADH

• Shunt des pentoses (10%)

90% 10%

2,3DPG : 2,3 diphosphoglycérate

L’hémoglobine Liaison du 2,3 DPG

L’hème

O2

e-

Famille des protoporphyrines : • Fixation de l’oxygène

• Hémoglobine • Myoglobine

• Transfert d’électrons

• Cytochromes • Peroxydases • Catalases…

Porphyries

8 étapes enzymatiques

8 maladies génétiques

Manifestations

- Hépatiques

- Cutanées

- Hématologiques (rares)

L’hémoglobine : affinité pour l’oxygène

P50 : valeur fonctionnelle de l'Hb

L’hémoglobine : affinité pour l’oxygène

↑2,3 DPG (altitude), H+, CO2, T°

P50 : valeur fonctionnelle de l'Hb

↑ hémoglobine hyperaffine…

hémoglobines non fonctionnelles

Carboxyhémoglobine Intoxication au CO

Methémoglobine Intoxication aux nitrates

Ontogénèse des chaines de globine

Ontogénèse des chaines de globine (II)

HbF « hyperaffine » par rapport à Hb A : oxygénation tissulaire foetale

Thalassémies

Drépanocytose

• Mutation HbS: β6Glu>Val

• Polymères d’HbS

• Désoxygénation des GR • Dérivés réactifs de l’oxygène

• Libération d’hème et de fer

• Déformabilité ↓

• Adhérence↑

• Obstruction des micro-vaisseaux

• Hémolyse

Hémolyse physiologique • Durée de vie moyenne du GR : 120 jours

• Sénescence du GR • Progressive : Stress oxydant

• Perte du contenu enzymatique (non renouvelable : cellule anucléée)

• Déficit énergétique

• Altérations de la membrane érythrocytaire : perte de plasticité

• Localisation (physiologique) : Extravasculaire • Moelle osseuse +++, Rate

• Phagocytose par les macrophages

• Catabolisme de l’hémoglobine • Dégradation de l’hème en bilirubine

• Recyclage du Fer

Hémolyse physiologique

Ictère

• Hyperbilirubinémie => Ictère(« jaunisse »)

• Ictères à bilirubine non conjuguée (ou libre) • Hyper-hémolyses : Anémies hémolytiques (1)

• Mécanisme corpusculaire

• Mécanisme extracorpusculaire

• Défaut de glucurono-conjugaison (2) • Ictère physiologique du Nné (immaturité hépatique) : bénin

• Déficit génétique en glucuronyltransférase : grave

• Ictères à bilirubine conjuguée : Cholestase (3)

1

1

2

3

Hémolyse immunologique

Le métabolisme du fer

Fe(III)

Fe(II)

Fer héminique

Ferritine

DMT-1 HCP-1

Ferroportine

Apotransferrine

DCytB

Héphaestine

Absorption du fer

Hème oxygénase-1

Transport et utilisation du fer

DMT-1

Récepteur de la transferrine

ATP

Stockage du fer

Ferritine

Hémosidérine Ferroportine

Régulation du métabolisme du fer (I) : IRP Régulation 5’ : positive

Transferrine

Ferroportine

….

Régulation 3’ : négative

TfR1

DMT1

Activation de la traduction Dégradation du messager

Hypoxie O2

Régulation du fer par l’hypoxie

HIF-2

DMT-1

Régulation du fer par l’érythropoïèse

Anémie inflammatoire

Hémochromatoses génétiques

Métabolisme des folates

• Folates : vitamine B9

• Sources : fruits, légumes, foie (thermolabile)

• Trois fonctions intriquées :

• 1 – Synthèse des acides nucléiques • Purines (A, G) et thymine (T)

• 2 - Synthèse de la méthionine

• 3 - Méthylation (ADN, ARN protéines…) • S-adénosyl-méthionine

Transport des folates

Non liposolubles Polyglutamates alimentaires

GCP II : glutamate carboxypeptidase II, RFC : reduced folate carrier, FR: folate receptor, FPGS : folylpolyglutamate synthase

hydrolyse Entérocyte iléo-jéjunal

Stock cellulaire Polyglutamates

Métabolisme des folates

• 30 enzymes

serine

cysteine

MTHFR : méthylenetrétrahydrofolate réductase TS : thymidylate synthase MTR : Methionine synthase

Rate-limiting step

MTX

GCV

Métabolisme de la vitamine B12

• Cobalamine : vitamine B12

• Sources : animale

• Cofacteur de deux enzymes • methionine synthase : cycle de la reméthylation

• L-methylmalonyl–coenzyme A mutase : cycle de Krebs

• Conséquences sur : • Tissus à renouvellement rapide (hématopoïèse, épithélium buccal…)

• Gaine de myéline

Carence en vitamine B12 : clinique

Anémie mégaloblatique Atteinte muqueuse Sclérose combinée de la moelle épinière

Absorption de la vitamine B12

Vitamine B12 et cycle de la reméthylation

Vitamine B12 et cycle de Krebs

Métabolisme des vitamines B9 et B12

Merci de votre attention