erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása
DESCRIPTION
Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása. Prof. Dr. Reusz György. egyetemi tanár. Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest. vázlat. Az erythropoezist stimuláló faktorok kémiája Erythropoetin elválasztás szabályozása - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
![Page 1: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/1.jpg)
Erythropoiesist stimulálóErythropoiesist stimulálóhatóanyagok farmakokinetikája éshatóanyagok farmakokinetikája és
klinikai alkalmazása klinikai alkalmazása
Prof. Dr. Reusz GyörgyProf. Dr. Reusz Györgyegyetemi tanáregyetemi tanár
Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, BudapestSemmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest
![Page 2: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/2.jpg)
vázlat
1. Az erythropoezist stimuláló faktorok kémiája
2. Erythropoetin elválasztás szabályozása
3. Erythropoetin hatásmechanizmusa
4. Az erythropoetinek szerkezete és hatás közötti összefüggés – farmakokinetika
1. Összefüggés a kémiai szerkezettel
2. Gyógyszerszint & terápiás hatástartomány
3. Fentiek hatása az adagolásra
![Page 3: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/3.jpg)
Erythropoetin szerkezete
![Page 4: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/4.jpg)
• Azonos aminosav szerkezet (165 AS)
• Szénhidrát lánc• Sziálsav
• Függ a sejttípustól• Nem homogén
– izoformák
![Page 5: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/5.jpg)
Aminosav szerkezet módosításaepoetin és darbepoetin
• 3 N-linked carbohydrate chains
• Up to 14 sialic acid residues
• 30 400 Da• 40% carbohydrate
• 5 N-linked carbohydrate chains
• Up to 22 sialic acid residues(=8 additional residues)
• 37 100 Da• 51% carbohydrate
Epoetin
Macdougall IC. Semin Nephrol 2000;20:375–81Egrie JC et al. Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 3):3–
13
Darbepoetin alfa
![Page 6: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/6.jpg)
Szerkezet módosításaepoetin + PEG
![Page 7: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/7.jpg)
Szekréció, receptor kötődés, elimináció
![Page 8: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/8.jpg)
EPO elválasztás ingere
– Hypoxia
HIF-1a
– Degradáció gátlás
EPO szintézis fokozása
EPO termelődés szabályozása
![Page 9: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/9.jpg)
EPO és EPO receptor
STAT=signal transducer and activator of transcriptionPI-3K=phosphoinositide 3 KinaseMAPK=mitogene activated protein kinase
Bone marrow endothelium,kidneybrain
![Page 10: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/10.jpg)
Az EPO lebomlásának „rejtélye”
Sc. epo
nyomán
![Page 11: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/11.jpg)
Az erythropoetinek körforgása ill. intracelluláris lebontása
![Page 12: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/12.jpg)
Erythropoetin hatása a vérképzésre
![Page 13: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/13.jpg)
Normal erythropoiesisMaturecells
Precursorcells
Erythroblasts
ErythronCD-34
Stemcellpool
Progenitorcells
BFU-E CFU-E
Receptors
EPO
GM-CSFIL-3
IGF-1SCF
EPO
~8-10 days
Apoptosis
Neocytolysis (RES/spleen)
9–11 days
19 days 22 daysRetics
![Page 14: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/14.jpg)
![Page 15: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/15.jpg)
Neocytolysis
![Page 16: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/16.jpg)
A vörösvérsejt-képzés finom-hangolása*: Neocytolysis
• Klasszikus elképzelés: az erythropoietin kizárólag a csontvelői vérképzést befolyásolja
• Új adatok: – a gyorsan ill. kritikus érték alá csökkenő erythropoietin szint az újonnan
képződött vvs-ek gyors hemolysiséhez vezet
– Pl: nagy tengerszint-feletti magasságból való visszatéréskor ─ A gyors adaptáció eszköze arra az esetre, ha a vvs. tömeg túl nagy az
új környezet igényeihez képest─ Megelőzhető kis adag exogén erythropoietin adásával (20-30 mU/mL
serum-szint)
• Hasonló folyamat figyelhető meg uremiás betegekben exogen epoietin leállításakor: – A gyors hatású epoietin-készítmények adagolástól is függően – nem
ideálisak a neocytolysis megelőzésére
![Page 17: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/17.jpg)
Az eltérő erithropoetinek farmakokinetikája
![Page 18: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/18.jpg)
Az erythropoietikus hatást befolyásoló tényezők
1. Receptor affinitás
2. Félélet-idő
3. Adagolási mód (sc. – iv.)
![Page 19: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/19.jpg)
T1/2 és receptor affinitás a sziálsav tartalom függvényében
![Page 20: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/20.jpg)
165 AA Protein backbone
FéléletidőBiológiai hatás
Receptor affinitás
![Page 21: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/21.jpg)
Látszólagos ellentmondás az EPO-k farmakológiai tulajdonságaiban
Biohasznosulás (AUC)
iv. biohasznosulás x 0,3 = sc. biohasznosulás
viszontviszont
Terápiásan ekvivalens dózisok
iv. dózis x 0,68 = sc. dózis
![Page 22: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/22.jpg)
![Page 23: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/23.jpg)
Half-life of epoetins
*Healthy volunteers; +Peritoneal dialysis patients
Halstenson C. Clin Pharmacol Ther. 1991;50:702-712; Macdougall I et al. J Am Soc Nephrol. 1999;10:2392-2395
Macdougall I et al. CJASN ePress. 2006 doi: 10.2215/CJN.00730306
t½ (hours)
Intravenous (IV)
Subcutaneous (SC)
Epoetin alfa 6.8* 19.4*
Epoetin beta 8.8* 24.2*
Darbepoetin alfa+ 25.3 48.8
CERA + 134 139 1:1
3:1
3:1
2:1
![Page 24: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/24.jpg)
ESA (epoetin) farmakokinetika hatás és mellékhatás
![Page 25: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/25.jpg)
ESA (epoetin) farmakokinetika hatás és mellékhatás
RR Thrombosis vWF TPA E-selectin, P-selectin Thrcy
![Page 26: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/26.jpg)
ESA (epoetin) farmakokinetika hatás és mellékhatás
apoptosis
neocytolysis
![Page 27: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/27.jpg)
ESA (epoetin) farmakokinetika hatás és mellékhatás
![Page 28: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/28.jpg)
ESA (epoetin) farmakokinetika hatás és mellékhatás
![Page 29: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/29.jpg)
ESA (CERA) farmakokinetika hatás és mellékhatás
![Page 30: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/30.jpg)
ESA (CERA) farmakokinetika hatás és mellékhatás
![Page 31: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/31.jpg)
ESA (CERA) farmakokinetika hatás és mellékhatás
![Page 32: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/32.jpg)
A pegilálással az EPO-PEG komplexum (C.E.R.A.) farmakokinetikája és farmakodinamikája jelentősen megváltozik
A pegilált EPO felezési ideje jelentősen meghosszabbodik, az IV és SC felezési idő lényegileg azonossá válik
Havonta egyszeri adagolással a Hb-szint a céltartományban tartható
- mind IV és SC - mind dializált és predializált betegekben
![Page 33: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/33.jpg)
ÖSSZEFOGLALÁS• Az erythropoiezist stimuláló biotermékekkel
szemben az egyszerű, „tömeges szubsztitúció”-val szemben új igények merültek fel– Adagolási kényelem– Gazdaságosság – Terápia optimalizálás (cycling!)
• Rövid hatású szerekkel optimális esetben (subcután adagolással) 1-2 hetes dózisintervallum érhető el. Ez az átlagos dializált uraemiás beteg esetén megfelelő lehet
![Page 34: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/34.jpg)
ÖSSZEFOGLALÁS 2
• A cél a bázisterápiát tartós hatású szerekkel biztosítani, a rövid hatású szerek a „finom hangolás” biztosítását szolgálhatják
• A legújabb, pegilált ESA (CERA) subcután és intravénás adagolás esetén azonos, az első és második generációs termékekkel szemben jelentősen hosszabb adagolási intervallumot tesz lehetővé
![Page 35: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/35.jpg)
![Page 36: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/36.jpg)
![Page 37: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/37.jpg)
![Page 38: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/38.jpg)
Extra-hematopoetikus hatások
![Page 39: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/39.jpg)
EPO: extramedulláris hatások
Cavillo et al Proc Natl Acad Sci 2003;100:4802 Az EPO─ Javítja a hypoxiás szövetek túlélését - csökkenti a
proinflammatorikus cytokinek termelését és drámaian csökkenti a gyulladásos sejtek beáramlását a sérült agyszövetbe illetve szívbe.
─ EPO in vitro jelentősen csökkenti a tartós hypoxiának kitett szívizomsejtek apoptosisát
─ EPO patkánymodellben csökkenti az infarctusos terület nagyságát
Ehrenreich et al Molecular Medicine 2002;8:495 ─ EPO stroke-ban javítja a prognózist
![Page 40: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/40.jpg)
![Page 41: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/41.jpg)
![Page 42: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/42.jpg)
![Page 43: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/43.jpg)
Kitekintés
• Az erythropoiesis stimulálásának lehetőségei
![Page 44: Erythropoiesist stimuláló hatóanyagok farmakokinetikája és klinikai alkalmazása](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062408/5681358b550346895d9cf21f/html5/thumbnails/44.jpg)