España 2011:

3er fármaco más vendido

(Adiro 100 > Nolotil > Paracetamol)

9,4 millones de UU.

↑19,1% respecto año 2010

1948 J. Axelrod

IMS 2010:

52,1% de los analgésicos vendidos

Analgésico mundial “seguro”??!!!!!!!

1ª causa de intoxicación farmacológica en niños < 5 años

España: 2ª causa de IHA no viral

USA: 100 muertes cada año por sobredosis

GB: 1ª causa de IHA, 48% sobredosis, 100-200 muertes / año

Modificaciones en la política farmaceútica: Dosificación y advertencias EUA

Dosis terapeútica: 500-1000 mg/6h Dosis única ≥150mg/Kg DAÑO HEPÁTICO GRAVE (7.5-10g)

Causas:

Adultos: suicidio

Niños: errores de administración

Presentación:

• Posología variada (125 mg cp – 1 gr cp !!!!)

• Solo o combinado con otros

NO necesita prescripción

Dosis > 4g/d pueden ser TÓXICAS

Estructuralmente

Derivado P-A-B analgésico – antipirético -no antiinflamatorio ni antiplaquetario

Absorción oral rápida 30-60’

Concentración máxima 2h

Vida media 2-4 h

Mecanismo de acción: › Bloqueo indirecto COX 1 y 2 y directo de COX 3

› central + periférico

Metabolismo HEPÁTICO 95% + eliminación RENAL 1. Conjugación 60% + Sulfatación 30%

2. Oxidación 5%

GLUCURONIZACIÓN 60%

SULFATACIÓN 30% Vía principal en niños

OXIDACIÓN P-450 NAPBQ

Inactivo 5%

60%

30%

5%

ORINA

GLUTATIÓN

Sobredosis ≈ depleción los depósitos de Glutatión enlaces NAPBQ--proteínas hepáticas

→necrosis

DISMINUCIÓN GLUTATIÓN INDUCTORES DEL P-450

F. COMPETIDORES

Anorexia

HIV

Fibrosis Quística

Malnutrición

Ayuno prolongado

Consumo de Alcohol

Fenitoína

Carbamacepina

Rifampicina

Fenobarbital

Consumo de Alcohol Dicumarol

Morfina

Prednisona

Estrógenos

DOSIS terapeútica 10-15 mg/Kg/4-6h

DOSIS TÓXICA única (o en 4h)

1. ADULTO 7,5 gr – 10 gr

2. NIÑO 150 mg/Kg

3. Paciente de Riesgo ……… 75 mg/Kg

SOBREDOSIS

Aguda Crónica

Estadío I (0-24h) PRE-LESIONAL › Inespecíficos: naúseas, vómitos, anorexia, malestar.

Estadío II (24-48h) INICIO DAÑO HEPÁTICO › Dolor abdominal, inicio de ↑ Transaminasas

Estadío III (3-4d) DAÑO HEPÁTICO MÁXIMO › Síntomas según la gravedad: fallo hepático (↓glu, acidosis) o fallo fulminante

(encefalopatía, diátesis hemorrágica)

› Analítica: Transaminasas muy ↑↑ + marcadores Insuficiencia Hepática

› Lesión Renal: 10-25% de los casos de Hepatopatía grave, 1% HD

› Complicaciones: CID, Sepsis, SDRA, FMO. Muerte

Estadío IV (4d-3 sem) RECUPERACIÓN › Normalización Enzimática en 5-7d hasta recuperación COMPLETA.

› NO SE CRONIFICA

OBJETIVOS

1. INTERROGATORIO

2. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: virus, alcohol, setas, Sd. Reye

3. NIVELES SÉRICOS DE PAR [PAR normal] pico 30’-90’ < 30 μ / 6h < 10 μ

4. ANALÍTICA hepática, renal, EAB

Identificar al

paciente de

Riesgo

Iniciar rápido

NAC

INTERROGATORIO

1. Tiempo transcurrido

2. Cantidad ingerida

3. Ingestión aguda o crónica

4. Perfil Riesgo (alcohol, ayuno, opioides, inductores P450, hepatopatía, A. orales)

Adulto: 7,5-10 gr P. RIESGO: 75 mg/Kg

Niño: 150 mg/Kg (75mg x 60Kg ≈ 4,5g)

Se maneja según niveles de [PAR] en sangre

Aplicar Normograma de Rumack-Matthew

1. Establecer riesgo potencial

2. Niveles de PAR a las 4h o cuanto antes tras las 4h

3. GOT/ALT si período desconocido /signos daño H

4. Si riesgo de toxicidad TRATAR con NAC

NIVELES DE PARACETAMOL [PAR]

› precoz -esperar a las 4h de la ingesta-

› aplicar Normograma Rumack-Matthew

Solo en sobredosis aguda única (dosis única en 24h)

Solo si se conoce el momento de la ingestión

Solo en las 24h tras la ingesta

Correlación directa entre [PAR] y el riesgo de lesión hepática

Normograma de Rumack-Matthew

Línea de Tratamiento

1970

Normograma 150

[PAR] > 10 γ PATOLÓGICO (pico 30’-90’ < 30 mcg / 6h < 10 mcg)

2012

TIEMPO TRANSCURRIDO

<1h 1-4h 4-8h

CA Esperar 4h [ PAR ] PAR > 10γ es PATOLÓGICO

¿Niveles antes de las 8h? SI NO

NORMOGRAMA R-M Iniciar NAC

ANALÍTICA general: [PAR] + GOT + BIOQ H + Renal

[PAR normal] pico 30’-90’ < 30 μ / 6h < 10 μ

1º ¿Es Paciente de RIESGO? PR + uso crónico PAR + problemas hepáticos Lº

2º Evaluar el Riesgo de Hepatotoxicidad [PAR] + GOT

Paciente Alto Riesgo NAC + ingreso

[PAR] <10 + GOT doble / [PAR] >10 + GOT > normal / [PAR] > esperado dosis

Paciente Bajo Riesgo Seguimiento 24h

[PAR] <10 + GOT n-d / [PAR] esperado + GOT normal

Paciente Mínimo Riesgo Alta + instrucciones [PAR] <10 + GOT normal

1

• Limitar absorción

2

• Prevenir PAR…. NAPBQ

3

• Iniciar NAC en las 8h de la ingesta

4

• Control de síntomas

5 • Tratamiento de soporte

OBJETIVOS

Indicaciones limitadas

Consideraciones

Dosis

50 gr adultos (1 gr/Kg) máx. 100 gr/4h

25-50 gr de 1-12 años

1 gr/Kg en < 1 año

Indicaciones: < 2h de la ingesta, mejor 1h

Cantidad ingerida alcanza dosis tóxica o presunción

Intoxicación mixta -fármacos con circulación enterohepática-

VÓMITOS REPETIR DOSIS + ANTIEMÉTICO

Mecanismo de acción › sintesis glutatión

› vía de la sulfoconjugación

› unión a NAPBQ conjugados NO tóxicos

› acción antioxidante ……. FMO en IHA

Eficacia máxima 8 h (depleción 70% Glutatión)

Indicación: según cantidad PAR y período de tiempo

La NAC previene al 100% administrado en las primeras 8-12 h

La NAC está indicada entre 16-36 h

La NAC puede ser beneficiosa hasta 72h

El grado de protección irá ↓ proporcionalmente al intervalo

NAC ORAL 72h NAC IV 21h

Dosis Inicial 140 mg/K g al 5% en líquidos 150 mg/Kg en 250 ml SG 5% en 15’-1h*

(NIÑOS: en 3 ml/Kg)

Dosis

Posteriores 70 mg/Kg al 5% cada 4h x17dosis

50 mg /Kg en 500 ml SG 5% en 4h

(NIÑOS: 7 ml/Kg)

100 mg/Kg en 500ml SG5% en 16h

(NIÑOS: 14 ml/Kg)

Dosis Total 1330 mg/Kg 300 mg/Kg ( 21 gr )

Duración Tt 72 horas 21 horas

Finalizado

el Tto. CONTINUAR 150 mg/Kg/24h si se ha producido citolisis o signos de Ins. Hep.

CONTINUAR la perfusión hasta mejorar la función ó Tx H ó Éxitus

Eficacia v.o. ═ v. iv. en 8-10h postingesta (vómitos frecuentes)

Eritema, exantema, prurito, naúseas, vómitos, Taquicardia, hipotensión, hipertensión

Broncoespasmo, angioedema, muerte Son dosis y concentración-dependientes

Asma (2,8 veces más) y Atopia son factores de riesgo

ENLENTECER o SUSPENDER + ANTIHISTAMÍNICO, GC, Adrenalina, B-agonistas

Es la vía de elección en Fallo Hepático Fulminante

No suspender aunque se negativice la [PAR]

Debe prolongarse si signos de citolisis/IH › Los efectos graves casi han desaparecido al administrar la dosis inicial en 1h

DC► What are the indications for NAC in the acetaminophen overdose patient who

cannot be risk stratified by the Rumack-Matthew normogram?

Level B recommendations.

Administer NAC to patients with hepatic failure thought to be due to acetaminophen

Level C recommendations.

Administer NAC to patients who have hepatotoxicity thought to be due to PAR and have a suspected or

known acetaminophen overdose, including repeated supratherapeutic ingestions.

1. ANTIEMÉTICOS: metoclopramida/ondansetrón

2. PROTOCOLO de la I.Hepática e I.Renal

3. HIPOGLUCEMIA: especial importancia

4. FACTORES COAGULACIÓN: vit K/PFC

5. TRANPLANTE HEPÁTICO: criterios protocolizados

Asintomáticos CON criterios de tratamiento

Signos hepatotoxicidad grave en riesgo de

IHA………………UVI

PIC a Psiquiatría

Cruza la barrera placentaria

Seguro y eficaz en la madre ?????

Feto faltan datos

NAC IV ventajas

Alertan de los riesgos del

paracetamol en el embarazo

Los ginecólogos españoles piden más estudios antes de cambiar la pauta

Los fármacos podrían actuar como disruptores endocrinos en el útero

1. Mantener alto índice de sospecha

2. Normograma R-M SOLO en sobredosis agudas

3. Anotar [PAR] en el período más tardío

4. NO retrasar NAC más de 8h

5. Si viene > 8h…..comenzar NAC lo antes posible

6. Nuevas guías en desarrollo………..ESQUEMA SIMPLIFICADO

- Si hay [PAR] llevar al nuevo normograma SIN considerar Paciente de Riesgo

- Si hay dudas en el tiempo o dosis progresivas dar NAC sin normograma

- Período inicial de 60’

- Hipersensibilidad NO contraindicación absoluta

Acetylcysteine summary of product characteristics

FDA limita cantidad máxima de Acetaminofeno por causar daño hepático grave

Jan. 13, 2011, FDA

QJM. 2012 Jan;105(1):41-51. Epub 2011 Aug 19.

What can be done to reduce mortality from paracetamol overdoses? A patient interview study.

Drug Saf. 2007;30(6):465-79.

Impact of restricting paracetamol pack sizes on paracetamol poisoning in the United Kingdom: a review of the

literature.

La Food and Drug Adminstration ya contempla cambios que ayudarán a reducir el riesgo de sobredosis, las cuales son causa de 56,000 casos de urgencias médicas, 26,000 hospitalizaciones y 500 fallecimientos anuales en los EEUU. 2013

En Estados Unidos "mueren más personas por abuso de analgésicos que por accidentes de coche; Los fallecimientos totales por esta causa en Estados Unidos son más numerosos que los que se producen por abuso de heroína y cocaína, conjuntamente". 17 de enero de 2014

Trustofr American Health

Felix Hoffman. 1897 dC The Ebers Papyrus. 1534 aC

ESPAÑA AEM 2011: Adiro 100 ….. 1º fármaco consumido con ▲ 3,3% sobre 2010

Frecuencia en niños

Menor prescripción

Diagnóstico fácil y rápido

Rápida absorción digestiva

Concentraciones en 30 min

Niveles máximos en 2-4h: RETRASO en sobredosis

IMPREDECIBLE en cp cubierta entérica

Es hidrolizada a Ac. Salicílico libre en pared del estómago

Se une a la Albúmina (saturación)

Mº: conjugación con Glucurónico + hidroxilación

Eliminación renal

En sobredosis aguda: saturación …… excreción = semivida

1. ALTERACIONES EAB y METABÓLICAS

► Estímulo Centro Respiratorio

► Desacoplan la

F. Oxidativa: ↓ Glu

Alteración Metabólica por desequilibrio Rº/M º: Hiperventilación Desacoplamiento de la fosforilación oxidativa

1º

ⱷ CRº

ALC.R

↓CO2

Tampón

Pérdida:

BIC, Na H2O, K

AC. Mª

2. ALTERACIONES HIDROELECTROLÍTICAS

› Depleción de K+ (multifactorial)

› Síndrome SIADH (oliguria)

› Hiponatremia (natriuria)

› Deshidratación (depleción volumen plasmático)

› Fracaso Renal Agudo (↓FSR)

3. EDEMA PULMONAR Y CEREBRAL

› ↑Permeabilidad capilar Pulmonar: alteración de la MAC

› Edema Cerebral origen desconocido

• Ingesta CRÓNICA: altera Unión ALB → ↑salicilato Libre

(intracelular) → Clinica con [SAL] niveles bajos

• Cambios fisiológicos en ancianos ( ↓FSH y ↓ Cl R) predisponen a toxicidad crónica

Dosis tóxica 200-300 mg/Kg (28-42 cp)

Dosis mortal 500 mg/Kg (70 cp)

ASINTOMÁTICA

Clínica subjetiva

LEVE 150mg/Kg

Hiperpnea, obnubilación

MODERADA 250mg/Kg

Hiperpnea mod-grave, alt. neurológicas

GRAVE >500mg/Kg

Hiperpnea grave, coma, convulsiones

•Acúfenos, tinnitus

•Hiperventilación

•Vómitos

•Deshidratación*

•Hipertermia

•Alteración SNC

•Acidosis*

•Edema pulmonar*

•Alt. hemostasia*

SA 30-60mg/dl

SA 60-80mg/dl

SA >80mg/dl

Toxicidad NEUROLÓGICA → METABÓLICA → FMO

SOSPECHA: Pte con alt. nivel CC + hiperventilación+↑Tº+NV+↓Glu+EAB

[SALICILATOS] a las 6 h

Repetir a las 2 h (fórmulas de liberación prolongada)

Si ha ↑ SERIAR

Normograma de Done (poco útil)

Niveles normales 10-30 mg/dl

Niveles tóxicos > 40 mg/dl

ANALÍTICA completa sangre y orina

Dosis, Edad, Clínica, EAB son importantes para Tto/Pco, no [AAS]

EAB cambios rápidos ALC_AC Monitorizar pH arterial

DOSIS

(mg/Kg)

EQUIVALENCIA

(comprimidos adul)

SALICILEMIA DESTINO

< 100 < 12 No Alta

100-250 12-30 Sí ?

> 250 > 30 Sí Ingreso

Sobredosis aguda, única, a partir de 6h, con función renal normal

Prevenir la absorción de más Salicilato

Corregir Hidroelectrolitos y EAB

Reducir [SALICILATO] en los tejidos

OBJETIVOS

1. Salicilato > 80 -100 mg/dl

2. Convulsiones, Coma

3. Insuficiencia Hepática, Renal, Pulmonar

4. Edema pulmonar

5. EAB gravemente alterado (pH <7,2)

6. Niveles plasma que siguen ↑

7. Fracaso de los tratamientos previos menos agresivos

8. EMBARAZO:

> [SAL] en cara fetal de placenta

inducir parto pretérmino / posible muerte fetal

Puede ser muy grave

SOSPECHA !!!!!

Objetivo: detectar los casos graves

Repetir [SAL]

Nunca dar BIC vía oral porque favorece

la absorción de los Salicilatos

Grupo heterogéneo Ө síntesis PG

MA : Analgésico + Antiinflamatorio + Antipirético

Clasificación selectividad sobre COX

Cuadros poco graves, inespecíficos: DT 10 veces DT

Más utilizados:

IBUPROFENO

NAPROXENO

España: 42,7% de las intoxicaciones son medicamentosas 6,2% por AINES

Entre 2000 a 2012 los Arilpropiónicos han ↑143,7% su consumo

IBUPROFENO 43,9% de los AINES consumidos en España en 2012

Absorción intestino delgado proximal

Se unen a proteínas plasmáticas (95% albúmina)

Biotransformación hepática

Semivida plasmática corta

Semivida de eliminación renal: no ↑ casi en sobredosis

Dosis tóxica:

› 10 veces la dosis terapeútica en adultos

› 5 veces la dosis terapeútica en niños

Asintomáticas generalmente, autolimitadas

Mínimas alteraciones SNC , tubo digestivo, renal

Escasa morbilidad

Escasa documentación para los selectivos COX-2

METAMIZOL: SNC, disartria, ataxia, convulsiones

FENILBUTAZONA: grave …. PCR

España: 43% de los AINES. > frecuencia

Absorción digestiva, unión a proteinas 90%

Sobredosis leve 100-200 mg/Kg (12 cp)

Sobredosis grave > 400 mg/Kg (47 cp)

Síntomas durante 4 h: SNC, digestivos leves, ataxia

I. grave puede llevar a IRA, IHA

[IBU] poco predictivas

Tratamiento sintomático y de apoyo

Historia y clínica

[AINEs] no son útiles / Pedir [PAR]

Analítica

Tratamiento de soporte: NO hay antídotos

Valorar la utilidad del CA

NO indicada la HD

Ingreso observación 6-12h

Asintomático a las 4h ALTA

Pirazolonas y fenamatos > vigilancia

Valoración psiquiátrica

GRACIAS