estatinas mecanismo de acción, farmacocinética, indicaciones en c. isquémica, resultados y...

ESTATINAS Mecanismo de acción, farmacocinética,

indicaciones en c. isquémica, resultados y efectos adversos.

Juan Pablo Abugattás de Torres.Tutor: Jorge Salgado Fernandez

Metabolismo de las Lipoproteínas

.

Colesterol y ac. grasos

QM(TG + EC)

QM(TG + EC)

LPL

RemanentesQMEC

RemanentesQMEC

Ac. grasos

Apo A-I

Apo E

LPR

Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Therapeutics - 11th Ed. (2006)

HDL

Metabolismo de las Lipoproteínas

LCAT: LECITIN CHOLESTEROL ACYLTRANSFERASE

CETP: CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN

Braunwald E, Tratado de cardiología. 7ª ed.Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Therapeutics - 11th Ed.

(2006)

Estatinas: Mecanismo de acción

Acetil-CoA

Acetoacetil-CoA

HMG-CoA

Mevalonato

Tiolasa

HMG-CoA Sintetasa

HMG-CoA Reductasa

Muchas reacciones

Colesterol

ESTATINAS

↓ COLESTEROLLPR

LPR

LPR

LPRSREBP

SREBPAP


SREBP: STEROL REGULATORY ELEMENT BIDING PROTEIN

Efectos sobre los lípidos

FÁRMACOFÁRMACO LDLLDL HDLHDL TGTGResinas fijadoras de Ac. Biliares

↓ 15 – 30% - -

Estatinas ↓ 20 – 60% ↑5 – 10% ↓ 10 – 33%

Ac. Nicotinico ↓ 10 – 25% ↑15 – 35% ↓ 25 – 30%

Genfibrozilo ↓10 – 15% ↑15 – 25% ↓ 35 – 50%

Fenofibrato ↓6 – 20% ↑18 – 33% ↓41 – 53%

Inh. de la abs. colesterol ↓17% - -

Lipid lowering with statins; UpToDate 16.1


FÁRMACOFÁRMACODosis requerida para lograr % Reducción de C - LDLDosis requerida para lograr % Reducción de C - LDL

20 – 20 – 25%25%

26 – 26 – 30%30%

31 – 31 – 35%35%

36 – 36 – 40%40%

41 – 41 – 50%50%

51 – 51 – 55%55%

Fluvastatina 20 40 80 - - -

Lovastatina 10 20 40 80 - -

Pravastatina 10 20 40

Simvastatina - 10 20 40 80 -

Atorvastatina - - 10 20 40 80

Rosuvastatina - - - 5 10 20 – 40

Efectos sobre los lípidos

Efectos sobre el HDL:Rosuvastatina > Simvastatina > Atorvastatina

Efectos sobre los trigliceridos:Rosuvastatina > Atorvastatina > El resto

C - HDL

Am J Cardiol 1998 Mar 1;81(5):582-7Am J Cardiol 2003 Jul 15;92(2):152-60

Efectos Pleiotrópicos

Regresión de la ateroesclerosis

NEJM 2001; 345: 1583 160 pac. Regresión de las placas en el grupo de simvastatina + Niacina

Circulation 2002; 106:2884 MRI :↓ Placa y ↑ø Vaso tras 12 meses tto con simvastatina.

Estabilización de placa: Circulation 2001; 104: 387 (GAIN Study) Atorvastatina vs Placebo

12 m↓ Proliferación de macrofagos

↓ Expresión de metaloproteinasas

↓ factor tisular

↑ Inhibidor tisular de MMP

En modelos animales estos factores pueden inducirse por modificaciones en la dieta

Circulation 2001;103;926-933

Efectos Pleiotrópicos

Reducción de la inflamación:

↓ niveles de PCR no relacionado con los niveles de lípidos (Circulation 1999;100:230-

5 y JAMA 2001;286:64-70).

Inh. directa de la integrina aLb2. (No la pravastatina).

↓ Expresión de CMH – II en macrofagos y APC, ↓ activación de linf. T

Reversión de la disfunción Endotelial.

↓ oxidación de las LDL por los grupos hidroxi de la atorva.

↑ biodisponibilidad de ON

↓ Vía ROCK (Rho-associated kinases)

Reducción de la trombogenicidad

↓ factor tisular, ↓ act. Protrombina y mejora el perfil fibrinolitico

APC

ICAM 1 ESTATINAS

DOMINIO I ABIERTO

Integrina aLb2

Activada

NEJM 2001; 345: 1419; Circulation. 2009;119:131-138; Circulation 2004;109;III-39-III-43

Farmacocinética

• Absorción oral: 30 – 80%• Simvastatina y lovastatina se administran

como lactonas inactivas y se transforman en el hígado a sus ácidos β – Hidroxi.

• Pico plasmático: 1 – 4 horas• Vida ½: 1 – 4 h. (Atorva y Rosu: ≈ 20h)• Todas tienen metabolismo hepático


Farmacocinética

Atorvastatina

Fluvastatina

FluvasTatina XL

Lovastatina

Pravastatina

Rosuvas

tatina Simvas

tatin

Tmax (h) 2–3 0.5–1 4 2–4 0.9–1.6 3 1.3–2.4

Cmax (ng/mL) 27–66 448 55 10–20 45–55 37 10–34

Biodispon (%) 12 19–29 6 5 18 20 5

Lipofilicidad Si Si Si Si No No si

Union Prot. (%) 80–90 >99 >99 >95 43–55 88 94–98

Metabolismo CYP3A4 CYP2C9 CYP2C9 CYP3A4

Sulfatación

CYP2C9

2C19 CYP3A4

Metabolitos Activos Inactivos Inactivos Activos Inactivos Activos

(minor) Activos

T1/2 (h) 15–30 0.5–2.3 4.7 2.9 1.3–2.8 20.8 2–3

Excr. urinaria(%) 2 6 6 10 20 10 13

Excr fecal (%) 70 90 90 83 71 90 58

Circulation 2004;109;III-50-III-57

Efectos adversos

• Lipofílicas > Hidrofílicas (pravastatina, rosuvastatina)

• Gastrointestinales, cefaleas, Rash Más frecuentes

• Lipofílicas > Hidrofílicas (pravastatina, rosuvastatina)

• Gastrointestinales, cefaleas, Rash Más frecuentes

Renales:• Proteinuria por inhibición del transporte tubular activo de proteínas de bajo peso molecular Hallazgo benigno.

•Episodios de IR asociados a dosis de 80 mg de Rosuvastatina.

•Atorvastatina y fluvastatina no requieren ajuste de dosis.

Circulation 2005;111:3051-7Circulation 2004;109;III-50-III-57

Perdida de Memoria • Pharmacotherapy 2003;23:871 60 casos

•Simva (36), Atorva (23), Prava (1).

Cáncer •JAMA. 2006;295:74 No ↑ el riesgo.

•10 años WOSCOPS y 4S No ↑ el riesgo.

Efectos adversos

Hepáticos: Elevación persistente de transaminasas 0,5 – 3%. Usualmente 3 primeros meses. Dosis dependiente. No diferencias con placebo.

Recomendación:• Pruebas de f. hepática antes y a las 12 semanas del inicio de tto. Y tras ↑

la dosis.¿periodica?• Cambiar la medicación o reducir la dosis si ALT x 3 confirmado en una

segunda determinación.• La pravastatina es la más segura.• Evitar todas las estatinas en los pacientes con colestasis


Efectos Adversos: Musculares

++ -- GRAVEDAD

FRECUENCIA

Pat. asintomática Rabdomiolisis

0,44/10000 pac./año

Mialgias y debilidad m.

2 – 11%

Miositis

0,5%

Rabdomiolisis fatal < 1 caso / millón de prescripciones.

Cervivastatina 3 casos/millón de prescripciones 2001 retirada del mercado

CMAJ 2008;178(5):576-84Lipid lowering with statins; UpToDate 16.1

Efectos adversos: Musculares

• Fisiopatología:– ↓ síntesis de coenzima Q10 (Ubiquinona)– ↑ Atrogina – 1 (protein – ligasa específica del musculo)– Prenilación de moleculas como Rho, Ras, Rac.

• Factores de riesgo:– Estatina: < prava, fluva, Rosu.– Enf. Concomitantes:

• IR, hipotiroidismo, edad avanzada.– Interacciones farmacológicas:

• Ciclosporina, genfibrozilo, macrolidos, itraconazole, Inh. Porteasas. • Fenofibrato es el de elección.

• Clínica:– Primeras semanas a meses (usualmente a los 6 meses)– Se resuelven en2 – 3 meses.– Cuadro pesudogripal, primero en brazos y piernas y luego en todo el cuerpo

Lipid lowering with statins; UpToDate 16.1Circulation 2004;110;886-892

Evidencia

ESTUDIOS

REGRESIÓN EAC EVENTOS CLÍNICOS

FATS

REGRESS

LACS

GAIN

REVERSAL

ASTEROID

4S

LIPID

TNT

IDEAL

MIRACL

PROVE – IT

A to Z (Fase Z)

Evidencia

• FATS (NEJM 1990; 323:1289): Familial Atherosclerosis Treatment Study.

– Hombres (146) con la lesiones > 50% en la coronario.

– Ac. Nicotinico + colestipol vs Lovastatina + colestipol vs placebo +colestipol.

– ↓Progresión de la EAC y ↓ eventos (muerte, IAM, empeoramiento de la angina.

• REGRESS (circulation 1995; 95:2528): Regression Growth Evaluation Study.– Prava 40mg vs placebo (24m)– 885 hombres con col-t 155 –

310mg/dl– ↓ progres. Eac, ↓ IAM no fatal,

↓ progr. Aterosclerosis periférica.

• REVERSAL (JAMA 2006; 291: 1071)– 654 pacientes: Atorva 80mg

vs Prava 40mg– IVUS Basal y 18 meses.– Atorva: ↓ Volumen Ateroma

y PCR– No diferencia en eventos

clínicos.• ASTEROID (JAMA 2006; 295; 1556)

– No ciego, no controlado.– 507 paciente rosuvastatina

40mg.– 1 lesión > 20% y 1 lesion en

un vaso evaluable x IVUS con una lesión < 50%

– ↓Volumen ateroma

Evidencia

4 S: Scandinavian Simvastatin Survival Study– Lancet 1994, Nov 19, 344:1383– Doble ciego, ramdomizado,

controlado con placebo.– 4444 H y M entre 35 y70a con

IAM o Angina previa.– Seguimiento prolongado 5 años.

80828486889092949698

100

0 1 2 3 4 5 6

SimvastatinPlacebo

Years since randomizationYears since randomization

% S

urv

ivin

g%

Su

rviv

ing

30% risk reduction

p = 0.0003

Grupos

Resultados n % n % p NNT RRA RRR

Objetivo primario 256 11,50% 182 8,20% 0,0003 30 -3,30% -28,80%

Mortalidad cardiovascular 207 9,30% 136 6,10% <0,05 31 -3,20% -34,20%

Mortalidad coronaria 189 8,50% 111 5,00% < 0,05 29 -3,50% -41,20%

Eventos coronarios mayores 622 28,00% 431 19,40% 0,00001 12 -8,60% -30,60%

IAM definido 270 12,10% 164 7,40% < 0,05 21 -4,80% -39,20%

IAM definido o probable 418 18,80% 279 12,60% < 0,05 16 -6,20% -33,20%

IAM silente 110 4,90% 88 4,00% <0,05 101 -1,00% -19,90%

Revascularización 383 17,20% 252 11,30% 0,00001 17 -5,90% -34,10%

Síndrome coronario agudo 331 14,90% 295 13,30% NS 62 -1,60% -10,80%

Evento cerebrovascular 98 4,40% 70 3,20% 0,024 80 -1,30% -28,50%

1) Placebo 2) Simvastatina

Evidencia

• ESTUDIO CARE:– NEJM 1996;335:1001– IAM 3 – 20 m y LDL – C entre 115 – 174mg/dl.– Prava 40mg vs Placebo 5 años– Muerte por EC (IAM fatal, MS, muerte durante una ICP, muerte por

otras causas coronarias) ó IAM (confirmado por elevación de CPK).

Grupos

n

Resultados n % n % p NNT RA RR RRR

Objetivo primario 274 13,20% 212 10,20% 0,003 33 -3,00% 0,77 -22,70%

Mortalidad x enf coronaria 119 5,70% 96 4,60% 0,1 90 -1,10% 0,81 -19,40%

IAM no fatal 173 8,30% 135 6,50% 0,02 54 -1,80% 0,78 -22,10%

Muerte por IAM 38 1,80% 24 1,20% 0,07 148 -0,70% 0,63 -36,90%

IAM (mortal + no mortal) 207 10,00% 157 7,50% 0,006 41 -2,40% 0,76 -24,30%

1) PLACEBO 2) PRAVASTATINA

2078 2081

Evidencia

• LIPID TRIAL – NEJM 1998; 339: 1349– 9014 pacientes con IAM

o angina inestable en los 3 – 36 meses previo con colesterol entre 155 y 270mg/dl.

– Pravastatina o placebo– ↓ RRA: Muerte CVC

1,9%, Mort. Global 3%, IAM fatal y no fatal 2,7%.

• TNT TRIAL– NEJM 2005; 352:1425– 10001 con EAC estable– Atorva 10mg (LDL goal

100mg/dl) vs Atorva 80mg (LDL goal < 75mg/dl).

– Atorva 80mg: ↓IAM no fatal (nnt 78) y eventos coronarios mayores (nnt 60)

– ↑efectos secundarios

Evidencia

• Estudio MIRACL: (JAMA 2001; 285:1711-1718)

– 3086 pac. con SCASEST (AI/IAMSEST)– Atorvastatina 80mg vs placebo 24 –

96h post admisión– 16 sem. ↓ evento primario (IAM

no fatal, PCR resuc. Isq. Recurr. Sintomática).

– ↓ significativa de ACV a las 16 semanas.

– No diferencias en eventos individuales.

– LDL medio 124mg/dl.– 2,5 % ↑ transaminasas que obligó a

suspender el tratamiento

Evidencia

• Estudio PROVE IT – TIMI 22: (NEJM 2004;350:1495)– 4126 pac. Con SCA con/sin elevación del ST y col – T > 240mg/dl (o >

200 si tto hipolip.)– Atorva 80mg vs Prava 40mg => 24 meses (18 – 36m)– El beneficio del tto con atorva 80mg fue más evidente en pac con LDL

– C > 125mg/dl.

Evidencia

Resultados PROVE IT – TIMI 22

Evidencia

• Estudio A to Z (Fase Z): (JAMA 2004;292:1307-16)

– Evaluar el inicio precoz e intensivo del tratamiento con Simvastatina en pacientes con SCA.

– SCA con o sin EST y Col - T < o = 250 mg/dl.

– Placebo 4 m, luego 20 mg/d de simvastatina vs simvastatina 40 mg/día (30 d) continuando con 80 mg/d.

– Objetivo 1º: Combinado de muerte cardiovascular, IAM no fatal, reingreso por SCA y ACV.

– No diferencias significativas

Angina de esfuerzo estable

La terapia con estatinas se recomienda todos los pacientes con EAC. Nivel IA

El tratamiento con dosis altas de estatinas es razonable en pacientes de alto riesgo con EAC comprobada. Nivel IIaB

Guías ESC 2006 (EHJ 2006 27(21):2606)

Guías AHA/ACC 2007 (JACC Vol. 50, No. 23, 2007)

Angina de esfuerzo estable

EHJ 2006 27(21):2606

Prevención secundaria SCACEST

Guías AHA/ACC 2007

Guías ESC 2008

Iniciar estatinas en todos los pacientes tan pronto como sea posible, independientemente de sus niveles de colesterol, para lograr un LDL – C < 100mg/dl. Nivel IA

Es razonable reducir el LDL – C por debajo de 80mg/dl en pacientes demuy alto riesgo. Nivel IIaB

Prevención secundaria post - SCASEST

Se recomienda el tratamiento con estatinas en los pacientes con SCASEST, independientente de sus niveles basales de colesterol, iniciado de manera temprana (1 a 4 días), con el objetivo de lograr un LDL – C < 100mg/dl. Nivel IB

El tratamiento intensivo hipolipemiante para lograr niveles de LDL < 70mg/dl, iniciado dentro de los 10 primeros días es aconsejable. Nivel IIaB

Guías ESC 2007

Guías AHA/ACC 2007

Los inhibidores de la HMG – CoA reductasa deben ser administrados a todos los pacientes sin contraindicaciones, con AI/IAMSEST, incluyendo aquellos revascularizados, independientemente de sus niveles basales de LDL –C y de las modificaciones en el estilo de vida. Nivel IA

Recomendaciones de uso

• Es aconsejable iniciar el tratamiento con la dosis con la que en teoría logremos el objetivo de LDL – C del paciente.

• En combinación con otro medicamento que predisponga a desarrollar miopatía, la dosis de estatina no debe de exceder el 25% de su dosis máxima.

• La simvastatina, atorvastatina y la Rosuvastatina son las más potentes, y son las de elección si se requiere reducir el LDL - C > 35%.

• La atorvastatina y la fluvastatina son las de elección el la IRC.• En los pac. Con hepatopatía crónica (excepto colestasis) la pravastatina es

la de elección.• Cuando se prevean interacciones medicamentosas, la pravastatina,

fluvastatina y la rosuvastatina son de elección.• si se produce miopatía (no Rabdomiolisis), se debe suspender la estatina

hasta que los síntomas cedan, posteriormente se puede intentar iniciar dosis bajas de pravastatina o fluvastatina.



estatinas mecanismo de acción, farmacocinética, indicaciones en c. isquémica, resultados y...

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