estratégias para redução de progressão de doença renal...
TRANSCRIPT
Estratégias para redução de progressão de Doença Renal Crônica:
Releitura de aplicação clínica
Rosilene Motta Elias
Faculdade de Medicina da Universidade de
São Paulo
Agenda
• Histórico
• Epidemiologia
• Mecanismos de lesão renal - estudos experimentais
• Aplicação clínica = o que temos de evidência?
Richard Bright (1798-1858)
• Natureza progressiva
• Edema
• Albuminuria
• Convulsão, coma e morte
BRIGHT’S DISEASE
Time
GF
R
ESRD
Função renal normal
Primeira descrição de DRC
Primeira descrição de DRC Dialise
1850 1900 1950 20001800
Lysaght et al, J Am Soc Nephrol 13:2002
Insuficiência Renal Crônica: uma pandemiaInsuficiência Renal Crônica: uma pandemia
0
500.000
1.000.000
1.500.000
2.000.000
Pacientes em diálise crônicaPacientes em diálise crônicaPacientes em diálise crônicaPacientes em diálise crônica
1995 2000 2005 20101970 1975 1985 19901980
PACIENTES EM DIÁLISE CRÔNICA NO BRASILPACIENTES EM DIÁLISE CRÔNICA NO BRASIL
0
01 03 04 051995
10.000
20.000
30.000
40.,000
50.000
60.000
70.000
80.000
08 0906 0797 98 99 00 0296
(ppm) (ppm)
1.200360EUA450100Brasil
PrevalênciaIncidência
1.200360EUA483100Brasil
PrevalênciaIncidência
10
90.000
ESRD(GFR<15 mL/min)
65.000 pacients
1.600.000
(0,9%)
Transplante
25-30 DRC pacientes para
cada paciente em diálise
†14% por ano
Primeira descrição da DRC
Primeira descrição da DRC Diálise
1850 1900 1950 20001800
Tx
Zatz, Romão Jr & Noronha, Kidney Int 83:S131, 2003
TRANSPLANTE RENAL NO BRASIL
0
1.000
2.000
3.000
4.000
5.000 Renal transplants
† 900/ano (4%)
Transplante
22.000
População Brasileira 180.000.000
†
18.000/ano
900/ano (4%)
10.000/ano (14%)
Nefropatias Crônicas1.600.000
Em diálise65.000
0,01 % ?
3.000/ano
0
20.000
40.000
60.000
80.000
100.000
120.000
140.000
2000 2005 2010 2015 2020 2025
Em diálise
TransplantadosNo. pacientesNr. pacientes
Em diáliseTransplantados
Progressão das Nefropatias Tipo de doença renal
• nefropatia diabética
• glomerulonefrites
• rins policísticos
• doenças renais em receptores de TX
• doença renal hipertensiva
• doença túbulo intersticial
>
AJKD - K/DOQI - 39(2-S1): S175, 2002
Progressão das NefropatiasCaracterísticas não modificáveis dos
pacientes
• Rápido declínio do RFG– raça negra
– sexo masculino
– menor função renal no início
– idosos
AJKD - K/DOQI - 39(2-S1): S176, 2002
ou
Por que as nefropatias progridem?
MECANISMOS DE DOENÇA RENAL CRÔNICAMECANISMOS DE DOENÇA RENAL CRÔNICA
Tempo
RF
G
IRCT
Mecanismos Imunes da lesão renalMecanismos Imunes da lesão renal
C3
Jennette, 1998
MECANISMO IMUNE DE LESÃO RENAL
Eventos Inflamatórios
São essenciais para o desenvolvimento da ORIGEM IMUNE das nefropatias
Eventos Inflamatórios
São essenciais para o desenvolvimento da ORIGEM IMUNE das nefropatias
COMPLEMENT ACTIVATION
IMMUNE COMPLEXES
ACTIVATION OF ADHESION MOLECULESCHEMOTACTIC EFFECT
FIBROBLASTS/MYOFIBROBLASTS↑↑↑↑ MESANGIAL CELLS
↑↑↑↑ EXTRACELULAR MATRIX
GLOMERULOSCLEROSIS INTERSTICIAL INFLAMMATION
NEPHRON LOSS
Lymphocytes Macrophages
CAUSAS DE DRC EM DIÁLISE NO BRASILCAUSAS DE DRC EM DIÁLISE NO BRASIL
DIABETES
18%
11%
27%
16%
24%
DIABETES
18%
GLOMERULOPATIAS 1ARY
Desconhecida
27%
Outras
16%
HIPERTENSÃO
24%
Não Imune: ~50%
Ministério da Saúde, 2002
Mecanismos Não Imunes da lesão renal: O papel da hipertensão arterial
Mecanismos Não Imunes da lesão renal: O papel da hipertensão arterial
HIPERTENSÃO SISTÊMICA INFLUENCIA FORTEMENTE
A PROGRESSÃO DA NEFROPATIA DIABÉTICA
2
1
0
80 100 120
Fall
in G
FR
, m
l/m
in/m
onth
Mogensen et al, 1976Diastolic BP, mmHg
Mecanismos Não Imunes da lesão renal: O papel da hipertensão/hipertrofia
Mecanismos Não Imunes da lesão renal: O papel da hipertensão/hipertrofia
HIPERTENSÃO GLOMERULAR
Anormalidade hemodinâmica (diabetes)
Adaptação funcional (perda crônica de nefrons)
HIPERTENSÃO GLOMERULAR
Anormalidade hemodinâmica (diabetes)
Adaptação funcional (perda crônica de nefrons)
0
20
40
60
80
100
120
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
% PERDA DE NÉFRONS
FP
N, n
l/min
HIPERFILTRAÇÃO DO NEFRON ISOLADO É INSUFICIENTE PARA PREVENIR A
PROGRESSÃO DA DRC
0
20
40
60
80
100
120
0 2 4 6 8 10
ANOS
RF
G, m
l/min
YEARS
Sin
gle
nep
hro
n G
FR
, nL
/min
PDGF
TGFββββ
Moléculas de adesão
Produtos Cox
∆P∆P
∆P∆P
∆P
Riser et al, J Clin Invest. 90:1932, 1992; Harris et al, Lab Invest 66:548, 1992
MECANISMO NÃO IMUNE DE LESÃO RENALPapel da hipertensão/hipertrofia/estiramento
MECANISMO NÃO IMUNE DE LESÃO RENALPapel da hipertensão/hipertrofia/estiramento
Estiramento do mesângio
Mesângio: proliferação/inflamação
Injúria de Podócitos
∆P∆P
∆P∆P
∆P
MECANISMO NÃO IMUNE DE LESÃO RENALPapel da hipertensão/hipertrofia/estiramento
MECANISMO NÃO IMUNE DE LESÃO RENALPapel da hipertensão/hipertrofia/estiramento
∆P∆P
∆P∆P
∆P
Kriz et al, Nephrol Dial Transplant. 13:2781, 1998
Injúria de podócitos
Sinéquias, inflamação peri-glomerular
MECANISMO NÃO IMUNE DE INJÚRIA RENALPapel da hipertensão/hipertrofia/estiramento
MECANISMO NÃO IMUNE DE INJÚRIA RENALPapel da hipertensão/hipertrofia/estiramento
Microtrombose, organização
∆P∆P
∆P
∆P
∆P
Lesão Endotelial
MECANISMO NÃO IMUNE DE LESÃO RENALPapel da lesão do endotélio
MECANISMO NÃO IMUNE DE LESÃO RENALPapel da lesão do endotélio
P
P
P
∆∆P
∆
∆
MECANISMO NÃO IMUNE DE LESÃO RENALPassagem de proteínas para a área mesangial
MECANISMO NÃO IMUNE DE LESÃO RENALPassagem de proteínas para a área mesangial
Mecanismos não imunes e não mecânicos da Lesão Renal
Mecanismos não imunes e não mecânicos da Lesão Renal
RAGE
Cytokines, growth factors
AGE
Efeito dos AGEs nas células mesangiais, endoteliais e macrófagos
Transcription factors
FORMAÇÃO DE PRODUTO FINAL DE GLICAÇÂO AVANÇADA
FIBROBLASTS/MYOFIBROBLASTS↑↑↑↑ MESANGIAL CELLS
↑↑↑↑ EXTRACELULAR MATRIX
GLOMERULOSCLEROSIS INTERSTICIAL INFLAMMATION
NEPHRON LOSS
Lymphocytes Macrophages
PRIMARY PODOCYTE INJURY
GLOMERULAR BARRIER DYSFUNCTION
BIOCHEMICAL CHANGES
MECHANICAL STRETCH +
PRIMARY PODOCYTE INJURY
GLOMERULAR BARRIER DYSFUNCTION
BIOCHEMICAL CHANGES
MECHANICAL STRETCH
FIBROBLASTS/MYOFIBROBLASTS↑↑↑↑ MESANGIAL CELLS
↑↑↑↑ EXTRACELULAR MATRIX
GLOMERULOSCLEROSIS INTERSTICIAL INFLAMMATION
NEPHRON LOSS
Lymphocytes Macrophages
+
COMPLEMENT ACTIVATION
IMMUNE COMPLEXES
ACTIVATION OF ADHESION MOLECULESCHEMOTACTIC EFFECT
INFLAMAÇÃO: MECANISMOS IMUNES E NÃO IMUNES
Inflammatory environment:Citokines
Chemokines
Adhesion molecules
COx derivatives
Angiotensin II
PROMARY PODOCYTE INJURY
GLOMERULAR BARRIER DYSFUNCTION
BIOCHEMICAL CHANGES
MECHANICAL STRETCH
Inflammatory environment:Citokines
Chemokines
Adhesion molecules
COx derivatives
Angiotensin II
FIBROBLASTS/MYOFIBROBLASTS↑↑↑↑ MESANGIAL CELLS
↑↑↑↑ EXTRACELULAR MATRIX
GLOMERULOSCLEROSIS INTERSTICIAL INFLAMMATION
NEPHRON LOSS
Lymphocytes Macrophages
+
COMPLEMENT ACTIVATION
IMMUNE COMPLEXES
ACTIVATION OF ADHESION MOLECULESCHEMOTACTIC EFFECT
IMMUNE AND NONIMMUNE MECHANISMS SHARE COMMON INFLAMMATORY PATHWAYS
PROMARY PODOCYTE INJURY
GLOMERULAR BARRIER DYSFUNCTION
BIOCHEMICAL CHANGES
MECHANICAL STRETCH
NEPHRON LOSS
GLOMERULOSCLEROSIS INTERSTICIAL INFLAMMATION
Inflammatory environment:Citokines
Chemokines
Adhesion molecules
COx derivatives
Angiotensin II
FIBROBLASTS/MYOFIBROBLASTS↑↑↑↑ MESANGIAL CELLS
↑↑↑↑ EXTRACELULAR MATRIX
Lymphocytes Macrophages
+
COMPLEMENT ACTIVATION
IMMUNE COMPLEXES
ACTIVATION OF ADHESION MOLECULESCHEMOTACTIC EFFECT
IMMUNE AND NONIMMUNE MECHANISMS SHARE COMMON INFLAMMATORY PATHWAYS
EFEITOS HEMODINÂMICOS DA ANG II EFEITOS HEMODINÂMICOS DA ANG II
AngII
Aumento da produção de aldosterona
Aumento da reabsorção proximal de sódio
Vasoconstricção sistêmica
Vasoconstricção
renal
Elevar a pressão
sanguínea
Conservar sódio
Efeitos Inflamatórios da AngII Efeitos Inflamatórios da AngII
AngII
CitocinasMoléculas de adesão
Fatores de crescimento
Ativação de células T
prostanóides
Proliferação celular
↑
Permeabilidade
glomerular
aldosteronaTG-Fβ
5/6 ABLAÇÃO RENAL
Inibição ECA no modelo de ablação renal 5/6 %
Scle
rosis
0
5
10
15
20
% Sclerosis
40
50
60
70
80
PG
C, m
mH
g
Anderson, Brenner et al, 1985
C
*
Nx Nx+E
*PGC
DA BANCADA PARA A CLÍNICA
Adapted from Brenner et al, N Eng J Med, 2001
THE RENAAL STUDY: LOSARTAN LOWERS ESRD RISK IN TYPE 2 DIABETES
% d
ou
bli
ng
Sc
rea
t
0
10
20
30
12 24 36 48
Placebo
Losartan
MESES
THE IDNT STUDY: IRBESARTAN LOWERS ESRD RISK IN TYPE 2 DIABETES
0 12 24 36 48
0,4
0,6
0,5
0,1
0,3
0,2
0,0
% d
ou
bli
ng
Sc
rea
t
Placebo
Irbersartan
Adapted from Lewis et al, N Eng J Med, 2001
Adapted from Schmieder et al - J Am Soc Nephrol 15:119A, 2004
0.0
1.0
2.0
3.0
16 mg
64 mg
32 mg 16 mg
Proteinuria, g/day
Adapted from Aranda P et al – Am J Kidney Dis 46:1074, 2005
Telmisartan 80 mg/day
∆∆∆∆GFR/2 years, mL/min
-20
0
+20
Telmisartan 160 mg/day
-10
+10
Long-term renoprotective effects of standard versus high doses of telmisartan in hypertensive nondiabetic nephropathies
Parving HH - NEJM, 345:870, 2001
THE IRMA STUDY
0
500
1.000
1.500
2.000
IECA IECA+IRBE
mg/dia
Jacobsen et al, NDT, 2002
EFEITO DO TRATAMENTO DUPLO NA ALBUMINURIA DO DIABETES TIPO I
Bloqueio duplo do SRAA
Prática clínica
• Diabetes tipo II
• Comorbidades
• Severa proteinuria
• Pobre controle metabólico
• Risco cardiovascular aumentado
• Insuficiência cardíaca/espironolactona
• Será que funciona nestes pacientes?
56 patients
Group EN = 28
Group E+LN = 28
2 HK2 AKFD
1 drop-out (amputation)
1 HK5 AKFD
1 drop-out
N = 231 HK
1 AKFD
N = 213 HK
1 AKFD1 drop-out (angina)
21 patients complete study 17 patients complete study
Phase 1 – Enalapril
Phase 2 – Enalapril + Losartan/Placebo
Titan et al, 2009
Hipótese: Nestes pacientes a terapia combinada pode não levar a renoproteção adicional.
Titan et al, 2009
EFFECT OF COMBINED ENALAPRIL/LOSARTAN TREATMENT IN ADVANCED DIABETIC NEPHROPATHY
AUMENTANDO O EFEITO PROTETOR DO BLOQUEADOR DE RECEPTOR DA ANGIOTENSINA:
ASSOCIAR UM DIURÉTICO
AUMENTANDO O EFEITO PROTETOR DO BLOQUEADOR DE RECEPTOR DA ANGIOTENSINA:
ASSOCIAR UM DIURÉTICO
† ‡
Nx+L+Hctz
*
Nx Nx+L
*
RENOPROTECTIVE EFFECT OF A LOSARTAN+HctzASSOCIATION IN THE 5/6 RENAL ABLATION MODEL (Nx)
RENOPROTECTIVE EFFECT OF A LOSARTAN+HctzASSOCIATION IN THE 5/6 RENAL ABLATION MODEL (Nx)
240 days
Fujihara et al, AJPRenal 2007
30 days
100
NxC0
200
300
GL
OM
ER
UL
OS
CL
ER
OS
is IN
DE
X
400
500
*
EFECT OF THE LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE
IN ADVANCED EXPERIMENTAL CKD
Sham
30d 240d60d 120d
Nx 5/6: GLOMERULOSCLEROSIS
PAS 200x
0 30 60 90 120 150 180 210 240
Losartan + HctzNo treatment
Losartan + HctzNo treatment
No treatmentLosartan + Hctz
Nx 5/6: GLOMERULOSCLEROSIS
MORTALITY
L+H 30d
Nx s/ tratamento
Days Costa et al, 2010
0 30 60 90 120 150 180 210 2400
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100 %
Su
rviv
al
Untreated
0 30 60 90 120 150 180 210 2400
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100NxLH
Nx
% S
urv
ival
Nx +LH 60d
Days Costa et al, 2010
MORTALITY
Untreated
Nx +LH 120d
Nx s/ tratamento
Days
0 30 60 90 120 150 180 210 2400
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
% S
urv
ival
Costa et al, 2010
MORTALITY
Untreated
0 30 60 90 120 150 180 210 2400
50
100
150
200
250
Nx
S
Days
Nx+LH
ALB
, m
g/dia
Costa et al, 2010
ALBUMINURIA
GLOMERULOSCLEROSIS ?
Costa et al, 2010
• Monoterapia com losartan normalizou a albuminuria e preveniu hipertensão e progressão da lesão renal
• Losartan-hidroclorotiazida em combinação promoveu apenas uma leve renoproteção adicional.
EVIDÊNCIAS CLÍNICAS
ESTUDOS CLÍNICOS
RANDOMIZADOS
Controlando a hipertensão...
Accomplish TrialN Engl J Med 2008;359:2417-28
• Comparação entre 2 esquemas de combinação de anti-hipertensivos
- IECA + Bloqueador de canal de cálcio
- IECA + Tiazídico.
Accomplish Trial• 11506 pacientes
• End-point composto primário:
- Morte
- IAM não fatal
- AVC não fatal
- Revascularização miocárdica
- Internação por angina
- Reanimação pós PCR
BCS1
Slide 71
BCS1 The primaryend point was the composite of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardialinfarction, nonfatal stroke, hospitalization for angina, resuscitation after suddencardiac arrest, and coronary revascularization.Bruno Caldin; 09/04/2011
Conclusão Accomplish
• Combinação Benazepril + amlodipina
foi superior à combinação Benazepril +
hidroclorotiazida na prevenção de diversos
eventos cardiovasculares em pacientes de
alto risco.
Negros B+ANegros B+HNão negros B+ANão negros B+H
Benazepril + amlodipina foi melhor que hidroclorotiazida em não negros em reduzir a progressão da DRC
AASK – Trial PhaseJAMA. 2002;288:2421-2431
• 1094 african americans (18 a 70 anos)
• DRC (20 a 60 ml/min por 1,73 m²)
• Tempo de seguimento: 3 a 6,4 anos
• Randomização:
• Controle estrito (130/80 mmHg) versus liberal (140/90 mmHg) da pressão arterial
Randomização
• Ramipril versus Amlodipina versus Metoprolol
• Controle estrito versus liberal da PA
Conclusões do trial
• Em negros hipertensos, a perda de filtração glomerular gira ao redor de 2 ml/min/1,73 m², independentemente do controle pressórico.
• Não houve diferenças quanto à progressão de DRC ou morte.
Conclusão AASK(continuacao do estudo)
• Controle estrito da PA (130/80 mHg)
pode ser benéfico em nefroesclerose
hipertensiva no subgrupo de pacientes
com relação proteína/creatinina
urinária > 0,22.
Renal outcomes - ON TARGET study
Lancet 2008; 372: 547–53
• 25620 pacientes com doença vascular aterosclerótica ou DM com lesão de órgãos-alvo, randomizados para:
- Ramipril 10 mg/dia
- Telmisartan 80 mg/dia
- Ramipril + Telmisartan 10 + 80 mg/dia
• Critérios de inclusão: > 55 anos
• Critérios de exclusão: - SCr > 3,0 mg/dL
- Estenose de artéria renal importante
- Hipertensão não controlada (> 160/100 mmHg)
Evolução do RFG
Conclusões – On Target
• Bloqueio duplo do SRRA, em comparação à monoterapia com IECA, acarretou em:
- piora da taxa de filtração glomerular;
- maior incidência de IR aguda dialítica;
- maior incidência do end-point composto: duplicação de SCr/diálise aguda ou crônica.
Metas de valores da pressão arterial a serem obtidas com o tratamento
Categorias Meta (no mínimo)*
Hipertensão estágio 1 e 2 com
risco cardiovascular baixo e médio<140/90 mm Hg
Hipertensos e limítrofes com risco
cardiovascular alto<130/85 mm Hg
Hipertensos e limítrofes com risco
cardiovascular muito alto130/80 mm Hg
Hipertensos nefropatas com
proteinúria> 1,0 g/l<125/75 mm Hg
*Se o paciente tolerar, recomenda-se atingir com o tratamento
valores de pressão arterial menores que os indicados como
metas mínimas, alcançando, se possível, os níveis da pressão
arterial considerada ótima (≤ 120/ 80 mm Hg).
Categoria Considerar
Hipertensos estágios 1
e 2 com risco
cardiovascular baixo e
médio
< 140/90 mmHg
Hipertensos e
comportamento
limítrofe com risco
cardiovascular alto e
muito alto, ou com 3 ou
mais fatores de risco,
DM, SM ou LOA130/80 mmHg
Hipertensos com
insuficiência renal
com proteinúria >
1,0 g/l
Alvos terapêuticos da hipertensão
V Diretrizes - 2006 VI Diretrizes - 2010
• Estudo randomizado, duplo cego, placebo controlado, com pacientes com DM tipo 2, que receberam 300 mg de aliskireno, associado a terapia ARA II ou IECA
• Critérios de inclusão: DM tipo 2 com macroalbuminúria (> 200 mg/g) ou RFGe 30-60 ml/min com microalbuminuria persistente.
• Desfecho primário composto: óbito cardiovascular, AVC ou IAM não fatal, internação não explicada por ICC, evolução DRC estadio V sustentada por 1 mês
The addition of aliskiren to standard therapy with renin-angiotensin system blockade
in patients with type 2 diabetes who are at high risk for cardiovascular
and renal events is not supported by these data and may even be harmful.
Tratamento da DRC
• Lentificar a perda de função renal;
• Prevenir e tratar a doença cardiovascular;
• Prevenir e tratar as complicações da DRC;
• Preparar o paciente para diálise / transplante
Tratamento da DRC
• Lentificar a perda de função renal;
• Prevenir e tratar a doença cardiovascular;
• Prevenir e tratar as complicações da DRC;
• Preparar o paciente para diálise / transplante
Medidas efetivas na lentificação da perda de função renal
COMPROVADAS
– Controle da glicose em diabéticos;
– Controle da pressão arterial;
– Inibidores da enzima conversora de angiotensina ou bloqueador de receptor AT
INCONCLUSIVAS
– Restrição proteica;
– Terapia hipolipemiante;
– Correção parcial da anemia.
AJKD - K/DOQI - 39(2-S1): S170, 2002
Recomendações importantes
• Taxa de filtração monitorada anualmente em DRC
• Rápido declínio = > 4 mL/min/1.73 m2
• Atentar para fatores de risco de progressão mais rápida
• Evitar risco adicional de declínio agudo de função renal
Cenário ideal
Fatores de risco para declínio agudo de função renal
• Depleção de volume• Contraste radiográfico intravenoso• Certos antibióticos (ex.:aminoglisídeos e
anfotericina)• AINH• Inibidores de ECA e bloqueadores dos
receptores de angiotensina-2• Ciclosporina e tracrolimus• Obstrução do trato urinário
• Indivíduos com DRC tem risco aumentado de doença cardiovascular.
Portanto…
• Eles devem ser considerados como “grupo de alto risco” para avaliação e manejo de acordo
com recomendações estabelecidas
KDOQI
Mensagens
• Em nefroesclerose hipertensiva, o controle pressórico estrito (<130/80 mmHg) pode reduzir a progressão da doença renal, especialmente se proteinúria presente.
• Em média, a perda da taxa de filtração glomerular é de 2 ml/min/1,73m² nesses pacientes, mesmo com controle pressórico adequado (2 a 4 vezes mais rápida que na população com idade > 40 anos)
• Em diabéticos, controle estrito da PA (<120 mmHg de PAS) está associado a um maior risco de eventos adversos, sem redução de eventos cardiovasculares
• Bloqueio duplo do SRAA está associado à progressão mais rápida da doença renal crônica, além de acarretar maior incidência de diálise aguda
Mensagens
Obrigada!