Estrógeno natural versus sintético

Marta Correa RancelH. Universitario Canarias

Universidad de La Laguna

05/05/2014

Cuando no es posible planificar la maternidad

María R. Sahuquillo Madrid

Unos 222 millones de mujeres no tienen acceso a educación sexual ni anticonceptivos. La

mayoría vive en países en vías de desarrollo. En la UE las barreras son los anticonceptivos y la

24/04/2014

La ONU impulsa la educación sexual y el acceso a

anticonceptivos

María R. Sahuquillo Estocolmo

Unas 220 millones de mujeres de todo el mundo encuentran barreras para usar

contracepción

SociedadMitos y realidades de la píldora anticonceptivacristina garridoCrisGarridoP / madridDía 04/02/2013 - 10.46hTras una semana polémica, analizamos cómo actúa este fármaco para evitar embarazos

La píldora no engorda, a

pesar de la creencia popular

Distribución por edad población mundial

3,5 millones entre 40-50 años, en 201140-44 años: 13,9% usa ACO> 45 años: 5,6% usa ACO

INE.Censo de la población española. Datos de población 2011.http://www.ine.es/

http://www.msssi.gob.es/profesionales

Cambios perimenopausia

FSH, AMH, ovocitos, fertilidad

Alt. CicloAlt. Vasomotoras calidad vida 20%Sd premenstrualEnfermedades sistémicas

-Avis NE et al. Change in health-related quality of life over the menopausal transition in a multiethnic cohort of middle age women. Menopause 2009

-Klein J et a. Assessing fertility in women of advanced reproductive age. Am J Obst Gynecol 2001

(30%)

(10%)

BENEFICIOS RIESGO

Aumento eficacia anticonceptiva TEV

Alt. Ciclo menstrual, SMA Tromboembolismo arterial: IAM, ictus

Alivio síntomas vasomotores, sequedad vaginal Cáncer mama, cx

Dismenorrea

DMO

Protección oncológica: ovario, endometrio, colorrectal

Depresión, enf. cardiovasculares

Patolog. benigna mama

Miomas uterinos, endometriosis

No uso: riesgo embarazo abortos, prematuridad, CIR, cesáreas, DM, morbi-mortalidad perinatal

-Heffner LJ. Advanced maternal age. How old is too old? N Engl J Med 2000

-Joseph KS et al. Los efectos perinatales de la maternidad tardía. Obstet Gynecol 2004

-ESHRE Capri Worshop Group. Female contraception over 40. Hum Reprod Update 2009

-Loane M et al. EUROCAT working Group: maternal age-specific risk of non-chromosomal anomalies. BJOG 2009

-Broekmans FJ et al. Ovarian aging: mechanisms and clinical consequences. Endocr Rev 2009.

No modificar pautas x olvido

-Marjoribanks J et al. Long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database of systematic Reviews 2012

No ensayos clínicos > 40 años, revisiones

-López LM et al. steroidal contraceptive and bone fractures in women: evidence form obserational studies. Cochrane Database Syst Rev. 2012

-Nappi C et al. Hormonal contraception and bone metabolim: a systematic review. Contraception 2012

7 Casos control, 7 cohortes de ACO. Se mide riesgo de fractura y

comparaciones con distintas fórmulas (DMPA, DIU)

-Poca asociación entre uso de ACO y riesgo de fractura.

-ACO disminuyen resorción ósea en estudios randomizados

-No disminuye riesgo de fractura

-Perimenopausia previene pérdida masa ósea hasta con dosis

20mg

Posibles beneficios a valorar

-¿Protección cardiovascular?

-¿Depresión?

-¿Cambios de humor?-6654 mujeres <35años usuarias ACO< depresión

-804 mujeres, edad 25-45 y alt. ciclo vs mujeres sin cambios. Existe R factoresde riesgo cardiovascular (HDL, tg, glucosa, HTA, R cintura/cadera) y síntomasdepresivos con alt. ciclo

-Keyes KM et al. Association of hormonal contraceptive use with reduced levels of depressive symptoms: a national study of sexually active women in the United States.

Am J Epidemiol 2013

-Bleil ME et al. Disruptions in ovarian function are related to depression and cardiometabolic risk during premenopause. Menopause 2013

-Freeman EW. Associations of depression with the transition to menopause. Menopause 2010

-British National Formulary vol 61. London UK; Pharmaceutical Press 2011

TEV

Edad no contraindica método anticonceptivo

Edad+ comorbilidades= riesgo

-Edad >39 años 100/100000 (vs 25/100000 adolescentes)

-Obesidad: x2-24 riesgo

-Depende vía (anillo vs oral), dosis, tipo gestágenoLNG, norgestimato, norestiterona < etonogestrel, norgestromina < gestodeno, desogestrel, drospirenona

(5-7 casos/10000) (6-12 casos/10000) (9-12 casos/10000)

¿Dienogest, clormadinona, nomegestrol?

-Trombofilia congénita/adquirida (LES)

-AP TEV

-AF TEV

-Tabaco (>15c/dia x 20)

-Inmovilización

Grado recomendación B

-López LM et al. Skin patch and vaginal ring versus combined oral contraceptives for contraception. Cochrane Database Syst Rev 2013.

-Maureen K et al. Contraception during the perimenopause. Maturitas 2013

-Sidney S et al. Venous tromboembolic disease in users of low-estrogen combined estrogen-progestin oral contraceptives. Contraception 2004

-Pomp ER et al. Risk of venous thrombosis: obesity and its joint effect with oral contraceptive use and prothrombotic mutations. Br J Haematol 2007

-www.ema.europa.eu

-Agencia española del medicamento. Inicio de la revisión de la seguridad de los anticonceptivos orales combinados de tercera y cuarta generación.

Riesgo usuarias ACO para tromboembolismo (Committee on Safety of Medicine 1999)

Riesgo usuarias de ACO para tromboembolismo (EURAS 2007)

RR aumentado, pero absoluto es bajo. Es mayor durante 6meses primeros uso (B)

-Heinemann LAJ et al. Range of published estimates of venous thromboembolism incidence in young women. Contraception 2007

-Dinger JC et al. The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: final results from the European Active surveillance study on oral contraceptives (EURAS-OC)

based on 142475 women-years of observation. Contraception 2007

-Martin K et al. Risks and side effects associated with estrogen-progestin contraceptives. Uptodate 2014

-Lidegaard O et al. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. BMJ 2009

-Faculty of sexual and reproductive healthcare.Clinical guidance. Combined hormonal contraception 2011

-Protocolo SEGO/SEC. Anticoncepción hormonal y riesgo cardiovascular. González JV. 2013

Tromboembolismo arterial

IAM, ictus aumentado usuarias ACO

- R mecanismo trombótico (fibrinógeno), no placa ateroma- Factores riesgo: HTA

tabaco (>15c/día)obesidadmigrañasEDAD

Grado recomendación B

Criterios elegibilidad de la OMS

Cohortes40-49 años Usuarias ACO: 1744No usuarias:1724

Riesgo de cáncer ginecológico en usuarias de ACO

Riesgo global de muerte por cáncer ginecológico en usuarias de ACO

-Protocolo SEGO/SEC. Anticoncepción hormonal y riesgos de cáncer de mama,ovario, endometrio, cérvix y otros. Lobo P

-Weiderpass E et al. Use of oral contraceptives and endometrial cancer risk (Sweden. Cancer Causes Control 1999

-Beral V et al. Oral contraceptive use and malignancies of the genital tract. Results from de RCGP´Oral contraception study. Lancet 1988

-

Cáncer mama

-Vessey M et al. Oral contraceptive use and cancer: final report from the Oxford-Family Planning Association contraceptive study. Contraception 2013

-CGHFBC. Breast cancer and hormonal contraceptives. Collaborative Group on hormonal factors in breast cancer. Lancet 1996

-Hankison Se et al. A prospectie study of oral contraceptive use and risk of brast cancer. Cancer causes control 1997

-Hannaford PC et al. Cancer risk among users of oral contraceptives: cohort data from the RCGP oral contraception study. Br Med J 2007

-Marchbanks PA. Oral contraceptives and the risk of breast cancer. N Engl J Med 2002

-Kahlenborn C et al. Oral contraceptive users a risk factor for premenopausal breast cancer: a meta-analysis. Mayo Clin Proc 2006

Estudio Año Casos Controles RR IC 95%

Oxford Meta-análisis 1996 53297 100239 1,24 1,15-1.33

Nurse´s Health Study 1996 3383 1,11 0,94-1,32

RCGPractitioners 2007 46000 0,98 0,87-1,10

Oxford Family Planning 2006 17032 1.0 0,8-1,1

Women´s care 2002 4575 4682 1.0 0,8-1,1

Meta-análisis clinica

Mayo

2006 Premenopáusica Usuarias

ocasionales

1,19 1.09-1.29

Riesgo aumentado cáncer mama cuando se retrasa 1ºpartoE2= proliferan, gestágenos= ?Mutaciones BRCA1: aumenta ca mama, pero contrarrestado por prevención ca ovarioAlgunos estudios preparados 1ª generaciónRiesgo desaparece al abandonar ACO

Estudio Año Casos Controles RR IC 95%

Collaborative group on

epidemiological ovarian

cancer Meta-análisis

2008 23257 87303 0,74 0,69-0,81

RCG Practitioners 2008 0,54 0,4-0.71

Oxford Family Planning 0,5 0,3-0,7

Dorjgochoo T 66000 >1

Cáncer ovario

20-30 años protección

¿menopausia?

Cáncer endometrio

-Beral V et al. Oral contraceptie use and malignancies of the genital tract. Results from RCGP contraception study. Lancet 1988

-Maxwell GL et al. Progestin and estrogen potency of combination oral contraceptives and endometrial cancer risk. Gynecol Oncol 2006

-Horwitz RI et al. Case-control study of oral contraceptive pills and endometrial cancer. Ann Intern Med 1979

-CASH. The reduction in risk of ovarian cancer associated with oral contraceptive use. The cancer and steroid hormone study of the centers for disease control and the

National Institute o child Health and Human Development. N Eng J Med 1987

-Protocolo SEGO/SEC. Anticoncepción hormonal y riesgos de cáncer de mama,ovario, endometrio, cérvix y otros. Lobo P

Estudio Año Casos RR IC 95%

CASH 1995 0,1-0,6

RCG Practitioners 1988

2007

46000; 38 años 0,58 0,42-0,79

CASH Gestagenos alta dosis

Gestágenos bajas dosis

0,21

0,39

0,10-0,43

0,25-0,60

Cáncer cérvix

-Causa HPV (A)

-ACO usados más de 5 años aumentan RR (1,99)

-RR a 50 años 7,3-8,3 países vías desarrollo y de 3,8-4,5 en países desarrollados

-Riesgo disminuye con su cese es mismo a los 10 años de interrupción mismo

-Necesario cribado cx, vacunación del HPV, abandono del tabaco, uso preservativo disminuye (A)

-Beneficios superan los riesgos (B)

-Smith JS et al. Cervical cancer and use of hormonal contraceptives: a systematic review.Lancet 2003

-IARC. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risk to humans,vol 91. International agengy for Research on Cancer 2007

-ICESCC. Cervical carcinoma and reproductive factors: collaborative reanalysis of individual data on 16563 women with cervical carcinoma and 33542 women without

cervical carcinoma from 25 epidemiological studies. Int J Cancer 2006

a) Preparados de pauta prolongada (no en España)

- Seasonale: 84cp 30 mg EE+ 150 mg LNG + 7 cp libres

- Seasonique: 84cp 30 mg EE+ 150 mg LNG+ 7cp con 10 mg EE

- Loaseasonique: 84cp 20 mg EE+ 100 mg LNG+ 7cp con m10 g EE

b) Pauta prolongada continuada:

- Lybrel: 20 mg EE+ 90 mg de LNG

c) Pauta flexible: 124 días, 120+4 días libre

20 mg EE+ 3mg drospirenona

24 días seguidos y variable de 25-120.

Parar 4 días: si sangra 3 días seguidos, al finalizar 120días, cuando desee

1 24 120 días

Obligatoria Flexible

Descanso 4 días

Pautas prolongadas

-Göretzlehner et al. Extended cycles with the combined oral contraceptive chlormadinone acetate 2mg/ethinylestradiol 0,003mg. Clin Drug Investig 2011

-Edelman AB et al. Continuous oral contraceptives: are bleeding patterns dependen ton the hormones given? Obstet Gynecol 2006

-Stephenson J et al. Randomized trial of the effect of tailored versus standard use of the combined oral contraceptive pill on continuation rates at 1 year. Contraception 2013

-Guilbert E et al. SCOG.Canadian consensus Guideline on continuois and extended hormonal contraception 2007.

-Göretzlehner et al 2011 tras 84 días de tto acetato de clormadinona- EE-Resultados semejantes Coffee et al 2006, Edelman et al 2006 y Seidman et al 2010.

70%

80%

80%

Satisfacción 86%, disminución sangrado

Recomendables en SMA, discrasias sanguíneas

Eficacia, cumplimiento y tasa de abandono de las pautas prolongadas/ continuas y flexibles vía oral

Preparados aprobados para su uso en pauta extendida/continua/flexible

Autor/año Nombre Pauta Eficacia

(IP)

Cumplimient

o

Tasa de

continuidad

Anderson FD.

2003Seasonale® 84 (30 µg EE/ 150 µg LNG)+ 7 días

placebo 0.60 95,4% 59,4%

Freedolph D.

2006Seasonique® 84 ( 30 µg EE/ 150 µg LNG) +7 (10

µg EE) 0.78 80% 49,7%

Kroll R. 2010Loseasonique®

84 ( 20 µg EE/ 100 µg LNG) +7 (10

µg EE) 1.73 89,2% 57,2%

Archer DF.

2006Lybrel® 365 ( 20 µg EE/ 90 µg LNG) 1.26 81% 47,9%

Klipping C.

2012Flexyess® 120(20 µg EE/ 3 mg DRPN) 0.64 SD* 83,9%

Pautas extendidas/continuas/ fuera de ficha técnica

Autor/año Nombre Pauta Eficacia

(IP)

Cumplimient

o

Tasa de

continuidad

Wiegratz I.

2011-

84 (30 µg EE/2 mg DNG)+ 7 días

placebo 0.49 SD* 69%

Estructura química del EE, E2,

VALERATO ESTRADIOL

-De Leo V et al. Effect of a new oral contraceptive with estradiol valerate/dienogest on carbohydrate metabolism. Contraception 2013

-Burke A. Nomegestrol acetate 17b-estradiol for oral contraception. Patient Prefer Adherance 2013

-Mueck AO et al. Nomegestrol acetate, a novel progestogen for oral contraception. Steroids 2011;

Eficacia anticonceptiva

-Palacios S et al. Efficacy and safety of a novel oral contraceptive based on oestradiol (oestradiol valerate/dienogest): a Phase III trial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.

2010

-Mansour D et al. Efficacy and tolerability of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17β-oestradiol in a 24/4 regimen, in

comparison to an oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone in a 21/7 regimen. Eur J Contracept Reprod Health Care 2011.

VE/DNG E2/NOMAC

1377 mujeres 1591 E2/NOMAC

535 drospirenona

Multicéntrico: España, Austria,

Alemania

18-50 años 18-50 años

20 ciclos 13 ciclos

13 embarazos, 12 < 35 años

IP: 0,73 (0,40 x fallo método) IP: 0,38 vs 0,81<35 años

IP: 0,31 vs 0,66 todo grupo

Parámetros hemostáticos

-Gaussem P. Haemostatic effects of a new combined oral contraceptive, nomegestrol acetate/17β-estradiol, compared with those of levonorgestrel/ethinyl estradiol. A double-

blind, randomised study.Trombosis and Haemostasis. 2011

-Duijkers IJ et al. Effects of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17 beta-oestradiol on ovarian function in comparison to a

monophasic combined oral contraceptive containing drospirenone and ethinylestradiol.Eur J Contracept Reprod Health Care 2010

Niveles de SHBG

18-38 años 18-35 años

-Raps M et al. Resistance to APC and SHBG levels during use of four-phasic oral contraceptive containing dienogest and estradiol valerate: a randomized controlled trial. J

Thromb Haemost 2013

No hay cambios

Marcadores metabólicos: lípidos y glúcidos

Variaciones medias de los niveles de lípidos a los 6 ciclos de ttto respecto a la situación basal

Agren UM. Effects of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17β-oestradiol compared with one containing levonorgestrel and

ethinylestradiol on haemostasis, lipids and carbohydrate metabolism,Eur J Contracept Reprod Health Care 2011

Cambio intraindividual del D- Dímerodesde basal y ciclo 3

(media ± DE)

E2V/DNG EE/LNG

38,9 ±129,9#

157,9 ±198,3

0

50

100

150

200

ng

/ml

Las precauciones y contraindicaciones para VE2/DNG son equivalentes a las del resto de AOC de baja dosis

Cambios intraindividuales

desde basal a ciclo 7 (media ± DE )

HDLc LDLc

0-2-4-6-8

2468

10

-6.5

15.9**

-2.3

14.4

7.9

21.8*

-3.0

17.4

%

Menor Impacto en el Perfil LipídicoMenor Impacto en los

Parámetros de Coagulación

#P = 0,01 frente a vs EE/LNG (Microgynon®); *p=0.055; **p=0.458 vs EE/LNG (Triagynon®)

-Fraser, I. S., T. Romer, et al. Effective treatment of heavy and/or prolonged menstrual bleeding with an oral contraceptive containing estradiol valerate and dienogest: A

randomized, double-blind Phase III trial. Human Reproduction 2011

-Jensen, J. T., S. Parke, et al. Effective treatment of heavy menstrual bleeding with estradiol valerate and dienogest: A randomized controlled trial. Obstetrics and Gynecology

2011

-Eur J Contracep Reprod Healh Care 2011; NICE 2007

2,6 días

5,2 días

p < 0,0038

Disminución número días de sangrado

87-89%Grado

recomendación A

Ahorro costes

Otros beneficios VE/DNG

-Davis SR et al. Change to either a nonangdrogenic or androgenic progestin-containing oral contraceptive preparation is associated sexual dysfunction in women with

oral contraceptive-associated sexual dysfunction. J Sex Med 2013.

-Caruso S et al. Preliminary study on the effect of fourphasic estradiol valerate and dienogest oral contraceptive on the quality of sexual life. J Sex Med 2011.

- Jensen JT et al Hormone withdrawal-associated symptoms: comparison of oestradiol valerate/dienogest versus ethinylestradiol/norgestimate.. Eur J Contraception

Reprod Healt Care 2013

1. Patrón sangrado y SMA2. Cefaleas pautas extendidas (Jensen et al 2013)

3. Dolor pélvico (Jensen et al 2013)

18-50 años 409 mujeres (VE/DNG vs EE/norgestimato), día 22-28, disminuyó 43,6 vs 32.3

4. Mejora disfunción sexual : Davis et al 2013: >40 años, 276 mujeres (VE/DNG vs EE/LNG)

Caruso et al 2011: 18-48 años, 57 mujeres (VE/DNG), mejora 7ºdía y a partir 3º ciclo.

Protocolo SEGO/SEC. Anticoncepción en la perimenopausia. Parra Ribes I. 2013

(A, valerato E2/dienogest)

CONCLUSIONES

1. ACO no contraindicados sólo por edad

2. Pocos estudios realizados > 40 años

3. Mayor eficacia anticonceptiva en perimenopausia

4. Importantes beneficios no anticonceptivos (SMA, DMO, alt.

ciclo)

5. Cuidado con TEV (criterios de elegibilidad OMS, SEC)

6. Estrógenos naturales: perfil coagulación y metabólico

+favorable, pero cautela

7. Pautas prolongadas