estudio del vaciamiento g-stvieo de sóiidos y ii'quidos

Estudio del vaciamiento g-stvieo de sóiidos y Ii'quidos mediante el empleo de isótopos estables

A. González, l. Monreal, C. Mugueta, M. J. Gil, M. Betés*, N. Varo

Servicio de Bioquimica y 'Digestivo. Clínica Universitaria. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra 1 l

RESUMEN: El estudio del vaciamiento gástrico se realiza generalmente mediante la escintigrafía. En los últimos años se han desarrollado métodos alternati- vos no radiactivos basados en la tecnología de los isótopos estables. Dichos procedimientos emplean fundamentalmente ácico i3C-octanoico para valorar el vaciamiento de sólidos y I3C-acetato de sodio para medir el de líquidos. El enriquecimiento de I3C en el aire espirado a lo largo del tiempo es un reflejo de la velocidad de vaciamiento gástrico. A partir de éste se pueden obtener unos parámetros cinéticos que per- miten cuantificar el vaciamento gástrico. Las mues- tras se pueden obtener en un lugar alejado del centro de procesamiento. Dadas sus características, esta téc- nica es adecuada y segura para evaluar las patolo- gías relacionadas con el vaciamiento gástrico, así como la eficacia del tratamiento.

SUMMARY: The study of gartric empying is usually performed by scintigraphy. Over the last years alternative non radioactive methods have been developed based on the stable isotopes technology. Such techniques use I3C-octanoic acid to measure gastric emptying of solids and sodium I3C-acetate to measure liquids emptying. The enrichment of j3C in breath air along the time reflects the velocity of gastric emptying. Kinetic parameters can be obtained from this enrichment to quantify gastric emptying. Samples can be obtained outside the processing laboratoty. Due to the characteristics of the method, it is adequate and safe to evaluate pathologies related to gastric emptying and the efficiency of the therapy.

Palabras clave Isótopos estables, vaciamiento gástrico, test del alien-

to, ácido octanoico, acetato.

Key words Stable Isotope, gastric emptying, breath test, octanoic

acid, acetate.

introducción La evacuación de los alimentos del estómago es un

proceso importante de la digestión e incluye mecanis- mos fisiológicos distintos para sólidos y líquidos. Una vez ingeridos los alimentos sólidos. los músculos proximales se relajan para almacenar el alimento. Las variaciones del tono muscular están bajo control vaga1 y humoral. Posteriormente, contracciones lentas soste- nidas transfieren el alimento hacia el antro. donde las contracciones peristálticas lo trituran y mezclan con los jugos digestivos hasta alcanzar tamaños de partícu- las menores de un mm antes de que pase a través del piloro (1, 2. 3). El vaciamiento gástrico de líquidos es controlado por un gradiente de presión a través del píloro generado en el fundus y que no requiere tritura- ción (2). Este vaciamiento también precisa una con- tracción coordinada del antro. píloro y duodeno (4).

En condiciones normales, el vaciamiento de líqui- dos sigue una cinética de primer orden con un tiempo medio de vaciamiento gástrico entre 8 y 28 minutos (Figura 1). Por otra parte, el vaciamiento gástrico de sólidos exhibe una curva bifásica, con una fase inicial de retención de los sólidos en el estómago, tiempo de latencia ($p)' y posteriormente un periodo lineal, hasta que el estómago se vacía (5,6,7) (Figura 1). El tiempo de latencia se corresponde con el tiempo de máximo llenado del estómago distal. cuando la trituración se ha completado y comienza el vaciamiento de las parti- culas sólidas y está influido por la ingesta calórica (8).

Figura 1

I

0 - I

Tiempo

Diferente vaciamiento aáslrico de sólidos Y liauidos.

el tipo y cantidad de la comida de prueba. así como por la presencia de enfermedades y la farmacoterapia (9, 10, 11).

Modulación del vaciamiento gástrico El intestino delgado contiene receptores para el áci-

do. glucosa, lípidos, aminoácidos y osmolalidad, que controlan la velocidad de vaciamiento gástrico. El fac- tor principal que controla el vaciamiento de nutrientes liquidos y sólidos licuados es la acción de retroalimen- tación negativa ocasionada por los receptores intesti- nales (12,13.14). Diversas hormonas y péptidos afectan al vaciamiento gástrico (1 5,16,17). El vaciamiento gástrico también depende del sexo (18,19), es más len- to en niños (20) y es más rápido por la mañana que po r la tarde (21). También las características fisicoquímicas del alimento afectan al vaciamiento gás- trico, como son el tamaño de partícula, contenido ca- lórico, volumen, osmolalidad. acidez, y el tamaño de los ácidos grasos (22,23).

Distintos factores externos pueden modificar la velocidad de vaciamiento gástrico, como por ejemplo el estrés, el frío o el ejercicio (24,25,26,27). El consumo de tabaco o de alcohol retrasa el vaciamiento gástrico de sólidos (19,28,29). La posición también afecta al vaciamiento gástrico. siendo la posición supina la que tiene un vaciamiento más lento, menor en la posición sentado y más rápido de pie (24).

Anomalías del vaciamiento gástrico Distintas condiciones pueden provocar un retraso o

una aceleración en el vaciamiento gástrico. La mayoría de los trastornos de la motilidad gástrica producen un retraso en el vaciamiento gástrico. Esta hipomotilidad, denominada gastroparesia, puede ser originada por enfermedades estomacales, metabólicas, endocrinas. neurológicas y psiquiátricas (1,30, 31).

Dadas las distintas características del vaciamiento de sólidos y de líquidos, el vaciamiento de uno no predi- ce el del otro. Así. la úlcera gástrica se puede asociar con una latencia prolongada en el vaciamiento gástri- co de sólidos. siendo normal el de líquidos (28). Tanto la anemia perniciosa. como la gastritis atrófica muestran un descenso en el vaciamiento de sólidos (32), mientras que en aclorhidria tienen un vaciamiento ace- lerado de líquidos (33). En las personas obesas hay una aceleración del vaciamiento gástrico de sólidos. mientras que el vaciamiento de liquidos es normal (34). El cjsapride puede acelerar el vaciamiento gástrico de sólidos sin afectar al de líquidos (9).

Estudio del vaciamiento gástrico El estudio del vaciamiento gástrico ha de ser seguro,

fácil de realizar, reproducible, y bien tolerado por el paciente, dando adecuada información sin interferir el proceso fisiológico normal. Además. el procedimiento ha de ser preferiblemente no invasivo.

Aunque el estudio de liquidos es más fácil de realizar que el de sólidos, resulta de una utilidad clínica limitada debido a que el vaciamiento de liquidos no es anormal hasta que la gastroparesia es avanzada (35). Dado el variado número de factores que influyen en el vaciamiento gástrico, la medida de éste se ha de estandarizar en función del volumen, densidad, contenido calórico y nutrientes (contenido de proteínas, grasa y carbohidratos) (36,23,7).

Para el estudio del vaciamiento gástrico se han empleado técnicas directas, como ultrasonidos. ra- diología, etc., aunque el procedimiento más conve- niente y adecuado hasta ahora es la escintigrafía (37,38,39). El empleo de métodos de cálculo mate- mático permite el uso de parámetros que cuantifican las distintas fases del vaciado gástrico (7). Los resultados indican una gran variabilidad de los valores de vaciamiento gástrico (40).

También se han empleado métodos indirectos, como el test del paracetamol (41). sulfametiazol (42) o el test del aliento con isótopos distintos del IZC, como son el 'C, o el I3C (43,44,45),

I - .- - 20 REVISTADEMEDIC NADELAUNIVERSIDADDE hAVARRAABR LJUNIO 1938 84

Test del aliento con isótopos estables El test del aliento cuando se emplea I3C tiene gran-

des ventajas en cuanto a simplicidad, ausencia de efec- tos adversos y una capacidad de uso repetido (46). Un substrato ideal para valorar el vaciamiento gástrico se ha de mezclar con el alimento, ha de ser estable en un medio ácido, absorberse fácilmente al entrar en duodeno y metabolizarse rápido tras la absorción (45).

Al contrario de lo que ocurre con otros test con isótopos estables, como el de la I3C-urea o el la I3C- aminopirina. no es una reacción metabólica, sino el paso fisico a través de un compartimento (estóma- go) el paso limitante del tiempo de metabolización del compuesto. El compuesto marcado permanece retenido con el alimento durante toda la digestión gástrica y posteriormente se absorbe de forma rápi- da una vez que alcanza el intestino. El I3CO2 que aparece en el aliento depende de la dosis adminis- trada y de la superficie corporal (Figura 2)

Es necesario estandarizar la postura dado que ésta influye en el vaciamiento gástrico. El paciente ha de estar en posición de reposo, sentado erguido, con el fin de que la producción de CO, sea constante durante toda la prueba. También ha de abstenerse de fumar. Una vez ingerido el alimento, el paciente espira el alien-

Figura 2

Esquema del estudio con isótopos estables del vaciamiento

gástrico.

~ to en tubos (43). Choi recomienda emplear un periodo de 6 horas para el estudio del vaciamiento gástrico de sólidos ya que proporciona mayor exactitud a los parámetros calculados (47).

Compuestos q u e s e emplean. Características químicas

Se ha empleado el '3C-bicarbonato, I3C-acetato, y el '3C-glicina para el estudio del vaciamiento de semisólidos y liquidos y el 13C-octanoato para el estudio del de sólidos.

El acetato es un compuesto volátil que se absorbe y metaboliza rápidamente. Si se infunde 13C-acetato, más del 80% del I3C aparece como I3CO, en el aliento (48). El acetato no se hidroliza en el estómago. ni se absorbe por la mucosa gástrica. Asi, menos del 5% aparece en el aliento tras la instilación intragástrica de 150 mg de I3C-acetato y oclusión pilórica (45).

Se ha empleado también I3C-glicina para determinar el vaciamiento gástrico de líquidos (49.8). Se ha obtenido una buena correlación entre el GEC, el t,,, y tn,ax obtenido por el test del aliento con glicina y el t,,, obtenido por la escintigrafia (49). La glicina es un compuesto soluble en agua y no se absorbe en el estóma- go. No obstante, la absorción se da por un mecanismo de transporte activo y el metabolismo posterior es com- pleJo (50). influyendo también el metabolismo bacteriano intestinal.

El empleo de I3C-bicarbonato no es adecuado para medir el vaciamiento gástrico, dado que se puede des- componer en el medio ácido del estómago producien- do CO, que se absorbe en el propio estómago. y de esta forma no se correlaciona con el vaciamiento gás- trico medido por escintigrafia (44,51).

El ácido octanoico es absorbido de forma rápida en el intestino y, dado que es un ácido graso de cadena corta, se transporta por circulación portal hacia el hi- gado. Posteriormente sufre un rápido metabolismo mitocondrial independiente de la carnitina y el CO, producido se elimina por los pulmones (52).

Medida de l aliento El enriquecimiento en I3C en el aire espirado se de-

termina por espectrometria de masas de relación isotópica (IRMS). Se obtienen unos valores F a distintos tiempos que, posteriormente. se transforman en porcentaje de eliminación de I3C por hora y porcentaje acumulado de excreción de I3C (53). La cuantificación del vaciamiento gástrico se realiza empleando la fór- mula de regresión no lineal (Figura 3 A):

1 - . I 85 REVISTADE ME0 C NADELALh VERSIDAD DENAVARRAABR LJJNiO 1998 21

Figura 3A

O 50 100 150 200 250

Tiempo (minutos)

Porcentaje acumulado de excreción de 13C=m(l-e"')fi (7,43)

m, p y kson constantes. La constante m indica la recu- peración acumulada del I3C cuando el tiempo es infinito. Es interesante hacer notar que la recuperación no llega a ser del 100%. Esto es debido a que también hay una cierta entrada de 13C-substrato en el espacio tisular con un recambio lento. La constante p describe la fase inicial del vaciamiento. A partir de esta fórmula se deriva la velocidad de vaciamiento gástrico (43) (figura 3B) y el tiempo medio de vaciamiento gástrico (t,,,):

Figura 38

y el pico máximo de excreción del I3CO, (t,,,J:

Este valor se correlaciona con la máxima velocidad de vaciamiento del estómago y que corresponde tam- bién al tiempo de latencia (t,J (43). También con el I3C-acetato se obtiene una fase de latencia positiva. aunque el vaciamiento de líquidos medido por escintigrafía no muestra dicha fase. Esta diferencia se debe al tiempo que precisa el I3C para aparecer en el aliento por los procesos metabólicos de absorción. transporte, oxidación y exhalación (9). Para una simple eva- luación del vaciamiento gástrico. se puede reducir el tiempo de recogida de muestra midiendo solamente el tmax, pero se perdería información de la forma tardía de vaciamiento gástrico (35).

Ghoos propone también la ecuación para evaluar la velocidad de vaciamiento gástrico como:

PorcentaJe de excreción de I3C por hora =atbe-"

donde tes el tiempo en horas y a , b y cson constantes. A partir de esta ecuación se obtiene el coeficiente de vaciamiento gástrico (GEC = ln a), que es un índice del proceso general de la velocidad de vaciamiento gástri- co (43) y también el pico de máxima excreción de I3CO, y la t,,, (54).

Tanto el acetato como el octanoato se mantienen unidos al alimento cuando se incuban en un medio similar al del estómago (35,43). El tiempo medio de absorción y metabolismo del acetato es de unos 53 minutos, mientras que para el ácido octanoico es de unos 66 minutos. Por ello. Ghoos hace una corrección de 66 minutos a esta fórmulas teniendo en cuenta el tiempo medio que tarda el ácido octanoico e n metabolizarse y la correlación con la escintigrafía (4354). No obstante. según Choi, no se puede corregir el t,,, para aproximarlo al valor obtenido por escintigrafía, dado que el proceso del ácido octanoico tras el paso por el &tómago no es constante entre in- dividuos (47,55).

Tanto el tIag. como el t,,, son independientes de la producción endógena de CO,, mientras que el GEC depende de la cantidad de I3CO, eliminado (43). Es importante el tiempo de recogida de la muestra, ya que éste puede influir e n los parámetros d e cuantificación del vaciamiento gástrico (47).

También se ouede determinar el valor del 6 Dor

I Tiempo (minutos) 1 espectrometría no dispersiva infrarojo isótopo selecti- ' I

I I--- I 22 REVISTA DE ME0:CINADE LAlhlVERSIDAD DE NAVARRAABRILJ.NIO 1998 86

va (IRIS) (56,57), pero esta técnica requiere un volumen mucho mayor de aire espirado y por otro lado no alcanza la precisión de la IRMS. No obstante, existe una elevada correlación entre los resultados obtenidos por uno y otro sistema de medida (57). La variación intraindividual del tiempo medio de vaciamiento gás- trico es de unos 30 minutos (59,43), la cual es superior a la obtenida por análisis repetidos empleando un IRMS (3 min) o IRIS (6 min) (57).

Validacidn del método Dado el caracter monoexponencial del vaciamiento

gástrico de liquidos, con la escintigrafia no se obtiene un tiempo de latencia del vaciamiento gástrico, pero este sí aparece con el empleo de isótopos estables, debido al tiempo necesario para la absorción, metabolismo y eliminación posterior del CO, (35). Si se substrae este periodo de absorción y metabolismo del acetato (55 minutos para comida semisólida y 49 para una li- quida), desaparece esa fase de latencia.

Se puede obtener una información objetiva del vaciamiento gástrico al ser los resultados cuantificables. Tanto el vaciamiento gástrico de liquidos empleando acetato, como el de sólidos empleando octanoato han sido validados frente a la escintigrafía (35,43,55,58). El GEC es el que peor correlación proporciona con la t l / 2 por escintigrafía (49). No obstante, Chou no ha encontrado correlación entre la tlag obtenida por ambos métodos (4755).

Tabla 1

También se ha encontrado una buena correlación entre el vaciamiento gástiico medido con polietilenglicol y el I3CO, que aparece en el aliento con el acetato (45).

Aplicación Diversos laboratorios emplean distintas comidas de

prueba, con lo que se obtienen diferentes valores normales. Sería deseable unificar el contenido calórico de la comida-prueba con el fin de que los resultados de los distintos estudios puedan ser comparables.

Para la determinación del vaciamiento gástrico de sólidos. en nuestro laboratorio damos una comida de un huevo, pan y mantequilla con un contenido calóri- co de 270 Kcal, que el paciente ha de consumir en menos de 10 minutos. El ácido '3C-octanoico (91 mg) se adiciona a la yema de huevo. Por otra parte, en la determinación del vaciamiento gástrico de líquidos hemos administrado 100 mg de 13C-acetato sódico di- suelto en 200 mL de zumo de naranja. Es necesario tener en cuenta el tratamiento farmacológico y el nivel de glucemia (30) Con esta alimentación estándar hemos establecido valores normales que se indican en la tabla 1.

No s e ha encontrado correlación entre los parámetros de vaciamiento gástrico de sólidos y de li- q u i d o ~ (9.60), probablemente debido a que el proceso de vaciamiento gástrico de sólidos es distinto del de liquidos.

Los distintos estudios muestran una gran variabili-

87 REVISTA OE 1AED:C NADE LAUhIVERSIDAD DE NAVARRAABRILsUN O 1998 23

dad intra e interindividual en personas sanas. Nosotros h e m o s e n c o n t r a d o u n a g r a n d i spe r s ión e n l o s parámetros d e vaciamiento gástrico d e sólidos dentro d e nuestra población. similar a la que han encontrado ot ros autores, t an to empleando isótopos estables

Tabla 2

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Dado que este método está exento d e riesgos como se ha mencionado anteriormente, s e han realizado estudios con mujeres embarazadas y niños (10,61). Del mismo modo, s e puede realizar u n estudio del vaciamiento gástrico d e sólidos y líquidos e n días consecu- tivos (9). Además, s e ha visto q u e es suficientemente sensible como para detectar cambios farmacológicos d e la motilidad gástrica (9.10). Una vez diagnosticada una anomalía d e la motilidad gástrica, s e pueden realizar test del aliento sucesivos para evaluar la eficacia terapéutica.

Agradecimiento Este trabajo ha sido realizado con el apoyo d e Isomed

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- 26 REV STADEIAEDICINADE LAUblVERSIDAD DE hAVARRAABRILJUNIO1998 90

estudio del vaciamiento g-stvieo de sóiidos y ii'quidos

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