estudio piloto y abierto de tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal corticodependiente...
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Estudio piloto y abierto de Estudio piloto y abierto de tratamiento de la enfermedad tratamiento de la enfermedad
inflamatoria intestinal inflamatoria intestinal corticodependiente con corticodependiente con
granulocitoaféresis: resultados granulocitoaféresis: resultados preliminarespreliminares
Grupo de Estudio de Granulocitoaféresis Grupo de Estudio de Granulocitoaféresis del Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de del Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de
Crohn y Colitis Ulcerosa (GETECCU)Crohn y Colitis Ulcerosa (GETECCU)
NeutrófilosNeutrófilos
FagocitosisDegradación de microorganismos
ProteasasCitocinas
proinflamatorias (TNF, IL-8, IL-1, LTB4, PAF)
Radicales libres O2
Lesión tisular
Defensa del cuerpo Defensa del cuerpo frente infecciónfrente infección
FunciónFunciónproinflamatoriaproinflamatoria
GranulocitoaféresisGranulocitoaféresis
Löfberg 2001
Hanai 2002
Kanke 2002
Löfberg 2002
n
3
39
40
7
esteroides
-
CR (31)CD (8)
CR (11)CD (23)
Naïve (6)
EII
CU moderada
CU grave
CU activa
EC grave/mod
RC
33,5%
81%87%
100%78%
100%
44%
Simoyama 2000Simoyama 2000CU activa (n=105)CU activa (n=105)
6 semanas6 semanas
GCAP vs PDLNGCAP vs PDLN 58% vs 44%58% vs 44%
RemisiónRemisión12 meses12 meses
RemisiónRemisión24 meses24 meses
74% vs 65%74% vs 65% 56% vs 38%56% vs 38%
Remisión completa: 37.5% (95%IC 28.6 - 46.3)Remisión parcial: 40% (95% IC 17.5 - 62.3)Global: 77.4% (95% IC 58.5% - 96.3)
Ig GIg G
C3b
FcFcγγRR
CR3 (Mac-1)CR3 (Mac-1)
Activacion Tirosina Kinasa (1)Activacion Tirosina Kinasa (1)
1.-J. Biol. Chem. 1995;270, 13553-135602.-Roitt.Inmunology.20013.-Kashiwagi 2002 Inflammation 26 (4) 199-205
Mecanismo de adsorción de Mecanismo de adsorción de AdacolumnAdacolumn
Lechos Lechos AdacolumAdacolum
nn
C3C3
C3aC3a
C5C5
C5a, C5bC5a, C5b
•Activación de la señalización intracelular(1)Activación de la señalización intracelular(1)
•Degranulación de granulocitos (2)Degranulación de granulocitos (2)
•Activación de la cascada inflamatoria (2)Activación de la cascada inflamatoria (2)
•Liberación de Radicales libres (2,3)Liberación de Radicales libres (2,3)
CaCa Activación funcional leucocitaria
LIBERACION DE LIBERACION DE MEDIADORES MEDIADORES
ANTINFLAMATORIOSANTINFLAMATORIOS
Granulocito/MonocitoGranulocito/Monocito
Linfocito B/NKLinfocito B/NKALTERACION ALTERACION
DEL DEL FUNCIONALISMFUNCIONALISM
O CELULARO CELULAR
ADACOLUMADACOLUMNNHostHost
GENERACIÓN DE UN GENERACIÓN DE UN ENTORNO ENTORNO
INFLAMATORIO INFLAMATORIO ARTIFICIALARTIFICIAL
Inducción Inducción de cambios de cambios funcionales funcionales leucocitarioleucocitario
ss
Modulación Modulación de la de la
Respuesta Respuesta Inmune Inmune CelularCelular
Liberación de mediadores antiinflamatoriosModulación de la expresión de proteínas de superficieDisminución de la secreción de citokinas proinflamatoriasInducción de apoptosis granulocitariaReclutamiento de granulocitosjóvenes en el “pool” intravascular
•Rembacken BJ et al. Therapeutic Apheresis, 1998•Takeda Y et al. Inflammation Res 2004•Hiraishi K et al. Therap Apher 2003 7(3):334-340•Kashiwagi et al Dig Dis Sci 2002 47 (6):1334-41Kashiwagi et al Dig Dis Sci 2002 47 (6):1334-41
GranulocitoaféresisGranulocitoaféresis
OBJETIVOSOBJETIVOS
• PRINCIPAL
– Valorar la eficacia de la GCA con Adacolumn® en la inducción de la remisión en pacientes con colitis ulcerosa (CU) o enfermedad de Crohn (EC) activa corticodependiente
OBJETIVOS (II)OBJETIVOS (II)
• SECUNDARIOS
– Efecto de la GCA sobre la lesión endoscópica en la CU
– Efecto de la GCA sobre la reducción y retirada de los esteroides
– Efecto de la GCA en el mantenimiento de la remisión (1 año)
– Analizar su seguridad
• Estudio multicéntrico, piloto, abierto
• CRITERIOS DE INCLUSIONCRITERIOS DE INCLUSION
– Pacientes con EC o CU en situación de corticodependencia definida como la imposibilidad de poder retirar los esteroides por recidiva de la enfermedad o por 2 recidivas que requieren tratamiento con corticoides en un periodo de 6 meses.
– La refractariedad a inmunosupresores convencionales (azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexate) no era criterio de exclusión
Diseño del estudioDiseño del estudio
Diseño del estudioDiseño del estudio
0 1 2 3 4 5 6
Screening
Semanas
1ª Aféresis1ª Aféresis 5ª Aféresis5ª Aféresis
EvaluaciónEvaluaciónclínica yclínica y
endoscópicaendoscópica(CU)(CU)
60mg PDN60mg PDN
EvaluaciónEvaluaciónclínica yclínica y
endoscópicaendoscópica(CU)(CU)
Sensor depresión venosa
Detector deburbujas
Sangre venosade regreso
Sangre venosade salida
Bombade sangre
Detector deburbujas
AdacolumnR
Columna 335 ml de capacidad Columna 335 ml de capacidad rellena con 220 g de cuentas de rellena con 220 g de cuentas de diacetato de celulosa de 2mm de diacetato de celulosa de 2mm de diàmetro.diàmetro.Adsorción selectiva de Adsorción selectiva de granulocitos y granulocitos y monocitos/macròfagosmonocitos/macròfagos
Duración de la sesión: 60 min.Duración de la sesión: 60 min.Flujo: 30 ml / min.Flujo: 30 ml / min.Anticoagulación con heparina (4000 Anticoagulación con heparina (4000 U)U)Unidad de hemodiàlisis / Banco de Unidad de hemodiàlisis / Banco de sangresangreProcedimiento Veno-vena perifèrica.Procedimiento Veno-vena perifèrica.
GranulocitoaféresisGranulocitoaféresis
P
• Remisión clínica:
• Indice de actividad clínica inactivo (CDAI, Van Hees) junto a la retirada de los corticoides en la semana 6
• La imposibilidad de obtener la remisión clínica se considera como fracaso de tratamiento.
Valoración de la respuesta Valoración de la respuesta Enfermedad de CrohnEnfermedad de Crohn
• Clínica– Remisión clínica:
• Indice de Truelove inactivo junto a la retirada de los corticoides en la semana 6
– Respuesta clínica: • Descenso del Truelove de moderado a leve
• Endoscópica– Remisión: IAE 4– Respuesta: descenso 2 respecto al período basal
• La imposibilidad de obtener la remisión clínica se considera como fracaso de tratamiento.
Valoración de la respuesta Valoración de la respuesta Colitis ulcerosaColitis ulcerosa
EVALUABLESEVALUABLES
RESULTADOSRESULTADOS
26 pacientes incluidos
Colitis Ulcerosa n=14
Enfermedad de Crohnn=11
Colitis Ulcerosa n=13
Enfermedad de Crohnn=9
Edad Sexo Meses evolución Patrón clínico Brotes corticoides Tto inmunosupresor
39,92 15,03 Varones: 10/ Mujeres: 4
72,78 34,45 PS (1); CI (5); CE (8)
4,16 1,64 9
AZA(6); MTX,CyA,6MP (1)
CARACTERISTICAS DE PACIENTES CON CARACTERISTICAS DE PACIENTES CON COLITIS ULCEROSACOLITIS ULCEROSA
N = 14 pacientesN = 14 pacientes
remisión respuesta fracaso
Eficacia a las 6 semanasEficacia a las 6 semanasColitis Ulcerosa (n=13)Colitis Ulcerosa (n=13)
62%15%23%
Valoración Clínica(Truelove-Witts)
Valoración Endoscópica(Endoscopic Activity Index)
23%69%8%
8/133/13
2/13
3/13 9/13
1/13
Colitis Ulcerosa Colitis Ulcerosa (n=13)(n=13)
0
1
2
3
4
40mg 30mg 20mg 10mg 2 brotes
no definida
Dosis de prednisona o criterioque define córtico-dependencia
nº
de p
acie
nts
Resultados Colitis UlcerosaResultados Colitis UlcerosaReactantes de fase agudaReactantes de fase aguda
PCR respondedores
0
5
10
15
basal 6 semanas
13,713,7
3,93,9
VSG respondedores
0
10
20
30
40
50
basal 6 semanas
47,247,2
24,124,1
Edad Sexo Meses evolución Patrón clínico Patrón evolutivo Brotes corticoides Tto inmunosupresor
34,00 9,98 años Varones: 5 / Mujeres: 6
70,58 42,43 L1(1);L2 (3);L3 (6);L4 (1)
B1 (7); B3 (4) 7,32 4,25
7 AZA(5); MTX (2) ; I FX (3)
CARACTERISTICAS DE PACIENTES CARACTERISTICAS DE PACIENTES CON ENFERMEDAD DE CROHNCON ENFERMEDAD DE CROHN
N = 11 pacientesN = 11 pacientes
Eficacia a las 6 semanasEficacia a las 6 semanasEnfermedad de Crohn (n=9)Enfermedad de Crohn (n=9)
Remisión
Fracaso
82%82%(7/9)(7/9)
18%18%(2/9)(2/9)
82%82%(9/11)(9/11)
18%18%(2/11)(2/11)
Evaluables
Excluidos
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
basal S1 S2 S3 S4 S5 S6
Inactivo Leve Moderado Grave
Indice de actividad de la enfermedad(Van Hees, CDAI)
Eficacia a las 6 semanasEficacia a las 6 semanasEnfermedad de Crohn (n=9)Enfermedad de Crohn (n=9)
Resultados Enfermedad de Resultados Enfermedad de CrohnCrohn
Reactantes de fase agudaReactantes de fase aguda
PCR respondedores
43,843,8
11,211,2
VSG respondedores
35,635,6
17,217,2
0
10
20
30
40
50
basal 6 semanas
0
10
20
30
40
50
basal 6 semanas
43.843.8
11.211.2
35.635.6
17.217.2
RESULTADOSRESULTADOSEfectos adversosEfectos adversos
1 neumonía + septicemia (Str. pneumoniae)1 sepsis por catéter (Pseudomona aeruginosa)1 infección colónica por CMV2 cefalea
ConclusionesConclusiones
Los resultados de este estudio sugieren:
– GCA es útil y segura en inducir la remisión clínica y biológica en los pacientes con EC o CU corticodependientes.
– GCA permite la retirada de los corticoides en esta serie de
pacientes
– GCA puede ser útil incluso en los pacientes con EICI intolerantes o no respondedores a inmunosupresores o terapias biológicas
– En la CU la respuesta clínica a la GCAF se asocia a remisión endoscópica en la mayoría de los pacientes
Eugeni Doménech. Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona)
Maria Esteve. Mútua de Terrassa
Fernando Gomollón. Hospital Miguel Servet (Zaragoza)
José Manuel Herrera. Hospital Virgen del Rocío (Sevilla)
Joaquín Hinojosa. Hospital de Sagunto
Pilar Nos. Hospital La Fe (València)
Antoni Obrador. Hospital Son Dureta (Palma de Mallorca)
Rebeca Ruiz. Hospital Reina Sofía (Córdoba)
Cristina Saro. Hospital de Cabueñes (Gijón)
Participantes en el Participantes en el estudioestudio
AgradecimientAgradecimientososOtsuka Pharmaceuticals