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Cancer/Radiothérapie 17 (2013) 183–190

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

rticle original

tude prospective monocentrique de la toxicité et de l’efficacité du trastuzumaboncomitant à la radiothérapie�

rospective monocentric study of the toxicity and the efficacy of concurrent trastuzumab toadiotherapy

. Jacoba, L. Belinb, A. Gobillionb, C. Daveau-Bergeraulta, R. Dendalea, P. Beuzebocc, F. Campanaa,.-A. Bolleta, A. Fourqueta, Y.M. Kirovaa,∗

Département de radiothérapie, institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75005 Paris, FranceDépartement de biostatistiques, institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75005 Paris, FranceDépartement d’oncologie médicale, institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75005 Paris, France

i n f o a r t i c l e

istorique de l’article :ec u le 26 mai 2012ec u sous la forme révisée

e 14 decembre 2012ccepté le 26 decembre 2012

ots clés :oxicitérastuzumabadiothérapieancer du sein

r é s u m é

Objectif. – Étude prospective monocentrique de la toxicité liée à l’administration concomitante du tras-tuzumab à la radiothérapie mammaire.Patientes et méthodes. – Cent soixante-treize patientes ont été traitées entre juin 2003 et mars 2009 partrastuzumab concomitant à une radiothérapie normofractionnée. Le trastuzumab était délivré toutes lestrois semaines (8 mg/kg à la première injection puis 6 mg/kg) pendant une durée médiane de 12 mois(2–62). La fraction d’éjection ventriculaire gauche a été mesurée par échocardiographie ou scintigraphiecardiaque au moment du diagnostic, avant et après la radiothérapie, tous les trois mois pendant un an puisannuellement. Une fraction d’éjection ventriculaire gauche strictement inférieure à 55 % était considéréecomme altérée. La toxicité a été évaluée selon la Common Terminology Criteria for Adverse Effects version3.0.Résultats. – Le suivi médian était de 52 mois (17–88). L’âge médian était de 52 ans (25–83). Cent trente-quatre patientes (77,5 %) ont rec u une radiothérapie de la chaîne mammaire interne. Une épithéliiteaiguë de grades 1, 2 et 3 a été décrite chez respectivement 132 (76,3 %), 32 (18,5 %) et six patientes (3,4 %).Avec un recul médian de 23 mois, une fibrose de grades 1 et 2 a été observée chez respectivement 31 ethuit patientes (18,8 et 4,6 %). La fraction d’éjection ventriculaire gauche était normale pour 159 patientes(91,9 %) avant la radiothérapie. Elle était altérée chez ces patientes 18 fois (11,3 %), dont huit (5,0 %) auterme de la radiothérapie. Une insuffisance cardiaque congestive symptomatique est survenue chez unepatiente (0,6 %).Conclusion. – La toxicité en rapport avec l’association du trastuzumab à la radiothérapie mammaire s’estavérée modérée. Un suivi prolongé est nécessaire.

© 2013 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tousdroits réservés.

eywords:oxicity

a b s t r a c t

Purpose. – Prospective monocentric study of the toxicities related to concurrent administration of tras-tuzumab to breast radiotherapy.

rastuzumabadiotherapyreast cancer

Patients and methods. – One hundred and seventy-three patients were treated between June 2003 andMarch 2009 by concurrent trastuzumab with normofractionated radiotherapy. Trastuzumab was delive-red every 3 weeks (8 mg/kg in the first infusion then 6 mg/kg) during a median time of 12 months (2–62).Left ventricular ejection fraction was assessed by echocardiography or cardiac scintigraphy at baseline,before and after radiotherapy, every 3 months for 1 year and annually. A left ventricular ejection frac-tion strictly lower than 55% was considered as altered. All toxicities were evaluated using CommonTerminology Criteria for Adverse Effects version 3.0.

� Présenté au 23e congrès de la Société franc aise de radiothérapie oncologique, Paris, septembre 2012.∗ Auteur correspondant.

Adresses e-mail : julian.jacob28@gmail.com (J. Jacob), youlia.kirova@curie.net (Y.M. Kirova).

278-3218/$ – see front matter © 2013 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.ttp://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2012.12.006

184 J. Jacob et al. / Cancer/Radiothérapie 17 (2013) 183–190

Results. – Median follow-up was 52 months (17–88). Median age was 52 years (25–83). One hundred andthirty-four patients (77.5%) received radiotherapy to the internal mammary chain. Acute grade 1, 2 and3 epithelitis was described in 132 (76.3%), 32 (18.5%) and six patients (3.4%), respectively. At 23 months,grade 1 and 2 fibrosis was observed in 31 and eight patients, respectively (18.8 and 4.6%). Left ventricularejection fraction remained normal for 159 patients (91.9%) before radiotherapy. Among them, 18 (11.3%)experienced a left ventricular ejection fraction alteration, eight (5.0%) at the completion of radiotherapy.Congestive heart failure occurred in one patient (0.6%).Conclusions. – Toxicities related to the association of trastuzumab to breast radiotherapy were mild.Further follow-up is warranted.

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© 2013 Société frança

. Introduction

Les carcinomes mammaires présentent dans 25 à 30 % des casne surexpression du récepteur Human Epidermal Growth Factoreceptor-2 (HER2) [1]. Ce récepteur, via des cascades de signali-ation intra-cellulaire, est notamment impliqué dans le dévelop-ement de l’oncogenèse ainsi que dans certaines résistances à laadiothérapie et la chimiothérapie [2]. Un délai de rechute et uneurvie globale plus courts ont été décrits chez les patientes atteints’une tumeur mammaire avec surexpression d’HER2 [3].

Le trastuzumab (Herceptin© ; Genentech, San Francisco, Cali-ornie) est un anticorps humanisé à 95 % qui, par fixation sélectiveur le récepteur HER2, inhibe la prolifération des cellules carci-omateuses [4]. Un effet radiosensibilisant de cette molécule até mis en évidence, in vitro comme in vivo [5]. Les bénéfices durastuzumab dans la prise en charge des carcinomes mammairesurexprimant HER2 en termes de survie sans progression et de sur-ie globale ont été démontrés au stade métastatique, puis au stadeocalisé, en situation adjuvante [6–8]. En contexte néoadjuvant,’association du trastuzumab à une chimiothérapie comprenant de’épirubicine et du docétaxel semble apporter un plus grand tauxe réponse complète histologique [9]. Cependant, le trastuzumabst à l’origine de la survenue d’évènements cardiovasculaires [10],e plus souvent sous la forme d’insuffisance cardiaque congestivet/ou d’altération de la fraction d’éjection ventriculaire gauche.

Selon une méta-analyse de l’Early Breast Cancer Trialists’ Col-aborative Group, la radiothérapie mammaire adjuvante délivréeu stade localisé entraîne un prolongement de la survie globalear rapport à une chirurgie seule (conservatrice ou radicale) maisxpose à un risque accru de décès d’origine cardiaque [11].

Dans le cadre de cette étude, nous avons cherché à évaluer’incidence de la toxicité cardiaque, cutanée et œsophagienne duraitement adjuvant associant trastuzumab et radiothérapie dansn contexte de carcinome mammaire localisé. Ce travail a consistén une actualisation de nos données avec un suivi plus long12,13] pour évaluer aussi la toxicité tardive. En outre, de nou-elles patientes traitées dans notre établissement ont été suiviesrospectivement afin de renforcer la puissance statistique.

. Patientes et méthodes

L’étude a porté sur des patientes prises en charge dans notrenstitut pour un carcinome mammaire infiltrant localisé. Le trastu-umab a été administré de fac on concomitante à une radiothérapiedjuvante normofractionnée du sein ou de la paroi thoracique et,u non, des aires ganglionnaires. Le suivi des patientes s’est dérouléur un mode prospectif monocentrique.

N’ont pas été prises en compte dans cette étude les patientes

tteintes d’un carcinome mammaire d’emblée métastatique, ouilatéral ou prises en charge pour une récidive mammaire. Uneadiothérapie hypofractionnée constituait également un critère’exclusion.

radiothérapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. Allrights reserved.

Sur le plan anatomopathologique, la présence des récepteurshormonaux (aux estrogènes ou à la progestérone) était définiepar l’expression de ces derniers par au moins 10 % de la popula-tion cellulaire tumorale. Le grade histopronostique était déterminépar la classification d’Elston et Ellis. La surexpression du récep-teur HER2 était définie en immunohistochimie par un marquagefort (+++) ou modéré (++) avec, dans ces derniers cas, confirmationde l’amplification génique en hybridation par fluorescence in situ.

2.1. Traitement systémique

Chaque indication thérapeutique a été validée dans le cadred’une réunion de concertation pluridisciplinaire. Les chimio-thérapies néoadjuvantes, quand elles ont été délivrées étaientà base d’anthracyclines (adriamycine 60 mg/m2 ou épirubicine100 mg/m2), de cyclophosphamide (500 ou 600 mg/2 selon le pro-tocole), de 5-fluoro-uracile (500 mg/m2) et de taxanes (paclitaxel175 mg/m2 ou docétaxel 100 mg/m2), pour six à huit cycles autotal, chaque cycle étant séparé de trois semaines. En cas desein inflammatoire ou de réponse faible, voire nulle à la chi-miothérapie néoadjuvante, une chimiothérapie concomitante à laradiothérapie et associant, toutes les trois semaines, 500 mg/m2 de5-fluoro-uracile et 25 mg/m2 de vinorelbine était instaurée. Lachimiothérapie adjuvante associait trois cycles de 500 mg/m2 de5-fluoro-uracile, 100 mg/m2 d’épirubicine, 500 mg/m2 de cyclo-phosphamide puis trois cycles de 100 mg/m2 de docétaxel, à raisond’un cycle toutes les trois semaines. Le trastuzumab était déli-vré à la dose de 8 mg/kg (dose de charge) puis 6 mg/kg toutesles trois semaines pour une durée d’un an. Lorsque les récep-teurs hormonaux étaient exprimés, une hormonothérapie étaitinstituée : tamoxifène et/ou agonistes de la Luteinizing HormoneReleasing Hormone chez les patientes non ménopausées, inhibiteursde l’aromatase en première intention puis tamoxifène en cas demauvaise tolérance clinique chez les patientes ménopausées.

2.2. Chirurgie

Le choix de la technique opératoire était défini lors de laconsultation avec la patiente et de la réunion de concertationpluridisciplinaire. Un traitement chirurgical conservateur étaitprivilégié. En cas de tumeur localement évoluée, un traitementsystémique néoadjuvant était proposé. En fonction de la réponsetumorale déterminée lors des examens clinique, radiologique ethistologique, il était retenu l’indication d’une chirurgie conser-vatrice ou d’une mastectomie radicale modifiée. Une explorationganglionnaire axillaire (ganglion sentinelle et/ou curage) était sys-tématiquement effectuée.

2.3. Techniques de radiothérapie

La radiothérapie était toujours réalisée en situation adjuvanteselon un fractionnement classique : cinq fractions de 2 Gy parsemaine. La technique des faisceaux tangentiels (photons X de

iothérapie 17 (2013) 183–190 185

4eémetdedsd2tMcLrdp

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Tableau 1Caractéristiques cliniques et histologiques de la cohorte (n = 173).Clinical and histological features of the cohort (n = 173).

n (%)

Âge< 40 ans 31 17,940–50 ans 49 28,351–65 ans 66 38,2> 65 ans 27 15,6

Côté du sein traitéDroit 85 49,1Gauche 88 50,9

HistologieCarcinome canalaire infiltrant 156 90,2Carcinome lobulaire infiltrant 9 5,2Autres 8 4,6

Stade T cliniqueT1 67 38,7T2 72 41,6T3 20 11,6T4 12 7,0Tx 2 1,2

Stade N cliniqueN– 82 47,4N+ 90 52,0Donnée manquante 1 0,6

GradeGrade 2 59 34,1Grade 3 109 63,0Donnée manquante 5 2,9

Récepteurs hormonauxRH+ (RO+ et/ou RP+) 87 50,3RH– (RO– et RP–) 85 49,1Donnée manquante 1 0,6

médiane de 12 mois (2–62). Une hormonothérapie a été prescriteà 86 patientes (49,7 %). Cent six patientes (61,3 %) ont été opéréespar tumorectomie et 64 (37,0 %) par mastectomie. Trois patientes(1,7 %) n’ont pas été opérées.

Tableau 2Caractéristiques cliniques cardiovasculaires des patientes (n = 173).Clinical cardiovascular features of the patients (n = 173).

n (%)

Hypertension artérielle traitéeNon 141 81,5Oui 31 17,9Donnée manquante 1 0,6

Indice de masse corporelle< 30 151 87,3≥ 30 22 12,7

DiabèteNon 167 96,5Oui 6 3,5

J. Jacob et al. / Cancer/Rad

MV) était habituellement utilisée, excepté en cas de traitementn décubitus latéral isocentrique [14] ou d’irradiation pariétale parlectrons (d’énergie comprise entre 6 et 12 MeV) [15]. La chaîneammaire interne a été irradiée par une association de photons

t d’électrons, avec une possible inclinaison des faisceaux tangen-iels afin de réduire la dose délivrée au cœur [12]. Le complément’irradiation du lit tumoral recourait à des faisceaux de photonst/ou d’électrons selon la morphologie de la patiente. Les patientes’âge inférieur ou égal à 50 ans traitées par chirurgie conservatricee sont vues proposer l’inclusion dans l’essai multicentrique ran-omisé de phase III Young Boost Trial (130407 ; NCT00212121 ;005), évaluant une escalade de dose (26 contre 16 Gy) dans le litumoral. La distance maximale du cœur (Maximal Heart Distance ou

HD) incluse dans les faisceaux tangentiels et la distance de paren-hyme pulmonaire au niveau de l’axe central du faisceau (Centralung Distance ou CLD) ont été mesurées sur la digital reconstructedadiography réalisée sur le logiciel Eclipse©. La distance maximaleu cœur ne devait pas dépasser 15 mm [16] et celle de parenchymeulmonaire au niveau de l’axe central du champ 25 mm [17].

.4. Modalités de surveillance

Les patientes étaient examinées par leur médecin référentors de la consultation hebdomadaire en cours de radiothérapie,nsuite tous les six mois pendant cinq ans puis annuellement enas de rémission complète. L’évaluation de la toxicité aiguë ete la toxicité tardive reposait sur la Common Terminology Cri-eria for Adverse Effects version 3.0. Sur le plan cardiologique,’évaluation de la fraction d’éjection ventriculaire gauche a étéffectuée par échocardiographie ou scintigraphie myocardique auoment du diagnostic, avant et après la radiothérapie puis tous

es trois mois pendant un an et par la suite annuellement. Touteraction d’éjection ventriculaire gauche strictement inférieure à5 % était considérée comme altérée [8]. L’injection de trastuzumab’était réalisée qu’en cas de fraction d’éjection ventriculaire gaucheormale. Étaient définis comme évènements cardiovasculaires,urvenue d’une insuffisance cardiaque congestive symptomatique,’un décès d’origine cardiovasculaire probable (mort subite sansause identifiée), ou certaine [18].

.5. Tests statistiques

La population a été décrite en utilisant des fréquences dans leas de variables qualitatives et des moyennes et/ou médianes aveceurs variances et/ou des valeurs minimales et maximales dans leas de variables quantitatives. Lorsque des comparaisons étaientécessaires, les tests du Chi2 ou le test t de Student ont été utili-és. Quand les conditions d’applications de ces tests n’étaient pasérifiées, les tests non paramétriques de Fisher ou de Wilcoxonnt été préférés. L’intervalle libre sans évènements était définiomme le délai entre la date du diagnostic histologique du car-inome mammaire et la survenue d’un évènement : décès (survielobale), rechute locorégionale (intervalle libre sans récidive loco-égionale). Les patientes en vie, ainsi que les patientes sans rechuteocorégionale ou à distance ont été censurées à la date des der-ières nouvelles. Les taux de survie et les intervalles libres sansvènements ont été calculés par la méthode de Kaplan–Meier. Lesnalyses ont été réalisées avec le logiciel R version 2.12.1.

. Résultats

.1. Caractéristiques de la population

La population étudiée était composée de 173 patientes traitéesntre mars 2003 et juin 2009. L’âge médian au moment du dia-nostic était de 52 ans (25–83). Le suivi médian était de 52 mois

RH : récepteurs hormonaux ; RO : récepteur aux estrogènes ; RP : récepteur à la pro-gestérone.

(17–88). L’ensemble des caractéristiques cliniques et histologiquesde la population sont décrites dans le Tableau 1. La descriptiondes patientes sur le plan cardiovasculaire est rapportée dans leTableau 2.

3.2. Traitements

Une chimiothérapie à base d’anthracyclines a été délivréechez 157 patientes (90,8 %), la dose médiane d’épirubicine était de495 mg (96–999). Une chimiothérapie contenant des taxanes a étéadministrée à 158 patientes (91,3 %). Le trastuzumab a été déli-vré à la dose médiane de 6020 mg (1285–29180) pour une durée

Tabagisme non sevréNon 139 80,3Oui 33 19,1Donnée manquante 1 0,6

186 J. Jacob et al. / Cancer/Radiothér

Tableau 3Incidence des épithéliites et des œsophagites aiguës (n = 173).Incidence of the acute epithelitis and esophagitis (n = 173).

Toxicités Grade 1 (%) Grade 2 (%) Grade 3 (%) Total (%)

v5tLQidma8mdcédcs

3

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TII

Épithéliite 132 (76,3) 32 (18,5) 6 (3,4) 170 (98,2)Œsophagite 14 (8,1) 3 (1,7) 1 (0,6) 18 (10,4)

Les doses médianes de radiothérapie délivrées étaient les sui-antes : 50 Gy (43–55) dans l’ensemble de la glande mammaire,0 Gy (43–52) dans la paroi thoracique, 66 Gy (43–77) dans le litumoral, 46,5 Gy (38–52) dans la chaîne mammaire interne (CMI).a durée médiane de la radiothérapie était de 36 jours (28–61).uarante patientes (23,1 %) ont été traitées en décubitus latéral

socentrique. Cent trente-quatre patientes (77,5 %) ont été irra-iées dans la chaîne mammaire interne, 64 (37,0 %) dans la chaîneammaire interne gauche. La distance de parenchyme pulmonaire

u niveau de l’axe central du faisceau médiane a été estimée à mm (0–24) chez les 173 patientes. La distance maximale de cœurédiane a été calculée à 6 mm (0–19) chez les 88 patientes atteintes

’une tumeur mammaire gauche. Chez cinq patientes (5,7 % deelles irradiées dans le sein gauche), la distance maximale de cœurtait strictement supérieure à 15 mm et chez deux patientes (2,3 %es patientes irradiées dans le sein gauche) la distance de paren-hyme pulmonaire au niveau de l’axe central du faisceau étaittrictement supérieure à 25 mm.

.3. Toxicité cutanée et œsophagienne

Dans les six mois suivant le début de la radiothérapie, une épi-héliite aiguë de grade 1 a été décrite chez 132 patientes (76,3 %), derade 2 chez 32 patientes (18,5 %) et de grade 3 pour six patientes3,4 %) (Tableau 3). Un traitement en décubitus latéral isocentriquevait été réalisé chez, respectivement, 25 (18,9 % des épithé-iites de grade 1), 13 (40,6 % des épithéliites de grade 2) et deuxatientes (33,3 % des épithéliites de grade 3). Il n’a pas été observé’association statistiquement significative entre une radiothéra-ie en décubitus latéral isocentrique et l’incidence des réactionsutanées aiguës (p = 0,07).

Parmi les 170 patientes pour lesquelles des réactions cutanéesiguës ont été décrites, 105 (61,7 %) avaient été traitées par chirur-ie conservatrice. Soixante-dix-huit patientes (74,3 % des patientesraitées par chirurgie conservatrice) ont été atteintes d’une épi-héliite de grade 1, 24 (22,8 %) de grade 2 et trois (2,8 %) de grade.

Dix-huit patientes (10,4 %) ont souffert d’une œsophagite aiguë :4 (8,1 %) de grade 1, trois (1,7 %) de grade 2, une (0,6 %) de grade

(Tableau 3). Toutes avaient rec u une radiothérapie de la chaîneammaire interne et neuf d’entre elles (50,0 %) avaient été opérées

ar mastectomie totale.Avec une médiane de suivi de 23 mois pour évaluer la toxicité

ardive, parmi 165 patientes, il a été observé : une fibrose cutanée

e grade 1 chez 31 patientes (18,8 %), de grade 2 chez huit patientes4,8 %) ; une douleur locale de grade 1 pour 23 patientes (13,9 %), derade 2 pour quatre patientes (2,4 %) (Tableau 4). Douze patientes6,9 %) ont été atteintes d’un lymphœdème : 10 (6,0 %) de grade 1,

ableau 4ncidence de la toxicité cutanée et œsophagienne à 23 mois (n = 165).ncidence of the late skin and esophageal toxicities at 23 months (n = 165).

Toxicités Grade 1 (%) Grade 2 (%) Total (%)

Télangiectasies 9 (5,5) 5 (3,1) 14 (8,5)Douleur locale 23 (13,9) 4 (2,4) 27 (16,3)Fibrose cutanée 31 (18,8) 8 (4,8) 39 (23,6)Lymphœdème 10 (6,0) 2 (1,2) 12 (7,2)Œsophagite 1 (0,6) 0 (0,0) 1 (0,6)

apie 17 (2013) 183–190

deux (1,2 %) de grade 2. Quatorze patientes (8,5 %) ont vu se déve-lopper des télangiectasies : neuf (5,5 %) de grade 1, cinq (3,0 %) degrade 2. Aucune ulcération cutanée tardive n’a été décrite. Parmiles patientes ayant vu se développer une fibrose cutanée tardive degrades 1 et 2, respectivement 22 (70,9 %) et six patientes (75,0 %)avaient rec u un complément d’irradiation dans le lit tumoral à desdoses moyennes respectivement de 16,8 et 16,0 Gy. Il a été rapportéun cas (0,6 %) d’œsophagite tardive de grade 1 (Tableau 4).

3.4. Toxicité cardiaque

Avant le début de la radiothérapie, une patiente (0,6 %) avaitété atteinte d’une cardiomyopathie rythmique et 14 (8,0 %) d’unealtération de la fraction d’éjection ventriculaire gauche, diagnos-tiquée par échographie ou scintigraphie myocardique. Parmi ces14 patientes, il avait été décrit une fraction d’éjection ventriculairegauche altérée chez une patiente (7,1 %) avant la chimiothérapienéoadjuvante, deux patientes (14,3 %) au terme de la chimiothé-rapie néoadjuvante et 11 patientes (78,6 %) dans les suites de lachimiothérapie adjuvante précédant la radiothérapie.

Sur les 159 patientes restantes, 18 ont été atteintes d’une altéra-tion de la fraction d’éjection ventriculaire gauche objectivée par uneéchocardiographie ou une scintigraphie myocardique, dont huit(5,0 %) au terme de la radiothérapie. Cette altération de la fractiond’éjection ventriculaire gauche était de grade 1 chez 13 patientes(8,2 %), dont sept (4,4 %) dans les suites immédiates de la radio-thérapie, et de grade 2 pour cinq patientes (3,1 %), dont une (0,6 %)au terme de la radiothérapie. Le traitement par trastuzumab aété interrompu chez cinq patientes (3,1 %) pour altération de lafraction d’éjection ventriculaire gauche (suspension temporairepour une patiente, arrêt définitif pour quatre). Parmi les huitpatientes dont la fraction d’éjection ventriculaire gauche mesu-rée à la fin de l’irradiation était altérée, six (75 %) ont recouvréune fraction d’éjection ventriculaire gauche normale dans un délaimédian de 18 mois après la fin de la radiothérapie (6–32). Parmiles 18 patientes dont la fraction d’éjection ventriculaire gauche aété altérée au cours du suivi, neuf (50 %) ont récupéré une frac-tion d’éjection ventriculaire gauche normale normale dans undélai médian de 18,6 mois suivant le terme de la radiothérapie(6–50).

Concernant les 18 patientes ayant été atteintes d’une altérationde la fraction d’éjection ventriculaire gauche au cours du suivi, neuf(50 %) avaient été irradiées dans le sein gauche. Un tabagisme actifnon sevré était décrit pour deux patientes (25 %), une hypertensionartérielle traitée pour une (5,6 %). Il n’a pas été décrit de diabèteparmi ces 18 patientes. L’âge médian de ce groupe de patientesétait de 53 ans (25–83) et l’indice de masse corporelle médiande 22,0 (17,0–40,4). Une chimiothérapie, adjuvante ou néoadju-vante, à base d’anthracyclines avait été administrée à 17 patientes(94,4 %). Une radiothérapie de la chaîne mammaire interne avaitété délivrée chez 13 patientes (72,2 %) dont cinq du côté gauche(38,9 %).

En termes d’évènement cardiovasculaire, une insuffisance car-diaque congestive symptomatique est survenue chez une patiente(0,6 %). Aucun décès d’origine cardiovasculaire n’a été observé.

3.5. Contrôle locorégional, à distance et survie globale

À 48 mois, la probabilité de contrôle locorégional était de 95 %(intervalle de confiance à 95 % [IC 95 %] : 91–98) (Fig. 1), celle decontrôle à distance de 93 % (IC 95 % : 90–97) (Fig. 2) et celle survieglobale de 98 % (IC 95 % : 95–100) (Fig. 3). Neuf patientes ont été

atteintes d’une récidive locorégionale : six de récidives mammairesexclusives, une de récidive ganglionnaire exclusive, une de récidivemammaire et ganglionnaire synchrone et une de récidive axillairenon ganglionnaire. Le stade initial des tumeurs de ces neuf patientes

J. Jacob et al. / Cancer/Radiothérapie 17 (2013) 183–190 187

Fig. 1. Intervalle libre sans récidive locorégionale.

Locoregional recurrence free interval.

éyc

4

ct

e8cg1

Fig. 3. Survie globale.

Fig. 2. Intervalle libre sans métastase à distance.

Metastasis free interval.

tait le suivant : T2 pour quatre, T3 pour quatre et Tx pour une. Il avait initialement un envahissement ganglionnaire chez huit dees neuf patientes.

. Discussion

Cette étude prospective monocentrique avait pour objectif prin-ipal de décrire la toxicité aiguë et la toxicité tardive de l’associationrastuzumab–radiothérapie mammaire en situation adjuvante.

La toxicité cutanée, aiguë comme tardive, est restée modéréet s’inscrit dans la continuité des résultats déjà décrits [13], avec2 % d’épithéliites aiguës de grade 1 et 13 % de grade 2. En ce qui

oncerne les réactions cutanées tardives, 6 % de télangiectasies derade 1, 16 % de fibrose de grade 1, 18 % de douleur locale de grade

et 3 % de grade 2 avaient été observées. Dans le cadre d’une étude

Overall survival.

rétrospective multicentrique portant sur 146 patientes, Belkacémiet al. ont rapporté, avec un suivi médian de 16 mois, une épithéliitede grade 2 et plus chez 51 % des patientes [19]. Les différences parrapport aux résultats décrits dans notre étude peuvent s’expliquerpar les techniques développées au sein de notre départementafin de réduire cette toxicité cutanée sans altérer la probabilitéde contrôle locorégional, tel le traitement en décubitus latéralisocentrique [14]. Les modalités de recueil de données peuvent éga-lement expliquer les différences d’incidences décrites : l’analyse dela toxicité par Belkacémi et al. distinguait les réactions cutanéessurvenues en cours de radiothérapie de celles rapportées tout aulong du suivi (pendant et après l’irradiation) [19]. Il n’était pas faitde distinction entre toxicité cutanée survenue avant et au-delà desix mois suivant la fin de la radiothérapie. De plus, cette étude a étéréalisée dans plusieurs établissements hospitaliers [19].

La toxicité œsophagienne a été moindre que dans l’étude de Bel-kacémi et al. (12 % d’œsophagites de grade 2 et plus), probablementpour des raisons techniques [19]. En effet, dans notre départe-ment, les modalités d’irradiation de la chaîne mammaire internesont définies selon le traitement chirurgical et l’anatomie de lapatiente. Dans les suites d’une mastectomie, le traitement de laparoi et de la chaîne mammaire interne par électrons dans un mêmevolume réduit la contribution en photons [15]. Les écarts observéspar rapport à l’étude de Belkacémi et al. peuvent être aussi liés auxdifférences en termes de description des toxicités.

La cardiotoxicité modérée (un seul événement cardiovasculaire)observée dans notre étude est en partie liée au traitement en décu-bitus latéral isocentrique. Cette position, adoptée en cas de glandemammaire volumineuse, d’antécédents cardiovasculaires ou pneu-mologiques, réduit le volume cardiaque exposé à l’irradiation etpeut expliquer les bons résultats en termes de toxicité dans nosséries [14].

Le seuil de 55 % définissant une fraction d’éjection ventricu-laire gauche comme normale est celui utilisé dans l’étude HerceptinAdjuvant (HERA) [8]. Cependant, dans notre institut, en pratiquecourante, il arrive que le trastuzumab soit prescrit en cas de fractiond’éjection ventriculaire gauche comprise entre 50 et 55 %, stable,

asymptomatique, chez des patientes sans « comorbidité » cardio-vasculaire. Ainsi, nous avons aussi choisi ce seuil à 55 % afin deréduire un biais de sélection.

1 iothér

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88 J. Jacob et al. / Cancer/Rad

Halyard et al. ont étudié l’incidence de la cardiotoxicité durastuzumab délivré de fac on concomitante à la radiothérapie

ammaire chez les patientes incluses dans l’essai randomisé duorth Central Cancer Treatment Group N9831 [18]. Cet essai éva-

uait le trastuzumab en situation adjuvante, délivré après unehimiothérapie par adriamycine et cyclophosphamide, débutéimultanément ou après le paclitaxel hebdomadaire. La cohortetait composée de 1938 patientes, dont 1418 (73,2 %) avaient étéraitées par irradiation. Le trastuzumab a été administré conco-

itamment à la radiothérapie chez 935 patientes (48,2 %). Le suiviédian était de 3,7 ans. L’incidence cumulée d’évènements cardio-

asculaires à trois ans était de 1,7 % en cas de début de traitementoncomitant au paclitaxel et de 2,7 % en cas de traitement séquen-iel. Il n’a pas été montré de toxicité cardiovasculaire majorée chezes patientes traitées par irradiation concomitante au trastuzumabt/ou au niveau du sein gauche. Ce constat était également décritprès une irradiation de la chaîne mammaire interne, dans un effec-if toutefois limité (44 patientes).

La toxicité cardiaque liée au traitement a été étudiée chez lesatientes incluses dans l’essai HERA [20]. La diminution de laraction d’éjection ventriculaire gauche était considérée commeignificative en cas de baisse supérieure ou égale à 10 % entraînantne fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure ou égale à0 %. Selon les résultats publiés dans l’étude initiale, 1308 patientesvaient été traitées par irradiation dans le groupe ayant rec u durastuzumab, et 1275 dans le bras observationnel [8]. Après unuivi médian de plus de trois ans, 13 patientes (0,8 %) ont souf-ert d’une insuffisance cardiaque sévère définie par une dyspnéee stade III ou IV selon la New York Heart Association (NYHA),ssociée à une diminution significative de la fraction d’éjection ven-riculaire gauche : 32 patientes (1,9 %) une insuffisance cardiaqueongestive symptomatique (dyspnée de stade II selon la NYHAvec une baisse significative de la fraction d’éjection ventricu-aire gauche) et 60 patientes (3,6 %) une diminution significativee la fraction d’éjection ventriculaire gauche dans le groupe traitéar trastuzumab (1682 patientes) contre aucune (0 %), 2 (0,1 %) et1 patientes (0,6 %) dans le bras observationnel (1719 patientes).ne baisse significative de la fraction d’éjection ventriculaireauche a été observée chez 164 patientes (9,8 %) traitées par trastu-umab. Quatre-vingt-six patientes (5,1 %) avaient dû interrompreeur traitement par trastuzumab pour des motifs cardiologiques.ans les suites d’un traitement par trastuzumab, la normalisatione la fraction d’éjection ventriculaire gauche, définie par un niveauupérieur ou égal à 50 %, était observée dans un délai médian de,4 mois après le diagnostic de la dysfonction cardiaque. Parmi lesatientes ayant souffert d’une insuffisance cardiaque congestiveévère ou symptomatique puis recouvré une fraction d’éjectionentriculaire gauche normale, environ un tiers (respectivement3,3 et 32,0 %) ont été atteintes d’une nouvelle baisse de la fraction’éjection ventriculaire gauche à un niveau strictement inférieur à0 %, avec des délais médians respectifs de 25,8 et 27,7 mois suivant

’amélioration cardiologique.Une étude rétrospective publiée par Shaffer et al. a évalué

a cardiotoxicité précoce du trastuzumab sur 59 patientes dont4 traitées par irradiation mammaire concomitante [21]. Avec unuivi médian de 15 mois, 11 patientes (18,6 %) avaient dû inter-ompre le traitement par trastuzumab en raison d’une diminutione la fraction d’éjection ventriculaire gauche. Cinq patientes avaientté irradiées dans le sein gauche, dont une dans la chaîne mam-aire interne. Les six patientes restantes avaient été traitées du

ôté droit ou n’avaient pas rec u de radiothérapie. Trois patientesvaient souffert d’une insuffisance cardiaque congestive sympto-

atique. Cette étude avait été critiquée, notamment en raison du

aible nombre de patientes irradiées dans la chaîne mammairenterne (18, soit 41 %), de l’hétérogénéité des techniques utiliséest du recul trop court [22].

apie 17 (2013) 183–190

Alm El-Din et al., par une étude rétrospective portant sur156 patientes traitées avec une chimiothérapie et du trastuzumab,ont évalué l’impact de la radiothérapie mammaire adjuvante sur lafonction systolique ventriculaire gauche [23]. Une irradiation de lachaîne mammaire interne avait été réalisée chez 61 patientes. Unediminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche supérieureou égale à 16 % avait été observée chez 11 patientes. Une diminutionsupérieure ou égale à 10 %, abaissant la fraction d’éjection ventricu-laire gauche à un niveau inférieur ou égal à 50 %, avait été constatéechez neuf patientes. Des anomalies de la contractilité cardiaquesans retentissement sur la fraction d’éjection ventriculaire gaucheavaient été décrites chez trois patientes. Une insuffisance car-diaque congestive symptomatique est survenue chez une patiente.L’incidence d’une cardiotoxicité liée au traitement était significa-tivement supérieure chez les patientes traitées du côté gauche(22,7 % contre 7 % du côté droit, p = 0,01). La radiothérapie délivréedans la chaîne mammaire interne, un traitement par trastuzumabconcomitant ou séquentiel à l’irradiation n’étaient pas associés àl’apparition d’une dysfonction systolique.

Le Tableau 5 décrit les principaux résultats observés en termesde toxicité dans notre étude ainsi que les données des étudesévaluant l’association trastuzumab–radiothérapie mammaire. Lesétudes mentionnées diffèrent par leurs méthodologies (recueil dedonnées rétrospectif ou prospectif, critères d’analyse de la fractiond’éjection ventriculaire gauche).

Ewer et al. ont étudié rétrospectivement 38 patientes prisesen charge en cardiologie suite à une diminution de la fractiond’éjection ventriculaire gauche ou à une insuffisance cardiaquecongestive symptomatique sous trastuzumab [24]. Ce travail a sou-ligné le caractère réversible de la cardiotoxicité induite par cetraitement. Le délai médian de correction de la fraction d’éjectionventriculaire gauche était estimé à 1,5 mois. Soixante-six pourcent des patientes avaient pu reprendre le traitement par trastu-zumab, sans répercussion sur la fraction d’éjection ventriculairegauche pour 88 % d’entre elles, 12 % avaient eu une nouvellealtération de la fraction d’éjection ventriculaire gauche et/ouune poussée d’insuffisance cardiaque congestive symptomatiquecontre-indiquant la poursuite du traitement.

De plus, si les résultats de cette étude, avec un suivi médian de52 mois, ont montré que l’association trastuzumab–radiothérapies’était accompagnée d’une tolérance cardiaque satisfaisante pour lamajorité des patientes, un recul plus long s’avère néanmoins néces-saire. En effet, la cardiotoxicité en rapport avec la radiothérapiepeut survenir plus de dix ans après la fin du traitement [25].

Enfin, des paramètres autres que la fraction d’éjection ven-triculaire gauche ont été évalués afin de déterminer le risquede survenue d’une cardiotoxicité liée à la radiothérapie. L’étudedes différentes techniques de radiothérapie utilisées entre 1950 et1990 a montré que l’artère interventriculaire antérieure était lastructure anatomique cardiaque recevant les plus fortes doses [26].Dans un contexte de radiothérapie normofractionnée de la glandemammaire ou de la paroi thoracique gauche par des faisceauxtangentiels de photons de 6 MV, la dose moyenne à l’artère inter-ventriculaire antérieure était de 21,9 Gy contre 4,7 Gy au cœur. Encas d’association à un traitement de la chaîne mammaire interne,la contribution des tangentiels était estimée à 1,8 Gy pour l’artèreinterventriculaire antérieure et 0,9 Gy pour le cœur. Concernantl’irradiation de la chaîne mammaire interne par un faisceau anté-rieur direct de photons X de 6MV, des doses moyennes de 25,1 Gy àl’artère interventriculaire antérieure et de 16,7 Gy au cœur étaientobservées. Lorsque des électrons de 10 MeV étaient utilisés pourtraiter la chaîne mammaire interne, les doses moyennes à l’artère

interventriculaire antérieure et au cœur étaient respectivement de6,4 Gy et de 2,7 Gy.

Selon une étude réalisée sur 50 patientes, il a été décrit une cor-rélation entre la distance maximale de cœur et la dose moyenne au

J. Jacob

et al.

/ Cancer/R

adiothérapie 17

(2013) 183–190

189

Tableau 5Comparaison des incidences de toxicité observées aux données de la littérature.Comparison of the observed incidences of the toxicities with the literature data.

Études n Suivi médian Épithéliitesprécoces (%)

Œsophagitesprécoces (%)

Réactionscutanéestardives (%)

Œsophagitestardives (%)

Décroissancede la FEVG

Insuffisancecardiaquecongestive

Grade I Grade II Grade III Grade I Grade II Grade III Grade < II Grade ≥ II Grade < II Grade ≥ II

Jacob et al. 173 52 mois 76,3a 18,5 3,4 8,1a 1,7 0,6 Fibrose : 18,8Télangiectasies :5,5b

Fibrose : 4,8Télangiectasies :3,1

0,6b 0 11,3 %e

3,1 % ≥ GradeIIf

0,6 %

Halyard et al.[18]

935 3,7 ans – – – – – – – – – – 1,7 %(trastuzumabconcomitant aupaclitaxel)2,7 %(trastuzumabséquentiel aupaclitaxel)

Belkacémi et al.[19]

146 16 mois 37c 35 6 64c 24 11 48d 51 88d 12 5 %g

10 % ≥ GradeIIf

–

Procter et al.[20]

1308 3,6 ans – – – – – – – – – – 3,6 %g 2,7 %

Shaffer et al.[23]

44 15 mois – – – – – – – – – – Diminutionmédiane de4 %

4,5 %

Alm el-Dinet al. [25]

156 1,6 ans – – – – – – – – – – 5,8 %g 0,6 %

FEVG : fraction d’éjection ventriculaire gauche.a Durant la radiothérapie ou dans les six mois suivant la fin de la radiothérapie.b Six mois au-delà de la fin de la radiothérapie.c Durant la radiothérapie.d Durant la radiothérapie ou au cours du suivi, quel que soit le délai d’apparition de la toxicité.e FEVG altérée si supérieure ou égale à 55 %.f FEVG de grade II selon la Common Terminology Criteria for Adverse Effects version 3.0 : 40 % ≤ FEVG < 50 %.g Critères HERA [8] : diminution de la FEVG supérieure ou égale de dix points par rapport au diagnostic initial ou strictement inférieure à 50 %.

1 iothér

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90 J. Jacob et al. / Cancer/Rad

œur [27]. Une élévation de 1 cm de la distance maximale de cœurntraînait une augmentation de 2,9 % de la dose moyenne délivréeu cœur. Utilisant un rapport �/� de 2 Gy pour le tissu cardiaque,e travail a également montré une relation linéaire–quadratiquentre la distance maximale de cœur et la dose moyenne bio-ogique au cœur. Cependant, la distance maximale de cœur neemblait pas constituer un facteur prédictif fiable des dosesoyennes, physique et biologique, à l’artère interventriculaire

ntérieure.La troponine I pourrait contribuer à définir les patientes à risque

e cardiotoxicité induite par le trastuzumab [28]. Dans une cohortee 251 patientes, traitées par trastuzumab en situation adjuvanteu métastatique et dont la fraction d’éjection ventriculaire gaucheu moment du diagnostic était strictement supérieure à 55 %, leosage de la troponine I était effectué avant et après chaque injec-ion ainsi qu’à chaque évaluation cardiologique (échocardiographieéalisée au diagnostic, tous les trois mois pendant le traitement parrastuzumab ainsi que dans l’année suivant la fin du traitement,uis tous les six mois). Le seuil de positivité de troponine I était fixé à,08 ng/mL. L’incidence de l’altération de la fraction d’éjection ven-riculaire gauche, définie comme inférieure à 50 % après une baissee dix points, était significativement plus élevée en cas de dosage deroponine I positif. Cette élévation de la troponine I survenait le plusouvent après la première injection de trastuzumab. L’altération dea fraction d’éjection ventriculaire gauche était observée dans unélai d’un à huit mois après le premier dosage de troponine I positif.n analyse multifactorielle un dosage de la troponine I positif étaitn facteur prédictif de la survenue d’une altération de la fraction’éjection ventriculaire gauche en rapport avec le trastuzumab.

. Conclusion

Dans cette étude prospective, l’association trastuzumab–adiothérapie a été suivie d’une bonne tolérance cutanée etsophagienne avec d’excellents résultats en termes de contrôle

ocorégional et de survie globale. Sur le plan cardiologique,’incidence d’altération de la fraction d’éjection ventriculaireauche dans les suites du traitement semble peu élevée dans notreohorte. Cependant, l’évaluation de la seule fonction systoliquee s’avère pas suffisante pour estimer la toxicité cardiaque à longerme. Un suivi prolongé est nécessaire afin de confirmer les résul-ats observés.

éclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-ion avec cet article.

emerciements

Les auteurs remercient les patientes ayant accepté cet enre-istrement prospectif de la tolérance du traitement, Mme Chantalautier et Dr Lucas Caussa pour leur aide lors du recueil de données,insi que tous les médecins du département d’oncologie médicalee l’institut Curie.

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