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RELACIÓN ENTRE LA LONGITUD DE LOS TELÓMEROS Y LA

LONGEVIDAD DE LA CÉLULA. Título del trabajo

EUKARYOTA Pseudónimo de integrantes

BIOLOGÍA ÁREA

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INVESTIGACIÓN

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8130456 Folio de Inscripción

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RELACIÓN ENTRE LA LONGITUD DE LOS TELÓMEROS Y LA LONGEVIDAD

DE LA CÉLULA.

RESUMEN

¿Alguna vez ha pensado en la posibilidad de vivir más años, de ser inmortal?

¿Alguna vez se ha puesto a pensar en la cura del cáncer? Lo más probable es que

sí, antes tal vez estas dos preguntas nos introducían a un mundo de ficción, pero

hoy en día con los avances tecnológicos y de investigación, puede llegar a ser una

realidad. Todo esto gracias a los telómeros, los cuales son las puntas de nuestros

cromosomas, en ellos se mide nuestro tiempo de vida celular, y por desgracia se

degradan, haciendo posible nuestra limitación como seres finitos. Pero hay

excepciones, la telomerasa es una enzima presente en las células germinales, en

las primeras células embrionarias y algunas células somáticas proliferativas. La

telomerasa es capaz de alargar los telómeros y no permitir que se degraden, lo cual

indica que la célula nunca entraría en apoptosis. Pero esta condición, también tiene

sus riesgos, ya que, al no morir, se comienza una proliferación, lo cual puede llevar

al cáncer. De igual forma, esta situación puede ser benéfica para la ciencia, ya que

gracias a la presencia de telomerasa en células cancerígenas, se pueden producir

medicamentos que inhiban esta enzima, y evitar el riesgo de esta terrible patología.

Por otro lado, el estudio de los telómeros nos habla sobre nuestro día a día, ya que

está estrechamente relacionado en cómo nos desempeñemos y nuestra calidad de

vida, con el largo de nuestros telómeros.

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INTRODUCCIÓN

La humanidad siempre se ha planteado la posibilidad de una vida inmortal, pero

nuestras células no son capaces de reproducirse infinitamente. Biológicamente,

somos seres finitos, y todo se encuentra en nuestros cromosomas, específicamente

en nuestros genes. Pero, ¿Qué pensaría si nuestra vida celular estuviese

predeterminada en los extremos de los cromosomas, llamados telómeros? Tal vez

sería una conjetura muy subjetiva, pero bien sabemos que toda nuestra información

genética se encuentra ahí, por lo tanto, en el presente trabajo se revisa cómo es

que se tiene el conocimiento de esta premisa. Las telomerasas son enzimas que se

encargan de alargar y no permitir que los telómeros se acorten a un punto donde el

cromosoma completo se degrade, suena benéfica ¿No?, pero desafortunadamente,

no es tan perfecta como parece; ya que existe un riesgo, un agente que promueve

el alargamiento de los telómeros podría llegar a fomentar algunos tipos de cáncer.

Así que, los telómeros y telomerasas juegan un papel muy importante, con el estudio

correcto y preciso de ellos, se podría llegar a evitar patologías como el cáncer, e

incluso alargar el periodo de vida celular, para un mejor desempeño de tejidos

orgánicos.

MARCO TEÓRICO

Todos tenemos un cierto número de genes que influencian significativamente

nuestra vida. Los genes, todo el tiempo presentes rigen nuestra altura, peso, color

de tez, de ojos, de cabello, etc. De igual forma, afectan nuestra resistencia a

patógenos, enfermedades y trastornos, al igual que contribuyen con nuestra

personalidad e inteligencia, los genes definen quiénes somos, y a los que nos

rodean, todo ser vivo contiene información genética. El estudio de la genética nos

ha permitido explorar más allá de lo que podemos observar a plena vista,

adentrarnos a un nivel microscópico, donde todo se rige por genes, y a la vez nos

ha permitido conocer nuestro medio, lo que consumimos, así como la aplicación de

la genética a la agricultura, domesticación de los animales, para así incrementar su

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rendimiento y resistencia a factores exógenos. El área farmacológica se ha visto

beneficiada por igual, ya que se han podido sintetizar distintos fármacos a partir del

estudio y manipulación génica de bacterias, hongos, etc. Así como nos puede

ayudar en el progreso de la humanidad, errores genéticos son los responsables de

muchos síndromes presentes en los humanos tal como el síndrome de Down, el

síndrome de Prader-Willi, así como muchas mutaciones benéficas, neutras o

malignas (Klug, 2006).

Por todo esto, sabemos que la genética es un conocimiento indispensable, ya que,

de ahí, surgen todas las características de un ser vivo. Los organismos vivos se

pueden clasificar en dos grupos principales de acuerdo al tipo de célula que

presentan, los procariotas a los cuales se les puede definir por tener una

conformación celular muy simple; y los eucariotas, quienes tienen una estructura

más compleja y delimitada. La célula eucariota, necesita un proceso de replicación

del DNA para su reproducción, ya que antes de que ocurra la división celular, debe

estar lista la copia de información genética para que la célula comience a funcionar

correctamente, de otra forma no podría regirse por sí sola y moriría. La genética, se

puede dividir en tres ramas para su estudio, la genética de transmisión, la cual

estudia los principios básicos de la herencia y la transmisión de estos rasgos por

generaciones; la genética molecular, la cual comprende la naturaleza química del

gen; y la genética de poblaciones que explora la composición de las poblaciones y

su cambio con respecto al tiempo. Nos especializaremos en la genética molecular,

al estudiar más a fondo el comportamiento del cromosoma, y la replicación del DNA.

(Pierce, 2009).

El Ácido desoxirribonucleico (Imagen 1), o abreviado DNA (por sus siglas en inglés),

fue estudiado por la humanidad antes de que se supiera que era él quién contenía

la información genética, se llegó a plantear la hipótesis de que las proteínas

contenían la información genética ya que estaban hechas por un número

considerable de aminoácidos. A Gregor Mendel, se le conoce como el fundador de

la genética moderna, ya que descubrió los principios de la herencia, para después

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Haldane y Wright sentaran las bases de la genética al unir la genética mendeliana

con la teoría de la evolución.

Pero con el tiempo, James Watson y

Francis Crick, junto con Rosalind

Franklin y Maurice Wilkins descubrieron

la estructura tridimensional del DNA.

Actualmente sabemos que, el DNA es

un polímero de nucleótidos (moléculas

orgánicas conformadas por un grupo

fosfato, una base hidrogenada, y un

azúcar), formando una doble cadena

con estructura helicoidal.

Así que, el DNA contiene toda nuestra información genética y lo que nos rige

biológicamente, la información que nos define como parte de una especie, así como

lo que nos diferencia individualmente. El empaquetamiento del DNA es crucial para

la célula, ya que éste rebasa por miles la longitud de una célula; durante la interfase

cuando aún no se divide, el material genético existe como cromatina, disperso en el

núcleo. Para después encontrarse empaquetado dentro del núcleo celular en

cromosomas (Martínez, 2008).

Los cromosomas (Imagen 2), en los eucariotas son estructuras formadas por

proteínas y DNA, a estas proteínas se les conoce como histonas, siendo el conjunto

de DNA e histonas la cromatina, siendo el material final que forma a los

cromosomas. Los cromosomas eucariotas, presentan una estructura lineal, a

diferencia de los procariotas, los cuales la presenta en forma circular, los primeros

se encuentran sumamente condensados de moléculas de DNA enrolladas en las

histonas, para así constituir a los cromosomas lineales (Martínez, 2008). Para que

sea funcional, el cromosoma debe tener dos elementos sumamente importantes:

centrómeros, que son el punto de anclaje para los encargados del movimiento de

los cromosomas en la división celular, si es que el cromosoma no presenta

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centrómero se puede perder a la hora de la división ya que no tiene lugar hacia

dónde dirigirse, causando estragos en la célula; y los telómeros, que son los

extremos naturales o puntas de los cromosomas, sirven para estabilizar al

cromosoma, si es que se llegasen a romper, el cromosoma se pegaría a otros y se

degradaría (Berg, 2012).

La replicación del DNA (Imagen 3) en los

extremos de los cromosomas, se lleva a cabo

por distintas enzimas que separan la doble

cadena, es decir rompen los enlaces de

hidrógeno que la mantiene unida, para así ir

añadiendo uno a uno los nucleótidos, y crear una

nueva cadena, se le conoce a esto como la

teoría semiconservativa, ya que conserva la

cadena vieja, pero a la vez crea una nueva. Una

enzima sumamente importante en la replicación

es la polimerasa, la cual posee dos características muy importantes, la primera es

que requiere de una molécula de RNA para iniciar la síntesis de DNA, el cual es

destruido al finalizar la replicación por las RNAasas; la segunda es que llevan a

cabo la síntesis de DNA unidireccionalmente, se le conoce como 5’ a 3’ por los

números de los carbonos en la cadena (Flores, 2003). Nunca pueden ir de 5’ a 3’,

así que, para la otra cadena llamada complementaria, se sintetiza por fragmentos,

llamados los fragmentos de Okazaki. La replicación se inicia cuando un molde de

RNA, se une con la cadena de DNA, lo cual permite que la polimerasa comience a

fabricar la cadena complementaria. Cuando el molde de RNA ha hecho su labor, es

destruido como mencionamos anteriormente, y ya que las polimerasas son

incapaces de copiar el tramo de DNA perdido por el molde de RNA (el cual fue

destruido), los tramos finales del cromosoma no son replicados, los cuales se van

acortando progresivamente (Flores y Mayani, 2003).

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Los telómeros, son una parte esencial del cromosoma, así

que cuando estos llegan a desaparecer por completo del

cromosoma (por la misma replicación), el cromosoma se

desestabiliza y se desintegra. Se estima que por cada

división celular en células humanas hay un acortamiento

entre 50 y 100 nucleótidos, pero cuando se llega al punto

donde la misma célula detecta que ha alcanzado su número

límite de divisiones, gracias al monitoreo de acortamiento

de sus telómeros, detiene el ciclo celular por lo que entra

en M1 de senescencia (senescencia replicativa, o estado

de mortalidad 1, cuya función es inhibir la inmortalidad

celular, la cual es una ruta alternativa de respuesta a la

muerte celular programada). (Flores, 2003). Después de la etapa M1, las células

siguen a la etapa M2, (etapa de crisis, las células en crisis generalmente entran en

la vía de la apoptosis). Las células que evitan la etapa de crisis pueden

inmortalizarse, donde mueren por apoptosis, la cual se define como la muerte

celular programada.

OBJETIVOS

Reconocer la importancia de los telómeros para la estructura y dinámica de

los cromosomas.

Examinar el papel de las enzimas telomerasas en la conservación de la

longitud de los telómeros.

Relacionar la importancia de las enzimas telomerasas y la longitud de los

telómeros con aspectos importantes en la vida de los organismos.

Demostrar problemáticas en las que se pueden abrir más campos de

investigación para la implementación y estudio de los telómeros, así como

poder anotar posibles soluciones a problemas y patologías presentes en

nuestra sociedad.

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PROBLEMA

Se aborda la longitud de los telómeros de los cromosomas y su relación con el

mantenimiento de la vida de la célula, así como patologías asociadas a ella.

HIPÓTESIS

A partir de lo expresado anteriormente se piensa que mientras mayor sea la longitud

de los telómeros de los cromosomas más joven es una célula y por lo tanto más

sana.

DESARROLLO

Algunas células, tienen la capacidad de encender un mecanismo donde pueden

mantener la longitud de sus telómeros indefinidamente, así como sus divisiones,

pero, bien sabemos que esa clase de célula no es benigna, y se le denomina como

cancerígena. Pero bien, ¿Cuál es este mecanismo que le permite mantener largos

sus telómeros? Una enzima, la cual es capaz de extender y mantener la longitud de

los telómeros: la telomerasa. Las telomerasas son enzimas que añaden secuencias

de DNA telomérico a los extremos de los cromosomas, en pocas palabras, alargan

a los telómeros, y con esto no permite que se acorten, ya que al tener la secuencia

que faltaba del molde de RNA, se siguen sintetizando a partir de ese molde,

secuencias de más DNA.

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Entonces, los telómeros se encuentran asociados con el envejecimiento, tal como

lo podemos ver en el síndrome de Werner (Imagen 4) , en donde se muestran signos

de envejecimiento prematuro, que comienza por lo regular en la adolescencia, el

afectado presenta dolencias y patologías

asociadas con la edad; el causante de estos

trastornos es el gen llamado WRN, el cual se

encuentra en el cromosoma 8 humano, y codifica

para una enzima llamada helicasa RecQ, la cual es

indispensable para la replicación efectiva de los

telómeros, pero en este síndrome, la helicasa es

defectiva y los telómeros se acortan

prematuramente (Pierce, 2009).

Al cortarse los telómeros y las células presentar una inestabilidad cromosómica, hay

aumento en la probabilidad de producir errores que conllevan cambios genéticos de

importancia para el proceso de desarrollo neoplásico (Sabater, 2014).

Entonces si se encuentra asociada al envejecimiento, podríamos controlarlo ¿No?,

una enzima capaz de alargar nuestros telómeros y evitar a toda costa la apoptosis,

manteniendo nuestras células vivas y proliferativas. Desgraciadamente, no es tan

fácil, ya que hay un peligro inminente: El cáncer.

El cáncer también se encuentra muy relacionado con la telomerasa, gracias a que

se han hecho estudios de tumores malignos en donde hay un índice muy alto de

ésta, aunque por supuesto, no es el único factor que está presente en el desarrollo

de cáncer, ya que regularmente requiere de mutaciones en varios genes, pero

parece ser necesaria con otras mutaciones para el desarrollo de éste (Dhaene,

2000). Los telómeros, también tienen un gran papel en nuestra calidad de vida, ya

que aquellas personas que sus telómeros son considerablemente cortos, tienden a

tener una salud deficiente, contraen más enfermedades tales como infartos al

miocardio, hipertensión, diabetes, cáncer, etc. Siendo a la inversa con los

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organismos que tienen telómeros más largos, estas personas suelen ser más sanos

y longevos. Por lo tanto, se podría decir que los mismos genes estipulan el tamaño

de tus telómeros, pero, a decir verdad, el ambiente en donde nos desenvolvemos,

implica también en su longitud. En sí, lo importante, es la velocidad en la que se

acortan los telómeros, por ejemplo, en las ratas su región telomérica comprende

hasta 60 mil nucleótidos, mientras que en los humanos comprenden 25 mil

nucleótidos aproximadamente, y aun así las ratas viven menos que los humanos;

por ello es importante considerar la velocidad con la que se acortan y el estilo de

vida que llevamos.

Se ha descubierto, que cuantos más estupefacientes consuma un individuo, se

acelera exponencialmente el acortamiento de los telómeros. Las personas que

están en su peso adecuado, personas con una dieta baja en proteínas y ácidos poli-

insaturados, personas que regularmente practican algún ejercicio, presentan

telómeros con mayor longitud. Es importante recalcar los estados de estrés, ya que

el humano promedio, se encuentra bajo este estado con mucha frecuencia; se

encontró que el estrés corta considerablemente el tamaño de los telómeros, e

incluso se realizó un estudio donde madres que tuvieron periodos de estrés

significativos en su embarazo, recortaron sus telómeros y sus hijos, nacieron con

los telómeros aún más cortos, pasando la misma información genética durante la

gestación (Cevallos, 2017).

La telomerasa, la enzima responsable del crecimiento de la región telomérica,

normalmente entra en acción en algunas células de nuestro cuerpo, ya que si

estuviese presente en todas no habría envejecimiento celular. Se encuentra

presente en células embrionarias, así como células proliferativas de tejidos que

necesitan una renovación constante, tales como: células madre hematopoyéticas,

linfocitos activados, células basales de epidermis, células del endometrio

proliferativo, células de las criptas intestinales etc.

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La telomerasa se encuentra activada en aproximadamente 80% de tejidos

cancerígenos (Hiyama, 2009). Se han hecho diversos estudios donde la telomerasa

se encuentra presente en los tumores malignos, entre un 80 y 90%; mientras que,

en los benignos, se encontró un porcentaje menor, pero aun así aumenta

considerablemente a comparación de un tejido sano (Flores, 2003). Como podemos

observar en la tabla 1, el porcentaje de presencia de telomerasa es

considerablemente mayor en la mayoría de los tumores malignos.

En la tabla 2, según Greider y Blackburn, se puede apreciar perfectamente el

incremento de telomerasa presente en los tejidos, especialmente en los testículos,

útero, tumor de células germinales, vejiga y próstata. Presentando un riesgo

sorprendentemente tangible, pero a la vez una gran solución para poder identificar

o sospechar de un futuro cáncer, o un cáncer inicial, el cual puede salvar

muchísimas vidas; ya que, por lo regular, las personas tienden a atenderse

médicamente cuando hay un síntoma que les está impidiendo llevar su vida

cotidianamente, y en ese punto, por lo general el cáncer se encuentra en una etapa

muy avanzada o ya ocurrió la metástasis (Greider y Blackburn, 2009).

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Tabla 2. Relación entre el porcentaje de tejido maligno y la actividad de la telomerasa en

diferentes tipos de tumores (Greider y Blackburn, 2009).

En las células normales, el acortamiento que sufren los telómeros durante la división

celular constituye un mecanismo supresor tumoral que «obliga» a que las células

salgan del ciclo celular y entren en un estado irreversible de senescencia, donde

cesan de dividirse y finalmente mueren. No obstante, en el proceso de

transformación tumoral, la senescencia es también un importante factor de riesgo,

existe amplia evidencia que demuestra que puede ser eludida por una célula con

telómeros cortos que han comenzado a expresar telomerasa. En este caso, la célula

«fugitiva» adquiere un nuevo status, pues se transforma no sólo en maligna, sino

además en inmortal, gracias a la acción estabilizadora que la enzima ejerce sobre

los telómeros. Pero la senescencia no es sólo un estado de detención del

crecimiento celular: también implica cambios en la expresión de ciertos genes y

torna las células resistentes a la apoptosis.

Esto explica por qué las células senescentes pueden acumularse en los tejidos y

contribuir así tanto al proceso de envejecimiento, como a la génesis de las

enfermedades asociadas. Cuando esto ocurre, se manifiestan alteraciones

patológicas hiperplásicas o premalignas, lo que favorece la teoría que propone el

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desarrollo del cáncer como dependiente de la edad, quizá debido a la suma de

múltiples mutaciones. “Así pues, la senescencia ejerce un efecto protector contra el

cáncer a edades tempranas mientras que, a mayores edades promueve el fenotipo

típico del envejecimiento” (Chuaire, 2006). No deja de sorprender que mecanismos

supresores tumorales como el acortamiento telomérico y por ende la senescencia,

puedan estimular el desarrollo del cáncer en las etapas tardías de la vida.

Como afirman en su artículo Fornaris y colaboradores “el papel determinante de los

telómeros en el ciclo celular se apoya en el hecho de que algunas células como las

germinales, las eucariotas unicelulares, en Paramecium (analizado en el estudio) y

algunas células tumorales, son inmortales por acción de la telomerasa “. En todas

ellas la enzima actúa protegiendo la integridad de los telómeros.

En un experimento realizado por Tofgard se introdujo en dos tipos de células

humanas normales telomerasa negativa, el gen que codifica esta enzima. En

contraste con las células normales que mostraban senescencia y un acortamiento

de los telómeros, los clones expresando la alteración para sintetizar telomerasa en

mayor cantidad mostraron telómeros alargados y se dividían vigorosamente, así

mismo se observó una reducción de la beta-galactosidasa la cual es un biomarcador

de la senescencia. “Las células transformadas para sintetizar telomerasa

presentaron un cariotipo normal y su longevidad superó la usual en más de 20

divisiones”. Luego de este análisis la función de los telómeros los relaciona de

inmediato con la transformación cancerosa.

El doctor Leonard Hayflick, descubrió que el tejido proveniente de los pulmones

parecía morir después de que las células se hubieran dividido unas cincuenta veces

y estableció lo que hoy se conoce como “límite de Hayflick”.

Estudios posteriores han confirmado “una actividad incrementada de telomerasa en

cáncer de mama” (Shay y Gazdar, 2002), próstata (Castelo et al., 2013) y

astrocitomas (Meyerson, 2010) hallazgos que pudieran tener importantes

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implicaciones clínicas. La determinación de la actividad de telomerasa pudiera ser

utilizada para el diagnóstico precoz del cáncer en pruebas no invasivas y los

inhibidores de la enzima pudieran ser usados como agentes antitumorales con un

alto grado de selectividad para las células transformadas (Li et al., 2010). Muchas

células cancerosas derivan de células somáticas, y se ha comprobado la presencia

de telomerasa en el 75 a 80% de las líneas tumorales. Esto no quiere decir que la

telomerasa induzca el cáncer. Collins (1996) encontró que “pacientes con una

enfermedad congénita muy poco frecuente, la disqueratosis congénita, tenían

niveles de telomerasa anormalmente bajos, muriendo, no obstante, de cáncer

gastrointestinal en muchos casos”. A pesar de esto, se sabe que “la agresividad de

las células tumorales está relacionada con sus niveles de telomerasa y que niveles

altos de esta enzima son indicativos de la malignidad del tumor” (Cooper et al.,

1997). Recientemente, se ha descubierto que las mutaciones en el gen promotor de

la telomerasa, que controla las instrucciones para la producción de esta enzima,

está involucrado en algunos tumores cancerosos (Su et al., 2014). Al parecer, esa

“mutación del gen promotor de la telomerasa, esencialmente, crea un ímpetu de

crecimiento constante de forma tal que los telómeros jamás se acortan y la célula

puede dividirse por siempre” (Klug, 2009).

Finalmente, las vías por donde el telómero se ve afectado son: una, las divisiones

celulares, dos, el estrés presente en el individuo y los radicales libres, así como la

nutrición y su modo de vida.

ANÁLISIS DE RESULTADOS

Los autores consultados concuerdan en que las telomerasas son enzimas

importantes porque promueven el aumento de la longitud de los telómeros llevando

con ello a la estabilidad del cromosoma así como a una vida celular más larga. Se

comprueba entonces que los telómeros tienen una relación muy estrecha con los

síntomas de envejecimiento celular y orgánico.

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Así mismo la presencia de telomerasa se encuentra muy relacionada con la

aparición de signos de distintos tipos de cáncer.

A pesar de los avances en el campo de la biología molecular en los últimos años,

aún es insuficiente el conocimiento acerca de algunos aspectos de la dinámica de

los telómeros. No obstante, la telomerasa y su esquema general de funcionamiento

se erigen en los momentos actuales como potenciales blancos de terapias

anticancerígenas novedosas y específicas. Los elementos expuestos evidencian la

importancia del tema y conducen al planteamiento de nuevas interrogantes como:

¿Cuáles son las funciones que desempeñan las telomerasas en el ciclo celular y

qué perspectivas ofrecen para el tratamiento del cáncer?

CONCLUSIONES

La aparente paradoja entre la longitud de los telómeros y la longevidad de la célula,

ha llevado en la última década a que muchos investigadores escudriñen en el dúo

telómerostelomerasa, con el fin de descubrir la hasta ahora oculta clave de la

inmortalidad o bien, de develar el secreto de la malignidad que tan celosamente

guarda.

La ampliación de un estudio como los telómeros y por ende las telomerasas,

representa un campo totalmente distinto, un mar de posibilidades hacia el progreso

del ser humano.

Este es un proyecto, que requiere de mucha investigación y elaboración, pero tiene

sus contrapartes, ya que el humano siempre está impetuoso por la vida, y desde

tiempos inolvidables ha buscado su ´´fuente de la juventud´´, ya que teme a la

muerte como final de la vida. Al tener una posibilidad de una vida más larga sin

anteponer la salud, se podrían lograr muchas cosas, y esto puede llegar a ser una

realidad con los telómeros y la telomerasa, con nuestra misma genética, sin

necesidad de inducir algún agente exógeno.

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Como la contraparte, tenemos al cáncer, que se presenta como un obstáculo ya que

por el momento no se puede forzar el crecimiento de los telómeros y su

permanencia, ya que las células como lo abordamos, se volverían cancerígenas, y

en vez de ser un avance excelente para la humanidad, sería terrible. De igual forma,

la telomerasa termina siendo benigna, ya que con ella misma y su estudio se puede

hacer análisis en el campo de oncología tomándola como un marcador diagnóstico

para el cáncer. Así como actualmente, gracias a su investigación y conocimiento se

ha trabajado en medicamentos que inhiben la telomerasa, lo cual puede llevar a la

destrucción de células cancerosas por el producto de acortar sus telómeros y llevar

a las células hacia su senescencia.

Por otro lado, gracias a la relación entre el estilo de vida de los individuos, y el

acortamiento de los telómeros, es necesario considerar un cambio en los hábitos

que nos lleven hacia una buena calidad de vida, no solamente para que nuestro

organismo se encuentre en plenas condiciones, sino para que nuestros telómeros

no se vean damnificados y podamos tener una vida más longeva, sana y agradable.

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