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Giuseppe De Michele
Dipartimento di Neuroscienze Università Federico II, Napoli
Euro Huntington Disease Network: dagli studi
osservazionali alla terapia genica
Associazione Italiana Corea di Huntington12 dicembre 2015
Roma
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Euro Huntington Disease Network: dagli studi osservazionali alla terapia
genica Malattia di Huntington Gli studi Registry ed Enroll Track-HD: biomarker di progressione Terapia sintomatica: Pridopidina Immunomodulazione: Laquinimod Huntingtin Lowering Trapianto di cellule staminali
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Malattia di HuntingtonMalattia di Huntington La malattia di Huntington è una malattia neuro-degenerativa a
trasmissione autosomica dominante, ad insorgenza per lo più in età adulta.
Clinicamente è caratterizzata da un disturbo del movimento, deterioramento cognitivo e disturbi psichiatrici.
La causa della malattia è l’espansione patologica di una sequenza trinucleotidica CAG nel gene HD sul cromosoma 4p16 (range espansione 36-121).
Al momento non è nota una cura efficace in grado di rallentarne od arrestarne il decorso progressivo.
CAG
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Malattia di HuntingtonMalattia di Huntington La presenza di tratti di poli-glutammine di lunghezza al di
sopra della norma altera le proprietà biochime e biofisiche della proteina che tende ad aggregarsi e ad esercitare un effetto tossico sui neuroni. L’entità della neurotossicità è proporzionale alla lunghezza dell’espansione.
Non tutti gli aspetti patogenetici sono chiariti, comunque la proteina mutata conduce alla compromissione di molti e vari processi cellulari, quali metabolismo energetico e funzione mitocondriale, danno ossidativo, endocitosi, trasporto intraneurale, regolazione trascrizionale, signaling, omeostasi del calcio, cascata apoptotica.
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Aggregazione proteica Trascrizione genica Traffico proteico Funzione mitocondriale Stimolazione autofagia Dinamica microtubuli Trasporto vescicole Meccanismi endotossici Segnalazione cellulare
Huntingtina: patogenesi della Huntingtina: patogenesi della malattiamalattia
Munoz-Sanjuan 2011
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Malattia di Huntington - Malattia di Huntington - EpidemiologiaEpidemiologia
Prevalenza: 4-7/100.000 in Europa ed USA0,5/100.000 in Finlandia0,1-0.3/100.000 in Giappone700/100.000 in Maracaibo (Venezuela)
Frequenza del gene: 2,5-3 volte maggiore
Frequenza dei soggetti a rischio: 5 volte maggiore
Nascite a rischio: 1/2500
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J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 84:1156–1160
La prevalenza stimata della malattia in età adulta tra 1970 e 1995 è stata di circa 6 casi per 100.000 Tra 2004 e 2007 era tra 6,4 e 6,6 per 100.000Nel 2010 12,3 per 100.000
M. di Huntington – Nuovi dati di M. di Huntington – Nuovi dati di prevalenzaprevalenza
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L’età all’esordio di malattia è in media tra i 30 e i 45 anni, ma con un’ampia variabilità.
Le forme con esordio prima dei 20 anni, dette giovanili, rappresentano circa il 5-10% dei casi. L’esordio è oltre i 50 anni nel 25% dei casi.
L’esordio non è “puntiforme” ma un continuum dalla normalità a manifestazioni fenotipiche evidenti.
Esordio della malattiaEsordio della malattia
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Il fattore più importante nel determinare l’età d’esordio dell’HD è la lunghezza dell’espansione CAG che tuttavia, non permette una previsione prognostica.
Esordio della Esordio della malattiamalattia
CAG Repeat Expansion
Age
of O
nset
0102030405060708090
30 40 50 60 70 80 90 100
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Malattia di HuntingtonMalattia di HuntingtonLa malattia di Huntington è stata per molti aspetti una
malattia prototipo: La prima malattia per cui è stato localizzato il difetto
genetico grazie alle tecniche di ingegneria genetica, con una ricerca su tutto il genoma.
La prima malattia per la quale siano state elaborate dettagliate linee guida internazionali per il test genetico predittivo.
La prima malattia per la quale sia nata una rete di collaborazione mondiale che riunisce tutti i clinici e gli scienziati coinvolti nella ricerca.
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Euro Huntington Disease Network: dagli studi osservazionali alla terapia
genica Malattia di Huntington Gli studi Registry ed Enroll Track-HD: biomarker di progressione Terapia sintomatica: Pridopidina Immunomodulazione: Laquinimod Huntingtin Lowering Trapianto di cellule staminali
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European Huntington’s Disease European Huntington’s Disease Network Network 1426 Ricercatori 20 Nazioni 162 Centri 11 in Italia >14.000 Arruolati 1071 in Italia
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European Huntington’s Disease European Huntington’s Disease Network Network Riunisce centri di diversi paesi europei coinvolti nella
ricerca e nella cura della m. di Huntington. Favorisce la ricerca sulla storia naturale della malattia e
studi farmacologici clinici Rappresenta un network nel quale tutti i partecipanti
coinvolti possono proporre e condurre degli studi. Lo studio principale condotto dall’EHDN è stato lo studio
REGISTRY, sulla storia naturale della malattia.
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European Huntington’s Disease European Huntington’s Disease Network Network
REGISTRY è uno studio osservazionale multi-centrico, multi-nazionale che non prevede alcun trattamento sperimentale. Gli obiettivi principali di Registry sono:
Ottenere dati sulla storia naturale di persone affette da MH Correlare le caratteristiche cliniche con fattori genetici, dati
biochimici e di neuro-imaging Accelerare l'identificazione e il reclutamento di partecipanti
in altri studi clinici Pianificare progetti di ricerca per il futuro Sviluppare nuovi strumenti di misura per monitorare
e / o prevedere l’insorgenza e la progressione della malattia
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Una nuova sfida!
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REGISTRYl COHORT
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EEnroll-HD: uno studio globale sulla malattia di Huntington
Obiettivo: inclusione di 1/3 dei pazienti 25-30.000 partecipanti
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Obiettivi dello Studio ENROLLObiettivi dello Studio ENROLL Migliorare la comprensione dello spettro dinamico
fenotipico ed i meccanismi di malattia
Promuovere lo sviluppo di linee guida basate sull'evidenza per prendere decisioni di tipo clinico e migliorare la prospettiva di salute per i pazienti e le unita' coinvolte
Fornire una piattaforma a supporto del disegno e della conduzione di studi clinici su nuove terapie per la malattia di Huntington
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Soggetti inclusiSoggetti inclusi Portatori della mutazione ≥18 anni Pazienti con malattia manifesta, di tutte le età Familiari risultati negativi per la mutazione Coniugi di pazienti affetti Controlli di comunità Sono esclusi i partecipanti con altre forme di corea
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l FPI= 26 Giugno 2012l University of Tennesseel 35 pazienti in USA – 12 Settembre 2012
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Sponsored by CHDI Foundation, Inc. 2011Sponsored by CHDI Foundation, Inc. 2011
IRELAND
BELGIUM
FRANCE
POLAND
SPAIN
RUSSIA
SPAINSPAINSPAIN
SWITZERLAND
Fase 1b: UK, Germania, Danimarca, Olanda, Belgio, Irlanda e Italia
Fase 2a: Francia, Spagna e Polonia
Fase 2b: Austria, Svezia, Russia, Norvegia e Svizzera
Fase 2c: FInlandia, Portogallo, Repubblica Ceca
AUSTRIA
CZECH REP.
ITALY
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Enroll Site OverviewEnroll Site OverviewRegion Number of
Sites Currently
Active
Number of Sites
Expected
Europe 61 144North
America59 70
Latin America
2 16
Australia & New
Zealand
5 5
Totals 127 23118 May 2015 21
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Recruitment as of 29th of Sept, 2015Total enrolled: 7704
North America: 3542Europe: 3689Australasia: 353Latin America: 120
18 May 2015 22
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ITALY in ENROLL: 552 included patients
23
active sites almost ready then will follow
Milan Neuro Perugia GenovaMilan Genetics Roma La Sapienza FirenzeRoma S Andrea Cagliari
Lega Ital Ric Hunt VicenzaBari MessinaBologna PisaNapoli Fed II BresciaRoma Univ Catt
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Euro Huntington Disease Network: dagli studi osservazionali alla terapia
genica Malattia di Huntington Gli studi Registry ed Enroll Track-HD: biomarker di progressione Terapia sintomatica: Pridopidina Immunomodulazione: Laquinimod Huntingtin Lowering Trapianto di cellule staminali
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Studio partito nel 2008, 366 partecipanti dei quali 298 in follow-up a 36 mesi:
58 preHD-A (molto lontani dall’esordio della malattia) 46 preHD-B (meno lontani dall’esordio) 66 HD1 (poco compromessi) 31 HD2 (più compromessi) 97 soggetti normali
Scopo dello studio: identificare dei marcatori di progressione della malattia da utilizzarsi in futuri studi su terapie “disease modifying”
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Track-HDTrack-HD
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Track-HDTrack-HD
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Volumetria striatale quale biomarker per Volumetria striatale quale biomarker per trial clinici nella Malattia di Huntington trial clinici nella Malattia di Huntington
Associazione con la patogenesi della malattia Dati pienamente quantitativi Misurazione obiettiva e condivisibile in più centri Correlazione con parametri clinici Variazione rapida e lineare nel tempo Assenza di “ceiling/ floor effect” Metodica non invasiva e relativamente non costosa
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Euro Huntington Disease Network: dagli studi osservazionali alla terapia
genica Malattia di Huntington Gli studi Registry ed Enroll Track-HD: biomarker di progressione Terapia sintomatica: Pridopidina Immunomodulazione: Laquinimod Huntingtin Lowering Trapianto di cellule staminali
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Terapia sintomaticaTerapia sintomatica Mavoglurant Pridopidina Citalopram Rivastigmina Dutetrabenazina
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PRIDOPIDINAPRIDOPIDINA Pridopidina, ACR16, Huntexil® Stabilizzante dopaminergico
D2 ,NA, (5HT) Glu Sigma 1 receptor
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HART Study (US) - NeuroSearch HART Study (US) - NeuroSearch IIb, multicentrico (33), N=227 (2009-2010), 12
settimane 20 mg (N=56) 45 mg (N=55) 90 mg (N=58) placebo (N=58)
Outcome primario: Modified Motor Score (MMS) Outcome secondario: Total Motor Score (TMS)
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HART Study (US) - NeuroSearch HART Study (US) - NeuroSearch
Il farmaco è risultato sicuro e ben tollerato (n:1 seizure @middle dose)
(I) MMS: non significativamente migliorato (trend con 45 e 90 mg)
(II) TMS: significativamente migliorato con 90 mg Esito negativo per non raggiungimento
dell’outcome primario
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MermaiHD Study (Eur) - MermaiHD Study (Eur) - NeuroSearchNeuroSearch
III, multicentrico (32), N=437 (data pub. in 2011), 26 settimane
45 mg (N=148) 90 mg (N=145) placebo (N=144)
Outcome primario: Modified Motor Score (MMS) Outcome secondario: Total Motor Score (TMS)
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MermaiHD Study (Eur) - MermaiHD Study (Eur) - NeuroSearchNeuroSearch
sicuro e ben tollerato (I) MMS: non significativamente migliorato
(trend con 90 mg) (II) TMS: significativamente migliorato con 90 mg Esito negativo per non raggiungimento
dell’outcome primario
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PRIDE-HD TevaPRIDE-HD Teva Studio di “dose finding”, reclutamento Jan’14-
Jan’15 (N=400), 45 mg 67.5 mg 90 mg 112.5 mg Placebo
Safety: prolungamento del QTc (lunga lista di farmaci da escludere)
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Euro Huntington Disease Network: dagli studi osservazionali alla terapia
genica Malattia di Huntington Gli studi Registry ed Enroll Track-HD: biomarker di progressione Terapia sintomatica: Pridopidina Immunomodulazione: Laquinimod Huntingtin Lowering Trapianto di cellule staminali
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![Page 39: Euro Huntington Disease Network: dagli studi osservazionali alla terapia genica - prof. Giuseppe Di Michele](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022030213/589bc41b1a28ab082b8b5df3/html5/thumbnails/39.jpg)
LAQUINIMODLAQUINIMOD Laquinimod è un immunomodulatore sviluppato
da Active Biotech e Teva. E’ stato già investigato come trattamento orale
per la sclerosi multipla e per la malattia di Crohn Iperattività del sistema immunitario è stata
dimostrata nella patogenesi della HD Il laquinimod potrebbe ridurre l’attività
astrocitaria ed aumentare i livelli di BDNF
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Attivazione microgliale in HDAttivazione microgliale in HDL’attivazione della microglia precede l’esordio
della malattia
L’huntingtina mutata promuove una risposta infiammatoria
nella microglia
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LEGATO HDLEGATO HD 1.5 mg OD (N=100) 1 mg OD (N=100) 0.5 mg OD (N=100) Placebo OD (N=100)
Studio di fase 2 Fase preclinica o precoce di malattia Sicurezza ed efficacia (sintomi motori) Neuroimaging
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Euro Huntington Disease Network: dagli studi osservazionali alla terapia
genica Malattia di Huntington Gli studi Registry ed Enroll Track-HD: biomarker di progressione Terapia sintomatica: Pridopidina Immunomodulazione: Laquinimod Huntingtin Lowering Trapianto di cellule staminali
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HD SCA1 SCA2 SCA3 SCA6 SCA7 SCA17 DRPLA SBMA
Malattia di Huntington – Genetica Malattia di Huntington – Genetica molecolaremolecolare
![Page 44: Euro Huntington Disease Network: dagli studi osservazionali alla terapia genica - prof. Giuseppe Di Michele](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022030213/589bc41b1a28ab082b8b5df3/html5/thumbnails/44.jpg)
Huntingtin lowering Huntingtin lowering La riduzione dell’espressione dell’HTT a livello trascrizionale o
traslazionale potrebbe ridurre l’effetto neurotossico dell’HTT mutata Nella HD sarebbe possibile un trattamento in fase preclinica L’HTT è dosabile E’ stato già possibile ridurre la produzione di HTT mutata in modelli
animali e queste ricerche hanno dimostrato miglioramenti clinici e neuropatologici
Uno studio recente ha dimostrato che la ridotta espressione del gene HTT in un primate adulto per sei mesi è ben tollerata
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Huntingtin assayHuntingtin assay
![Page 46: Euro Huntington Disease Network: dagli studi osservazionali alla terapia genica - prof. Giuseppe Di Michele](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022030213/589bc41b1a28ab082b8b5df3/html5/thumbnails/46.jpg)
Huntingtin lowering approachesHuntingtin lowering approaches
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Huntingtin lowering Huntingtin lowering approaches approaches
Esistono due modalità di “nucleotide-based silencing”: RNA interference, con piccole molecole di RNA (siRNA o
miRNA) che si legano al mRNA dell’HTT e lo avviano a degradazione mediante il complesso RISC che incorpora l’enzima argonauta;
Antisense oligonucleotides (ASO), piccole molecole di DNA che si legano al mRNA dell’HTT e lo avviano a degradazione mediante RNAse H.
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Iniezione striatale di oligonucleotidi Iniezione striatale di oligonucleotidi antisenso in topi transgeniciantisenso in topi transgenici
Kordasiewicz 2012
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Riduzione mRNA dell’HTT Riduzione mRNA dell’HTT dopo icv ASOdopo icv ASO
Kordasiewicz 2012
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Effetti comportamentali in Effetti comportamentali in topi transgenicitopi transgenici
Kordasiewicz 2012
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Huntingtin lowering specifico Huntingtin lowering specifico
HTT è una proteina essenziale nello sviluppo ed ha un ruolo nella regolazione della trascrizione, nell’attività mitocondriale, nella funzione sinaptica.
E’ possibile sia per la RNA interference sia per gli ASO la possibilità di un “silencing” specifico (CAG repeat, SNPs).
Sfruttando l’eterozigosi per alcuni SNIPs un piccolo numero di agenti di repressione del mRNA dell’HTT, si potrebbe ottenere un “allele silencing” specifico nella maggior parte dei pazienti.
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Huntingtin lowering specifico Huntingtin lowering specifico
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Distribuzione degli agenti di Distribuzione degli agenti di soppressionesoppressione
siRNA ed ASO non passano la BEE Gli ASO iniettati endorachide diffondono facilmente alla
corteccia cerebrale siRNA sono meno diffusibili ma la loro diffusione può essere
migliorata (iniezione intrastriatale, vettori virali, esosomi, molecular shuttle)
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Altri problemi dell’HTT loweringAltri problemi dell’HTT lowering
I modelli animali in cui l’HTT lowering è stato sperimentato sono >70 CAG repeat
Qual è l’entità di riduzione dell’HTT desiderabile ? Necessità di iniezioni ripetute (ma l’uso di vettori virali potrebbe
assicurare un effetto duraturo) Possibile sviluppo di immunità Rischio di “off-target silencing”
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Primo trial di ASO per via intratecale Primo trial di ASO per via intratecale nell’uomonell’uomo
Studio di fase I, randomizzato, controllato con PLA in 21 pz con SLA SOD1+ con l’oligonucleotide antisense ISIS 333611 intratecale. Il trattamento è stato ben tollerato.
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LATEST NEWS! LATEST NEWS!
17th October, 2014 Prof Tabrizi announces first ever ‘huntingtin lowering’ trial for Huntington’s disease at UCL.At last month’s European Huntington’s Disease Network meeting, Prof Sarah Tabrizi proudly announced that, in partnership with Isis Pharmaceuticals, Inc, she will be the lead investigator of the world’s first clinical trial of a huntingtin lowering (sometimes called ‘gene silencing’) drug for Huntington’s disease.Called Isis HTT-Rx, the drug is an antisense oligonucleotide or ASO that has shown success in reducing production of the harmful mutant huntingtin protein and improving symptoms in animal models of HD. The multi-centre, multi-national trial will investigate the safety of increasing dose levels of Isis HTT-Rx and will be led by Prof Tabrizi and her team at UCL Institute of Neurology.
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Studio di fase I di oligonucleotide Studio di fase I di oligonucleotide antisense ISIS per via intratecale in HDantisense ISIS per via intratecale in HD
Centri reclutanti:CanadaGermaniaUK
Inizio:Agosto 2015Fine prevista:Settembre 2017
Studio controllato con PLA su 36 pazienti con HD in fase inizialeSomministrazione intratecale ripetuta ad intervalli di 4w, per 13 w Endpoint principali: sicurezza e tollerabilitàEndpoint secondari: farmacocinetica, dosaggio huntingtina
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Euro Huntington Disease Network: dagli studi osservazionali alla terapia
genica Malattia di Huntington Gli studi Registry ed Enroll Track-HD: biomarker di progressione Terapia sintomatica: Pridopidina Immunomodulazione: Laquinimod Huntingtin Lowering Trapianto di cellule staminali
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Approcci chirurgiciApprocci chirurgici Deep Brain Stimulation Trapianto striatale fetale
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Deep Brain Stimulation Deep Brain Stimulation 21 pz in 12 centri Sudio principale di Gonzales et al Miglioramento alla Unified Huntington’s Disease
Rating Scale (UHDRS) (media 24%) Il miglioramento non era più significativo a 6
mesi Studi in aperto
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Trapianto fetale striataleTrapianto fetale striatalePros
Il target è la fondamentale lesione patologica in HD Il survival e l’integrazione del trapianto sono stati dimostrati Si è rilevato un beneficio iniziale
Cons La neurodegenerazione è solo relativamente selettiva Le cellule trapiantate potrebbero stabilire connessioni anomale Il tessuto fetale comporta problemi etici e di
approvvigionamento Il trapianto da tessuto fetale è scarsamente standardizzabile E’ necessario un intervento chirurgico stereotassico E’ necessaria una successiva terapia immunosoppressiva I costi del trapianto sono elevati
Bachoud-Lévi et al. Lancet 2000;356:1975-9
![Page 62: Euro Huntington Disease Network: dagli studi osservazionali alla terapia genica - prof. Giuseppe Di Michele](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022030213/589bc41b1a28ab082b8b5df3/html5/thumbnails/62.jpg)
Cellule staminaliCellule staminali Cellule staminali adulte Cellule staminali embrionali Induced pluripotent stem cells
![Page 63: Euro Huntington Disease Network: dagli studi osservazionali alla terapia genica - prof. Giuseppe Di Michele](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022030213/589bc41b1a28ab082b8b5df3/html5/thumbnails/63.jpg)
Human stem cell-derived neural Human stem cell-derived neural rosettes rosettes http://www.neuroscience.cam.ac.uk/directory/profile.php?livesey
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E’ stato possibile ottenere, in 25 giorni, da cellule staminali pluripotenti umane, neuroni dopaminergici trapiantabili con successo in un modello murino di PD (6-OHDA-lesioned mice). E’ stato possibile dimostrare la sopravvivenza a lungo termine dei neuroni trapiantati ed un loro effetto clinico. Gli esperimenti sono stati replicati sul ratto e sulla scimmia.
Nature 2011;480:547-551
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Ambulatorio Corea di Huntington Ambulatorio Corea di Huntington Università di Napoli Federico IIUniversità di Napoli Federico II
Elena SalvatoreLuigi Di MaioFelice IasevoliCinzia Valeria RussoSilvio PelusoMarco MassarelliAlessandro RocaChiara Colella