e.v die immunologische basis des pharmazieforum im rahmen...
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Prof. Rolf MarschalekInstitut für Pharmazeutische Biologie
Goethe-Universität Frankfurt/Main
Die immunologische Basis des Rheumatischen Formenkreises
ff FrankfurterPHARMAZIESCHULE e.V.
forum
pharmazieforum2011
Veranstalter, Sponsoring und Organisation
Wissenschaftliche Vorträge und Seminare
für Apotheker und Ärzte29./30. Januar 2011
ffforum
FrankfurterPHARMAZIESCHULE e.V.
Einladung
Im Rahmen der„Frankfurter Winterschule“
lädt die Frankfurter
Pharmazieschule e.V.
gemeinsam mitHerba Chemosan
am
29.+30. Januar 2011zum Pharmazieforum
ins Hotel Pichlmayrgut in Pichl bei Schladming ein.
Eine Initiative der Hochschullehrer der Frankfurter Pharmazie
HOTEL PICHLMAYRGUTPICHL BEI SCHLADMING
Das Wellness- und Relax-Resort Pichlmayrgut präsentiert sich Ihnenals Hoteldorf auf einem riesigen Anwesen in Pichl bei Schladming. Sie verbringen hier Ihren Urlaub oder Seminaraufenthalt inmitten einersehenswerten Landschaft im Ennstal. Das Hotel Pichlmayrgut blicktauf eine jahrhundertealte Geschichte zurück. Die umfangreichen Reno-vierungsarbeiten und Baumaßnahmen haben ein Gut entstehenlassen, das sich in Sachen modernem Komfort und Freizeitangebotauf höchstem Niveau bewegt. Der Charme des Pichlmayrguts liegt in seinem besonderen Ambien-te. Sie spüren den alpinen Lifestyle. Das Pichlmayrgut ist in seinerGesamtheit eine moderne Interpretation von traditionellen Werten.
Anreise: Das Sport- und Seminarhotel Pichlmayrgut liegt in derNähe von Schladming, mitten in der einzigartigen Schladming-Dachstein-Region.
Sonntag, 30. Januar 2011
Vortragsübersicht
Einführung in die Immunologie
Ursachen chronischer Inflammation
Der „Rheumatische Formenkreis“
Sonntag, 30. Januar 2011
Vortragsübersicht
Einführung in die Immunologie
HämatopoieseLeukozyten
angeborenes und adaptives ImmunsystemImmunologische Barrieren
Mechanismen des angeboren ImmunsystemsMechanismen des adaptiven Immunsystem
Naives Repertoire unserer LymphozytenMHC-Präsentation
Crosstalk der ZellenPeriphere lymphatische Organe
Immunreaktionen
Sonntag, 30. Januar 2011
Megakaryocyte
Platelets
Hämatopoiese
2500/ml
4-5.000.000/ml400/ml 4500/ml150-400.000/ml
Normwerteperipheres Blut
Sonntag, 30. Januar 2011
Leukozyten des Immunsystems und ihre Funktion
G
Granulozyten
NK
natürlicheKillerzellen
naiveB
naiveB-Zellen
CD4 T
HelferT-Zellen
CD8 T
KillerT-Zellen
M
Makrophagen
D
dendritischeZelle
peripheres BlutMucosenGewebe
peripheres Blut peripheres Blutlymphatische
Gewebe
Thymusperipheres Blutlymphatische
Gewebe
Thymusperipheres Blutlymphatische
Gewebe
Gewebe verschiedeneGewebe
lymphatischeGewebe
Zellen des angeborenen Immunsystems
Zellen des adaptiven Immunsystems
Bei allen höheren Lebewesen gibt es zwei Formen der Immunität: angeborene und erworbene Immunabwehr
Sonntag, 30. Januar 2011
Angeborene und adaptive Immunabwehr
* 800 verschiedene Defensine und Komplementsystem
• angeboren• teilweise induzierbar• unspezifisch• kein Gedächtnis
• nur in Vertebraten• induzierbar• spezifisch• Gedächtnis• selbst <--> nicht-selbst
*
AngeboreneImmunität
FreßzellenNatürliche Killerzellen„Bakterizide“ Proteine *
Adaptive,spezifischeImmunität
Spez. ImmunzellenAntikörperZytokine, Lymphotoxine
Sonntag, 30. Januar 2011
-7
Das angeborene Immunsystem gibt dem adaptiven Immun-system den zeitlichen Vorsprung, den es benötigt, um eine
spezifische Reaktionen einzuleiten
Zellen des Immunsystems und ihre Funktion
Sonntag, 30. Januar 2011
3 zentrale, mechanische Barrieren
Immunologische Barrieren im Körper
Fettsäuren, pH-WertHautflora
Haarfollikel
CilienMucus
Magensäurebakterielle Darmflora
2/3 der täglichen Immunreaktionen *
Sonntag, 30. Januar 2011
Phagozytose• Makrophagen und neutrophile Granulozyten- jagen chemotaktisch Bakterien- binden spezifisch an Mikroben und eliminieren diese durch Phagocytose- senden Signale an Zellen des adaptiven Immunsystems (IL-12)- schütten pro-inflammatorische Zytokine aus
Zell-vermittelte Abwehr• Natürliche Killerzellen - besitzen Sensoren zum Aufspüren von bakteriellen Komponenten (Toll-like Rezeptoren)- nach ihrer Stimulierung werden cytotoxische Eigenschaften ausgelöst (für pro- und eukaryonte Zellen)
Mechanismen der angeborenen Immunabwehr
G
NK
M
Zellen des Immunsystems und ihre Funktion
Sonntag, 30. Januar 2011
Mechanismen der adaptiven Immunabwehr
humorale Immunabwehr• Hauptkomponente der humoralen Immunabwehr sind Antikörper • binden spezifisch an Mikroben oder Gifte und eliminieren diese• sie lösen weitere Reaktionen aus: - stimulieren Phagozytose-Leistung von Makrophagen - stimulieren die Ausschüttung von pro-inflammatorischen Zytokinen - stimulieren das Komplement-System
Zell-vermittelte Immunabwehr• Einige Mikroben und Viren sind in der Lage weiße Blutkörperchen zu infizieren und sich in Ihnen zu vermehren; dort sind sie für Anti- körpern nicht erreichbar. • Deshalb gibt es die Zell-vermittelte Immunabwehr der T-Zellen• sie führt dazu, dass die intrazellulären Mikroben oder Viren abgetötet werden, oder aber, dass die infizierte Zellen abgetötet werden.
naiveB
CD4 T
CD8 T
Zellen des Immunsystems und ihre Funktion
Sonntag, 30. Januar 2011
D
B- und T-Zell-Reifung erzeugen das naive Repertoire
2.4 x 1010 verschiedene B-Zellen (täglich, lebenslang)1 x 1011 verschiedene T-Zellen (juvenile Phase)
Th2B
Reifung und Funktion von Lymphozyten
Antigen
Sonntag, 30. Januar 2011
Reifung und Funktion von Lymphozyten
Der T-Zellrezeptor
• wird von reifenden T-Zellen im Thymus hergestellt• Zellen mit TZR werden im Thymus positiv und
negativ selektioniert• TZRen sind diejenigen Oberflächenstrukturen, die
mit ubiquitär exprimierten MHC-Komplexen interagieren können:
- MHC Klasse I befindet sich auf allen Körperzellen - MHC Klasse II befindet sich auf APCs und B-Zellen
Sonntag, 30. Januar 2011
MHC Komplexe
MHC I MHC II
auf allen Körperzellen3 verschiedene Klassen (A-C)
ererbt: 3 + 3Varianz/Mensch: 1 : 1,3 x 107
5 x 104 - 1 x 105/Zelleinteragieren mit CD8+-T-Zellen
nur auf APCs und B-Zellen12 verschiedene Klassen
ererbt: 12 + 12Varianz/Mensch: 1 : 2 x 109
5 x 104 - 1 x 105/Zelleinteragieren mit CD4+-T-Zellen
Sonntag, 30. Januar 2011
MHC Komplexe
Funktionen der MHC Präsentation
MHC I Präsentation von Fremdpeptiden ist für zwei Bereiche von Bedeutung:
Virus- oder Bakterien-infizierte Körperzellen können so von T-Killerzellen erkannt und aktiv zerstört werden (Induktion der Apoptose, Granzyme B-Sekretion, Porin-Sekretion), wenn sie entsprechende Fremdantigene zeigen
Überalterte und dysfunktionale Zellen werden ebenso erkannt und aus dem System entfernt. Dadurch wird Alterungsprozessen vorgebeugt !!
MHC II Präsentation von Fremdpeptiden ist für zwei Teilreaktionen von Bedeutung:
APC‘s werden so von TH1-Helferzellen zur aktiven Zerstörung der phagozytierten Mikroben aufgefordert.
B-Zellen können so von TH2-Helferzellen dazu aktiviert werden,
Antikörper gegen ein bestimmtes Antigen herzustellen.
Sonntag, 30. Januar 2011
TH TKB NK M
Receptors"naive"
BZR(IgM & IgD)
CD19
Receptors"effector"
no BZRCD19CD40
TZR (αβ, γδ)CD3CD4
TZR (αβ, γδ)CD3, CD4
CD40LIL-2R
TZR (αβ, γδ)CD3CD8
TZR (αβ, γδ)CD3, CD8
FasLIL-2R
FcγCD16
Toll-like R
FcγCD33CD83
MHCclass
MHC II MHC II
bindMHC II
bindMHC I
recognizeMHC I
negative
Function antibodyproduction:
soluble IgA, IgG or
IgG
phagocytosis
FcγCD33CD86
MHC I
MHC-Cross-Talk zwischen Immun- und Körperzellen
KörperZellen
IgE
Sonntag, 30. Januar 2011
Periphere lymphatische Organe: Initiation von ImmunreaktionHEV
Lymphknoten Milz MALTFiltration der Lymphflüssigkeit Filtration von Blut komplexer Sensor für Darmflora
FD
naiveB
D
CD4 T
Keimzentrum Paracortex
unprozessierteAntigene
prozessierteAntigene
Antigen
FD
D
CD4 T
Keimzentrum Paracortex
naiveB
Sonntag, 30. Januar 2011
Vortragsübersicht
Einführung in die Immunologie
Ursachen chronischer Inflammation
Der „Rheumatische Formenkreis“
Sonntag, 30. Januar 2011
Vortragsübersicht
Ursachen chronischer Inflammation
Cytokin-Crosstalk der ImmunzellenAntikörper-vermittelte Hypersensitivitäten
Die Bedeutung der Fcγ-RezeptorenVeränderte IgG‘s ?
MHC‘s bei entzündlichen und autoimmunen ErkrankungenGeschlechtsspezifität von Autoimmunerkrankungen
Stress und AlterTh17-Zellen
Sonntag, 30. Januar 2011
Cross-Talk zwischen angeborenem und adaptivem Immunsystem
cellular immunityzytotoxischen Funktion
humoral immunity Antikörperherstellung
D
G
M
NK CD8 T
CD4 TThP
CD4 TTh2
CD4 TTh1
Viruses, BacteriaFungi, Protozoa
IL12
INFϒ
IL12
IL12
INFϒTNFα
INFϒ INFϒ
INFϒ
IL4
pro-inflam-matorischeMoleküle
IL2, IL12INFϒ, TNFα,TNFß,
GM-CSF
IL4, IL5, IL10,IL13, IL25, IL31
GM-CSF
IL1IL6
TNFα
Sonntag, 30. Januar 2011
Hypersensitivitäten und Autoimmunerkrankungen
Über-trag-bar
Klasse I Klasse II Klasse III Klasse IV
IgG oder IgM gegen Gewebe
oder ECM
Zirkulierende Immunkomplexe und Antigenen
Autoimmun-erkrankungAllergie
CD4 oder CD8MHC-abhängig
Zellen des angeboren Immunsystems
basophileGranulozyten
BlutserumTH2
CD4TH1
IgE, IL4
permanente Gewebezerstörung
chronisch entzündliche Erkrankungen
CD8CD4TH2
IL4, IL5 Gelenke & NierenKnorpelgewebe AutoimmunerkrankungTarget
IL12, IL23TH?
AntikörperCytokineentzündungsbedingte
Autoimmunerkrankungen
Sonntag, 30. Januar 2011
Autoantigen
>> Immunkomplexe
Komplement-Reaktion
Lokale oder systemische Entzündungsreaktion
> Autoantikörper
PhagozytoseKomplement-Reaktion
Zytolyse
Rheumatoide Arthritis Systemischer Lupus erythromatosis
Klasse II Klasse III
Sonntag, 30. Januar 2011
Welche Faktoren führen in eine Dysbalance unseres
Immunsystems ?
Fcγ-RezeptorenAntikörper
MHCHormonstatusTh17-Achse
Sonntag, 30. Januar 2011
D
Balance zwischen aktivierenden und inhibierenden FcγR
aussen
innen
LPSCytokine
TNFαC5a
aFcγR iFcγRIT
AM
ITA
M
ITIM
ITIM
SIGNAL
Makrophagen, Neutrophile:Eosinophile, Basophile:Makrophagen, DC‘s:
Bildung von pro-inflammatorischen Zytokinen: IL1, IL6, TNFαAntikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC): Gewebedestruktion
Phagozytose, Sauerstoff-RadikaleDegranulationMHC II Antigenpräsentation
TGFß
Fcγ-Rezeptoren auf Zellen des angeboren Immunsystems
commonγ-chain *
* commonζ-chain in NK cells
Nimmerjahn & Ravetch, 2008. Annu Rev Immunol 26, 513-533
M
G
Sonntag, 30. Januar 2011
aFcγ- und iFcγ Rezeptoren: entscheiden über Immunreaktion
Nimmerjahn & Ravetch, 2008. Annu Rev Immunol 26, 513-533
Sonntag, 30. Januar 2011
Funktion der 8 Fcγ-Rezeptoren (Chrom 1q21)
† Ohne Fcγn keine stabilen IgG-Spiegel
IgG1*IgG1
mg/ml
1 Woche
FcγIa,b,c Fcγn/ß2M
binden an IgG/Antigen Komplexe reguliert Serum-spiegel
aller IgG†
MausMensch
Rezeptor**
Konzentrationim Blutserum
Halbwertszeit
Aufgabe
IgG2IgG2a
mg/ml
FcγIIa,c
1 Woche
IgG3*IgG2b
mg/ml
FcγIIb
1 Woche
IgG4IgG3
mg/ml
FcγIIIa,b
1 Woche
Aktivierung Aktivierung AktivierungHemmung
Toleranz-Induktiongegen Auto-Antikörper
CD64 CD32A CD32B CD16 CD64
* IgG1 und IgG3 binden besser an FcγR
** werden ko-exprimiert
Nimmerjahn & Ravetch, 2008. Annu Rev Immunol 26, 513-533
Sonntag, 30. Januar 2011
Evidenz für eine wichtige Funktion des FcγIIb Rezeptors
1. Patienten ohne FcγIIb Rezeptor entwickeln spontan Autoimmunerkrankungen
2. Der FcγIIb Rezeptor verhindert die Expansion von auto-reaktiven B-Zellen
3. Mangel an FcγIIb Rezeptor führt zu Hypersensitivität der Klasse II und III
bei der Entwicklung von chronischer Inflammationund Autoimmunerkrankungen
Nimmerjahn & Ravetch, 2008. Annu Rev Immunol 26, 513-533
Sonntag, 30. Januar 2011
Struktur von IgG Antikörpern
Fc-
Ant
eil F
ab-A
ntei
l
Fehlende Sialinsäure Fehlende Fucose Keine Zucker
keine Bindung an FcγRIIb schlechte Bindung an FcγRIIb keine Bindung an FcγR
Nimmerjahn & Ravetch, 2008. Annu Rev Immunol 26, 513-533
Patienten mitAutoimmun-
Erkrankungenhaben weniger
SA an ihren Antikörpern
Sonntag, 30. Januar 2011
Autoimmunerkrankungen sind an bestimmte MHCs gekoppelt
Erkrankung MHC-Allel Rel. Risiko Ratio ♀/♂
Rheumatoide Arhritis DR4DRB1*0401,0404
4,2 %>10,0 % 3 : 1
Sytemischer Lupuserythrematodes DR2/DR3 5,8 % 10-20 : 1
Multiple Sklerose DR2 4,8 % 10 : 1
Spondylitis ankylosans B27 87,4 % 1 : 3
Akute anteriore Uveitis B27 10,1 % 1 : 2-3
Wie kann man sich die geschlechtsspezifische Dominanz dieser Erkrankungen erklären ?
Sonntag, 30. Januar 2011
Geschlechtsunterschiede
Androgene verschieben das Gleichgewicht in Richtung Th1, und damit in Richtung der cytotoxischen Effektorfunktionen
Estrogene verschieben das Gleichgewicht in Richtung Th2, und damit in Richtung der Antikörperbildung
Geschlechtsspezifität von Autoimmunerkrankungen
cellular immunityzytotoxischen Funktion
humoral immunity Antikörperherstellung
CD4 TThP
CD4 TTh2
CD4 TTh1
Estrogene Androgene
Bijlsma JWJ, Straub RH, Masi AT, Lahita RG & Cutolo M (2002).Trends Immunol 23, 59-61.
Sonntag, 30. Januar 2011
Geschlechtsunterschiede
Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden (HPA)-Achse ist bei Männer und Frauen signifikant verschieden.
Sex-Steroide wirken sich auf die Expression des Glucocorticoid-rezeptors (GR) im Hypothalamus aus: dieser ist für das negative Feedback der Glucocorticoide-Homöostase wichtig!
Deshalb erhöhen Estrogene die Menge an Cortisol, während Androgene diesen erniedrigen.
Geschlechtsspezifität von Autoimmunerkrankungen
Bijlsma JWJ, Straub RH, Masi AT, Lahita RG & Cutolo M (2002).Trends Immunol 23, 59-61.
Sonntag, 30. Januar 2011
Geschlechtsspezifität von Autoimmunerkrankungen
Geschlechtsunterschiede
Makrophagen vs. Androgene/Estrogene
Frauen & Estrogen:Makrophagen produzieren mehr TNFα, IL1 und IL6; hemmt Th1-Zellen -> B-Zellen produzieren vermehrt Immunglobuline(-> IL6 und Th17-Zellen)
Männer & Androgen:Makrophagen stellen weniger TNFα, IL1 und IL6 her; hemmt Th2-Zellen
MIL-1, IL-6,
TNFα
B verm
ehrt
bei
F
raue
n
Bijlsma JWJ, Straub RH, Masi AT, Lahita RG & Cutolo M (2002).Trends Immunol 23, 59-61.
Sonntag, 30. Januar 2011
Geschlechtsspezifität von Autoimmunerkrankungen
STRESS
Stress aktiviert generell das Immunsystem und die nachgeschalteten Reaktionen, führt aber zu einer Fehlreaktion beim Abschalten der Immunreaktionen
Damit erhöht Stress ebenfalls das Risiko für die Entwicklung von Autoimmun-erkrankungen
Bijlsma JWJ, Straub RH, Masi AT, Lahita RG & Cutolo M (2002).Trends Immunol 23, 59-61.
Sonntag, 30. Januar 2011
Geschlechtsspezifität von Autoimmunerkrankungen
ALTER
im Alter ändern sich Parameter:
• wird vermehrt IL6 hergestellt
• Dehydro-Epiandrosteron (DHEA) wird eingeschränkt hergestellt
• Quotient Cortisol/ACTH wird bei Frauen kleiner
• generell mehr Th2-Reaktionen
Bijlsma JWJ, Straub RH, Masi AT, Lahita RG & Cutolo M (2002).Trends Immunol 23, 59-61.
Sonntag, 30. Januar 2011
cellular immunityzytotoxischen Funktion
humoral immunity Antikörperherstellung
CD4 TThP
CD4 TTh2
CD4 TTh1
IL2, IL12INFϒ, TNFα,TNFß,
GM-CSF
IL4, IL5, IL10,IL13, IL25, IL31
GM-CSF
B
intrazellulärePathogene
extrazellulärePathogene
IL10TGFß
Treg
Block entzündlicher Prozesse (DC, Makrophagen)
Block vonder Th1 und Th2-Zellen
FOXP3CD25CTLA4
TGFß
IL12INFϒ IL4
TGFß, IL6
CD4 TTh17
IL17AIL17FIL21, IL22
massiveGewebereaktion
Inflammation
IL1, IL6TNFα
Autoimmun-erkrankung
TGFß
Entstehung von TH17-Zellen: circulus vitiosus
M
IL6
Zellen desangeborenen
Immunsystems
G
Sonntag, 30. Januar 2011
Entstehung von TH17-Zellen: circulus vitiosus
Korn T, Bettelli E, Oukka M & Huchrii VK (2009). IL17 and Th17 cells. Annu Rev Immunol 27:485–517.
Versuch, vermehrtTregs herzustellen
Sonntag, 30. Januar 2011
Th17-Zellen entstehen bei dem Versuch Tregs herzustellen
TGFß und IL6 oder IL21: Entstehung von Th17IL6 kommt von DC, Monozyten, Makrophagen, Mastzellen, B-Zellen, Tumorzellen, Fibroblasten, EndothelzellenIL21 kommt von NK und Th17 > Th2 > Th1: „Hilfeschrei“ der T-Zellen, wenn sie alleine nicht zurande kommen
late signal = IL23: verstärkt IL17 Produktion in T-Zellendies führt zur chronischer Entzündung (z.B. belegt für IBD)
IL6 und IL21 induzieren IL23R (STAT3/RORγt abhängig)IL23 führt langfristig auch zur Produktion von IL1, IL6, IL17 und TNFα durch Zellen des angeborenen Immunsystem
indirekter Beleg: protektiver IL23R Polymorphismus bei Morbus Crohn Patienten
Korn T, Bettelli E, Oukka M & Huchrii VK (2009). IL17 and Th17 cells. Annu Rev Immunol 27:485–517.
CD4 TThP
IL-10TGFß
Treg
FOXP3CD25CTLA4
TGFß
Th17
IL17IL17FIL21IL22
TGFß
TGFßIL6 oder IL21
Immun-reaktionenTh1 & Th2
InflammationDestruktion
Autoimmunität
IL23
Th17Th17
Th17
Th17
Th2
Th1
Th2
Th1
Sonntag, 30. Januar 2011
IL17 und seine Wirkungen
Korn T, Bettelli E, Oukka M & Huchrii VK (2009). IL17 and Th17 cells. Annu Rev Immunol 27:485–517.
DCM
IL17(A)IL17F
TGFß, IL6
Th17TNFα, IL6
KV, MCP1, MIP-2MP‘s
Inflammation
tissue destruction
NeutrophilenMaturation
TNFαIL6
GM-CSFCXCL1CCL20
IL23
STAT3
Multiple SkleroseRheumatoide ArthritisIBD (Morbus Crohn)
Psoriasis, etc.
autoimmune disease
Sonntag, 30. Januar 2011
Vortragsübersicht
Einführung in die Immunologie
Ursachen chronischer Inflammation
Der „Rheumatische Formenkreis“
Sonntag, 30. Januar 2011
Vortragsübersicht
Der „Rheumatische Formenkreis“
DefinitionTh17-Zellen und Autoimmunerkrankungen
Patienten-spezifische CharakteristikaEndokrines System
Therapeutische Optionen
Sonntag, 30. Januar 2011
Definition Rheumatischer Formenkreis
Erkrankungen des Bewegungssystems in Krankheiten des Muskel-Skelett-Systems und des Bindegewebes. Das sind
• Erkrankungen des Bindegewebes• Erkrankungen der Wirbelsäule und des Rückens• Erkrankungen der Weichteilgewebe• Erkrankungen der Knochen und Knorpel
Diese Oberbegriffe schließen einige hundert Diagnosen und damit eine Vielzahl von verschiedenen Erkrankungen ein, u.a.
• entzündlich-rheumatischen Erkrankungen,
die wir in die Gruppe der Autoimmunerkrankungen einordnen
Problem: es vergehen 6-18 Monate bis zur richtigen Erst-Diagnose !
Sonntag, 30. Januar 2011
Rheumatischer Formenkreis: Hauptgruppen
Entzündlich-rheumatische Erkrankungen (autoimmunbedingt):• Rheumatoide Arthritis (chronische Polyarthritis)• Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew)• Psoriasis-Arthritis• Reaktive Arthritis• Juvenile idiopathische Arthritis• Kollagenosen (Bindegewebserkrankungen) und Vaskulitiden (entzündliche Gefäßerkrankungen): • Lupus erythematodes • Sklerodermie • Sjögren-Syndrom • Polymyositis und Dermatomyositis • Mischkollagenose• Wegener-Granulomatose (Morbus Wegener)• Vaskulitiden
degenerative (verschleißbedingte) rheumatische Erkrankungen• Arthrosen
Stoffwechselstörungen, die mit rheumatischen Beschwerden einhergehen• Gicht und andere Kristallablagerungskrankheiten• Osteoporose• Hämochromatose (Eisenstoffwechselstörung)
Rheumatische Erkrankungen der Weichteile (Schmerzen von Muskulatur und Sehnen)• Polymyalgia rheumatica (entzündlicher Weichteilrheumatismus)• Polymyositis (Entzündung des Muskelgewebes)
Sonntag, 30. Januar 2011
Rheumatoider Formenkreis (mit Gelenkbeteiligung)
• Rheumatoide Arthritis (RA)• Juvenile idiopathische Arthritis (Morbus Still)• Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew): Becken & Wirbelsäule• Psoriasis-Arthritis (5-30% der Patienten mit Psoriasis)• Reaktive Arthritis (REA): nach Infektion im Darm/Urogenitalsystem (HLA-B27 gekoppelt)• Inflammatory bowel disease (IBD) Arthritis (~10% der Patienten mit Morbus Crohn bzw. Colitis ulcerosa)
• Sytemischer Lupus erythrematodes (SLE): Bindegewebe• Multiple Sklerose: Myelinscheiden der Nervenzellen
Beispiele für häufige Autoimmunerkrankungen
Sonntag, 30. Januar 2011
Häufigkeit In Deutschland - 80 Mio Einwohnern
Krankeit
• RA• Morbus Still• Morbus Bechterew• Psoriasis• IBD• REA
• SLE• MS
Anzahl Erkrankter
800.000 in D1.800 in D
125.000 in D1.600.000 in D
5.000 in D4.000 in D
40.000 in D120.000 in D
Inzidenz (peak)
1-2 (35-45J)1 (< 16J)
1,8 (25-45J)2-3
7 (15-30J; 60-80J)0,05
2-7,6 (25-30J)5-6 (35-60J)
Sonntag, 30. Januar 2011
Allen diesen Erkrankungen ist gemeinsam, daß sie Gewebe-destruktiv sind und
irreversibel verlaufen
? Ursachen und Assoziationen ?
ZentraleKomponenten
HT HP NNCortisol
GCDHEA
CRH ACTHStress
ImmunologieEntzündung
Th17Th17
ErnährungMicrobiota
Th17
Sonntag, 30. Januar 2011
Paradigmenwechsel: Th17-Zellen und Autoimmunerkrankungen
PsoriasisRheumatoide ArthritisMultiple SkleroseIBDAsthma
Bakterielle und Pilz-Infektionen
CD4 TTh17
Psoriasis• Hautläsionen sind mit Th17-Zellen infiltiert• Antikörper gegen p40 (IL12/IL23) zeigte therapeutische Wirkung in Phase II Trial
Rheumatoide Arthritis• Menge an TNFα, IL1 und IL17 prädiktieren Gelenkdestruktion• RANKL auf Th17-Zellen induziert die Bildung von Osteoklasten• Chondrozyten reagieren auf IL17 mit der Bildung pro-inflammatorischer Cytokine (IL1, IL6 und TNFα), verschiedener Chemokine und verschiedener Proteasen
Multiple Sklerose• In MS Läsionen finden sich hohe Konzentration von IL6 und IL17• In Serum und Cerebrospinal-Flüssigkeit finden sich hohe Dosen an IL17
Korn T, Bettelli E, Oukka M & Huchrii VK (2009). IL17 and Th17 cells. Annu Rev Immunol 27:485–517.
Seru
m >
IL17RA
MSSLEAsthma or
syn
ovia
l flui
d
Sonntag, 30. Januar 2011
Th17-Zellen sind für die Eliminierung bestimmter Pathogene notwendig
CD4 TThP
CD4 TTh17 IL17
Infektionen mit
Propionibacterium acnesCitrobacter rodentiumKlebsiella pneumoniae
Bacteriodes spp.Borrelia burgdorferi
Borrelia spp.Mycobacterium tuberculosis
Pneumocystis cariniiCandida albicans
Pilz Antigene - EndomykosenMikrobiota im Darm
Bacteroides fragilissegment. Filament. Bakterium (SFB)
Korn T, Bettelli E, Oukka M & Huchrii VK (2009). IL17 and Th17 cells. Annu Rev Immunol 27:485–517.
CD4 TTh17 IL17
? IBD ?(MC & CU)
? MS ?im Tiermodell
Sonntag, 30. Januar 2011
Prolactin-Sekretion wird zentral durch INFγ gehemmt
IL1, IL6 und TNFα fördern dessen Sekretion
Prolactin blockiert die Funktion von Corticosteroiden und führt vermehrt zu TH1 Reaktionen
Hyperprolactinämie kann zu RA und SLE führen.
PRL
Zentrale Komponenten
Bijlsma JWJ, Straub RH, Masi AT, Lahita RG & Cutolo M (2002).Trends Immunol 23, 59-61.
Sonntag, 30. Januar 2011
SLE Patienten fallen durch eine Korrelation zwischen Krankheits-verlauf und der Prolactin/Östradiol-Menge auf.
Typischerweise flackert SLE in 50% aller Frauen während der Schwangerschaft auf.
SLE-Patienten sind z.T. auch durch Hyper-Östrogenismus gekenn-zeichnet.
Deshalb könnte die Administration von DHEA eine interessante Behandlungs-möglichkeit sein, weil es Th2-Reaktionen in Richtung Th1 shiften kann.
PRL
Bijlsma JWJ, Straub RH, Masi AT, Lahita RG & Cutolo M (2002).Trends Immunol 23, 59-61.
Zentrale Komponenten
Sonntag, 30. Januar 2011
Androgene Dysfunktion ist stets mit einer Abnahme von DHEA gekoppelt.
Das gilt auch für premenopausale Frauen.
Ein Abfall von DHEA scheint mit dem Beginn einer RA assoziiert zu sein.
PRL
Bijlsma JWJ, Straub RH, Masi AT, Lahita RG & Cutolo M (2002).Trends Immunol 23, 59-61.
Zentrale Komponenten
Sonntag, 30. Januar 2011
Wirkweise von Therapeutika
Prednisolon (20 mg/Tag) wirkt sehr gut bei RA-Patienten weil es den Spiegel an IL6-, IL1-, TNFα über 24h absenken kann
PRL
Dexamethason (je 200 mg an 3 aufeinander folgenden Tagen) führt zu einem Shift in Richtung Th2-Zellen.
Corticosteroide führen zu einer Herunterregulationvon CD3 und damit zu einer verminderten Reaktivität von T-Zellen.Corticosteroide hemmen zwar das Immunsystem, zeigen aber keinen Benefit in Bezug auf Gewebe-destruktion.
Bijlsma JWJ, Straub RH, Masi AT, Lahita RG & Cutolo M (2002).Trends Immunol 23, 59-61.
Sonntag, 30. Januar 2011
Therapie bei Autoimmunerkrankungen: Helminthen
Schweinepeitschenwurm Trichuris suis
adultes Tier Trichuris suis ova
1 cm
• Studie mit Einnahme von Trichuris suis ova an der Charité (Prof. Richard Lucius).
Ausgangspunkt: Bei Entwurmungskuren in Südamerika war nach erfolgreicher Behandlung ein starker Anstieg von allergischen Reaktionen beobachtet worden, woraus ein Ansatz für klinische Phase II-Studien entwickelt wurde.
Nebenwirkung: weicheren Stuhl oder leichte Durchfälle; verringerte Wirkungen von Impfungen !
Sonntag, 30. Januar 2011
IL-4
Dämpfung entzündlicher Prozesse in Gegenwart von TSO
CD4 TTh2
IL-10TGFß
IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 IL-25, IL-31
+
+
IgE, IgG1, IgG4
EosinophileBasophile
TSO Therapie
Treg
Blockierungentzündlicher
Reaktionen (DC, Makrophagen)
Block von CD4 Th1FOXP3CD25CTLA4
+
alle 3-4 Wochen2500 Eier per os
zur Erinnerung:regulatorische T-Zellen: Zytokine -> ANERGIEIL4, IL10, TGFß
Klinische Studien bei IBD & MS-Patienten belegen die Wirksamkeit !
Sonntag, 30. Januar 2011
TSO(Treg, IL10)
Take-home Message: Th17 cells are the novel targets !
IL23IL6TGFß
Th17cells
Th17cells
Immune cellsinflammation
Genetik
RA
SLE
IBD
MS
etc
Th17 Th17
Th17Th17
DCM,G
Zeit
Microbiota
HPA-AchseHormone
Ustekinumab - Stelara®Briakinumab**(blockieren IL23R)
NSAR/GCIL1,IL6, TNFα
IL12
IFNγTGFß
Treg
@TNFαadalimumab, certolizumab
etanercept, golimumabinfliximab
T-cell modulatorsalefacept
efalizumab
*! SLE & Vasculotiden: Cyclosporin A, Cyclophosphamid! Erhaltungstherapie: low-dose GC & Methotrexat / Azathioprin
Chemotherapie*
Stelara: Psoriosis** not yet approved
Sonntag, 30. Januar 2011
Prof. Rolf MarschalekInstitut für Pharmazeutische Biologie
Goethe-Universität Frankfurt/Main
Danke fürs Zuhören……Fragen ??
ff FrankfurterPHARMAZIESCHULE e.V.
forum
pharmazieforum2011
Veranstalter, Sponsoring und Organisation
Wissenschaftliche Vorträge und Seminare
für Apotheker und Ärzte29./30. Januar 2011
ffforum
FrankfurterPHARMAZIESCHULE e.V.
Einladung
Im Rahmen der„Frankfurter Winterschule“
lädt die Frankfurter
Pharmazieschule e.V.
gemeinsam mitHerba Chemosan
am
29.+30. Januar 2011zum Pharmazieforum
ins Hotel Pichlmayrgut in Pichl bei Schladming ein.
Eine Initiative der Hochschullehrer der Frankfurter Pharmazie
HOTEL PICHLMAYRGUTPICHL BEI SCHLADMING
Das Wellness- und Relax-Resort Pichlmayrgut präsentiert sich Ihnenals Hoteldorf auf einem riesigen Anwesen in Pichl bei Schladming. Sie verbringen hier Ihren Urlaub oder Seminaraufenthalt inmitten einersehenswerten Landschaft im Ennstal. Das Hotel Pichlmayrgut blicktauf eine jahrhundertealte Geschichte zurück. Die umfangreichen Reno-vierungsarbeiten und Baumaßnahmen haben ein Gut entstehenlassen, das sich in Sachen modernem Komfort und Freizeitangebotauf höchstem Niveau bewegt. Der Charme des Pichlmayrguts liegt in seinem besonderen Ambien-te. Sie spüren den alpinen Lifestyle. Das Pichlmayrgut ist in seinerGesamtheit eine moderne Interpretation von traditionellen Werten.
Anreise: Das Sport- und Seminarhotel Pichlmayrgut liegt in derNähe von Schladming, mitten in der einzigartigen Schladming-Dachstein-Region.
Sonntag, 30. Januar 2011
Trinchieri, Nat Rev Immunol 2003, 19;641
IL-12 IL-23
Erste klinische Studien belegen Wirksamkeit eines Antiköpers gegen p40 bei Psoriasis & Crohn-Patienten:Ustekinumab CNTO-1275, Stelara, Centocor, Horsham, PA
Briakinumab ABT-874, Abbott, Abbott Park, IL
Effect of a single 5 mg/kg dose of anti-p40 mAb in psoriasis
Kauffman et al., J Invest Dermatol 123: 1037, 2004
Th1 Th17
Sonntag, 30. Januar 2011