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Evaluación Neurocognitiva en Pacientes con Síndrome de Apnea Hipopnea Obstructiva del Sueño (SAHOS).
Juan Camilo Vargas González
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá D.C., Colombia
2011
Evaluación Neurocognitiva en Pacientes con Síndrome de Apnea Hipopnea Obstructiva del Sueño (SAHOS).
Juan Camilo Vargas González Código: 597766
Trabajo de Investigación presentado como requisito para optar al título de: Especialista en Neurología
Director: Rodrigo Pardo Turriago
Profesor Asociado Unidad de Neurología
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá D.C., Colombia
2011
Evaluación Neurocognitiva en Pacientes con Síndrome de Apnea Hipopnea Obstructiva del Sueño (SAHOS).
COAUTORES
Rodrigo Pardo Profesor Asociado, Universidad Nacional
Sylvia Páez Neumóloga y Somnóloga, Clínica de Marly
Lorena Hernández Psicóloga, Universidad Nacional
María Alejandra Rueda Psicóloga, Universidad de los Andes
Kelly Estrada Medico General
Juan Camilo Vargas Residente Neurología, Universidad Nacional
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna
Bogotá D.C., Colombia
2011
Resumen
El Síndrome de Apnea‐ hipopnea Obstructiva del sueño (SAHOS), se caracteriza por el colapso
recurrente de la vía aérea durante el sueño asociado con reducción en la ventilación,
resultando en múltiples micro alertamientos e hipoxia durante el sueño. Como consecuencia
hay incremento del riesgo cardiovascular, disfunción metabólica, hipertensión pulmonar e
hipersomnolencia diurna. Pese a los múltiples estudios no se ha logrado establecer de forma
clara la asociación del SAHOS con el deterioro cognitivo. Los hallazgos son inconsistentes y se
afectan por la variabilidad en las poblaciones estudiadas y la severidad de la enfermedad.
Métodos: A 55 pacientes adultos que fueron valorados con polisomnografía en el laboratorio
de sueño de la Clínica Marly con diagnostico final de SAHOS y que aceptaron participar en el
estudio, se les aplico una valoración cognitiva con las pruebas de Mini Mental, memoria verbal,
TMT A, TMT B, Dígito Símbolo, Test de Raven y Copia de la Figura de Rey. Los estudios
polisomnograficos y las valoraciones neuropsicológicas fueron interpretados por profesionales
especializados. El análisis estadístico se realizo usando la T de Student, para variables
continuas con distribución normal o la prueba de Mann‐Whitney para variables de distribución
no normal. Las variables discretas fueron analizadas mediante la prueba de Chi cuadrado.
Resultados: No se encontró ninguna diferencia entre los pacientes con SAHOS severo y no
severo en la evaluación neuropsicológica. Es más frecuente el SAHOS severo en hombres, con
mayor diámetro cervical, y con puntajes de Epworth mayores.
Palabras Claves: SAHOS, Apnea Obstructiva del Sueño, Desempeño cognitivo
1
Abstract
The obstructive sleep apnea – hypopnea (OSA) is characterized by recurrent collapse of the
airway and diminished ventilation, which resulted in multiple micro arousal and hypoxia during
sleep. As a result there are increased cardiovascular risk, metabolic dysfunction, pulmonary
hypertension and excessive daytime sleepiness. Despite multiple studies, there is not a clearly
association of OSA with cognitive impairment. The findings are inconsistent and affected by
population variability and disease severity.
Methods: 55 adult patients evaluated in the Marly’s Clinic sleep laboratory (whom accepted to
participate in the study), with final diagnosis of OSAS confirmed by polysomnography where
cognitive evaluated with the Mini‐Mental test, verbal memory, TMT A, TMT B, Digit Symbol
Test, Raven’s test and Copy of Rey figure. Polysomnographic studies and neuropsychological
tests were qualified by specialists in the field. Statistical analyses were performed using
Student's t for continuous variables with normal distribution and Mann‐Whitney test for
variables with non normal distribution; discrete variables were analyzed by Chi square test.
Results: There were no differences between patients with severe and non severe OSA in the
neuropsychological performance. It was found that sever OSA is more common in men, with
greater cervical diameter, and higher Epworth scores.
Key Words: OSA, Obstructive Sleep Apnea, cognitive performance.
2
Tabla de contenido
Resumen ....................................................................................................................................... 1
Palabras Claves: .................................................................................................................... 1
Abstract ..................................................................................................................................... 2
Key Words: ............................................................................................................................ 2
Introducción al Síndrome de Apnea – Hipopnea Obstructiva del Sueño y el Desempeño
Neurocognitivo. ............................................................................................................................ 4
Diseño de la Revisión Sistemática ............................................................................................. 6
Resultado Revisión Sistemática de la literatura acerca de la Apnea del Sueño y desempeño cognitivo: ................................................................................................................................... 9
MÉTODOS .................................................................................................................................... 15
Objetivo General ................................................................................................................. 15
Objetivos Específicos........................................................................................................... 15
METODOLOGIA ....................................................................................................................... 15
RESULTADOS ............................................................................................................................... 17
DISCUSIÓN .................................................................................................................................. 20
Lista de Tablas ............................................................................................................................. 22
Lista de Figuras ............................................................................................................................ 22
REFERENCIAS ............................................................................................................................... 23
3
Introducción al Síndrome de Apnea – Hipopnea Obstructiva del
Sueño y el Desempeño Neurocognitivo.
Los seres humanos pasan una gran proporción de su vida durmiendo. En total un humano
promedio duerme 8 horas diarias, lo que constituye 25 años durante la vida con una
expectativa de vida de 75 años. Los desordenes obstructivos respiratorios del sueño fueron
durante muchos años una patología desconocida, solamente recordada por referencias acerca
de las misma en la literatura, siendo la más famosa la descripción dada en el siglo XIX en la
novela los “Papeles póstumos del Club Pickwick(1). En la década de 1970 cuando se comenzó
a reconocer la importancia de la enfermedad, la fundación Kroc realizo una conferencia, pese a
lo cual el reconocimiento de la enfermedad, siguió confinado a los especialistas(2).
Solo fue hasta la realización de los estudios poblacionales en las décadas de 1980 y 1990, que
se tuvo una idea de la verdadera magnitud del problema. Se encontró que entre 3 a 28% de
las personas presentan apnea obstructivas durante el sueño, y al menos un 1 a 14% son al
menos moderadas(3).
El Síndrome de Apnea Obstructiva del Sueño (SAHOS) ocurre cuando la vía aérea tiene un
colapso total o parcial durante el sueño y esto altera la calidad del sueño, ya que los pacientes
con SAHOS tienen síntomas diurnos asociados a sueño no reparador y/o somnolencia excesiva.
Adicionalmente, durante la polisomnografía debe haber un índice de Apnea / Hipopnea de al
menos 5 por hora (5‐15 leve, 15 – 30 moderado, mas de 30 severo)(4). Este índice se calcula
sumando todos los episodios de apnea o hipopnea que llevan a micro despertares asociados al
esfuerzo respiratorio, durante una hora (5). Por consenso la Academia Americana de Medicina
del sueño AAMS (6) ha definido apnea como un episodio de cese del flujo en la vía aérea de al
menos 10 segundos de duración, y se ha definido hipopnea como una reducción del flujo por
10 segundos de al menos el 30% respecto a la línea de base que tenga además reducción en la
saturación sanguínea arterial por oximetría de al menos el 4%, o reducción por el mismo
periodo de tiempo en al menos un 50% del flujo aéreo, con una reducción en la oximetría de
al menos el 2% (7).
Entre los factores de riesgo mayores reconocidos para SAHOS se ha encontrado la edad, con
prevalencia entre el 18% y el 70% en mayores de 65 años(8‐10), sobrepeso y obesidad(11‐14) y
el género, con una relación entre 2 y 3 hombres por cada mujer remitida a polisomnografía por
4
sospecha de SAHOS (15). Otros factores de riesgo han sido asociados con el síndrome como lo
son, el consumo de alcohol y tabaco, el origen étnico, las diferencias anatómicas
cráneofaciales, ovario poliquístico, comorbilidad médica y herencia genética (16).
Los efectos de la altura en el SAHOS son mayormente desconocidos. Se ha encontrado una
tendencia a la aparición de Apnea de Origen Central, a medida que se aumenta la altura en
metros sobre el nivel del mar (m.s.n.m.) En voluntarios sanos se encontró que el índice de
apnea central aumenta de 0.1/h a 55/h cuando la altura cambia desde el nivel del mar, hasta
5050 m.s.n.m., y en la misma medida, el índice de apnea obstructiva disminuye de 5.5/h a
0.1/h(17). Este experimento replicado en pacientes con SAHOS en cámara hiperbarica con
altitud simulada (2750 m.s.n.m.), muestra una tendencia a la disminución del índice de apnea
obstructiva desde 25/h hasta 0.5/h, con un aumento concomitante del índice de apnea central
desde 0.4/h hasta 78/h(18). Esto sugiere que la altura por si misma tiene un efecto sobre la
actividad fisiológica del sistema nervioso central, sin embargo, estos ensayos corresponden a
condiciones controladas y en episodios agudos, donde no se tiene en cuenta los mecanismos
de adaptación propios de los pacientes que viven a grandes alturas. Otro estudio sugiere que
esta respuesta fisiológica no se debe solamente a la concentración de oxigeno, sino que otros
factores propios de la altura deben influir, ya que los resultados del desempeño respiratorio
con altura simulada, y altura real no son iguales(19).
Dentro de los estudios del efecto directo de la altura en SAHOS, existe aquel realizado en
Estados Unidos de América, en el estado de Colorado con pacientes que viven sobre los 2500
m.s.n.m. A los participantes del estudio se les realizo polisomnografía a la altura a la que
usualmente habitan, y posteriormente se realizo estudio polisomnografico en Denver a 1370
m.s.n.m. En este estudio se encontró una disminución del índice de apnea hipopnea desde
49.1/h, hasta 37.0/h a >2500 m y 1370 m respectivamente, pero al igual que los estudios en
altura en agudo, la reducción fue a expensas del índice de apneas centrales, las cuales
disminuyeron desde 9.1/h hasta 2.7, con una tendencia al aumento del índice de apnea
obstructiva(20). Estos hallazgos, sugieren que la altura tiene un efecto sobre la función
respiratoria a nivel de sistema nervioso central. Estos resultados plantean la necesidad de
estudiar y establecer si la altura tiene un efecto sobre la función neurocognitiva.
Como parte de la definición del síndrome, los pacientes con SAHOS tienen una mayor
tendencia a la somnolencia diurna e hipersomnia, y esto ha sido demostrado mediante la
aplicación de diferentes escalas de medidas (21). Además se ha encontrado un amplio
5
espectro de consecuencias incluyendo aumento del riesgo cardiovascular (hipertensión
arterial, infarto agudo de miocardio, ataque cerebrovascular y falla cardiaca(22), disfunción
metabólica(23‐25), falla respiratoria con hipertensión pulmonar y cor pulmonale(26),
hipersomnolencia diurna con aumento del riesgo de accidentalidad(27‐28) y disfunción
cognoscitiva. Pero la afección directa de las funciones mentales superiores, como
consecuencia directa del SAHOS, ha sido un tema que se ha evidenciado de manera más
reciente, y no es absolutamente claro su origen como consecuencia del SAHOS (29).
Para medir el impacto neurocognitivo, se han usado pruebas estandarizadas de valoración
neuropsicológica. Este esfuerzo se ha visto disminuido por la gran variedad de pruebas que se
han usado, incluso para medir los mismos dominios. Para subsanar este problema, se ha
propuesto una serie de baterías estandarizadas, que permitan comparar entre diferentes
trabajos y poblaciones (30). Se han propuesto las siguientes pruebas: WAIS‐R, Bell, Digito
Símbolo, Brown‐Peterson, Historias lógicas, Copia de la figura compleja de Rey‐ Osterreith,
Test de selección de cartas de Wisconsin, Trail Making Test (TMT), laberintos, Stroop, entre
otras. Estas pruebas han sido traducidas y validadas a su versión en español colombiano, y se
han usado ampliamente en la clínica neuropsicológica(31‐32).
En la esfera neurocognitiva se ha visto que múltiples dominios pueden estar afectados. Entre
estos se ha encontrado mayor afección en la función ejecutiva, atención, aprendizaje y
memoria (33), además de síntomas psiquiátricos principalmente sobre el ánimo.
Diseño de la Revisión Sistemática
Con el propósito de analizar el estado del arte relativo a las alteraciones cognoscitivas en
pacientes con apnea obstructiva del sueño, se realizó una revisión sistemática, evaluando el
impacto de la Apnea Obstructiva del Sueño, sobre el desempeño cognitivo en adultos. Para
esto se realizo una búsqueda en la base de MEDLINE, a través de la matriz de PUBMED, con la
siguiente estrategia de búsqueda, basándose en las recomendaciones de la colaboración
Cochrane(34).
1. “Obstructive sleep apnea” OR “Sleep apnea”[Title/Abstract] 2. Sleep Apnea, Obstructive [MESH] 3. Sleep Apnea Syndromes [MESH] 4. #1 OR #2 OR #3
6
5. Neurobehavioral Manifestations [MESH] 6. Memory Disorders [MESH:noexp] 7. Manifestation, Neurobehavioral[MESH:noexp] 8. “Cognitive Symptoms” OR “Cognitive Symptom” OR “Symptom, Cognitive” OR
“Symptoms, Cognitive” OR “Signs and Symptoms, Neurobehavioral” OR “Cognitive Manifestations” OR “Cognitive Manifestation” OR “Manifestation, Cognitive” OR “Manifestations, Cognitive” OR “Neurobehavioral Signs and Symptoms” [Title/Abstract]
9. Dementia [MESH] 10. #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 11. #4 AND #10 12. “Animals”[MESH] 13. “Humans”[MESH] 14. #12 NOT (#12 AND #13) 15. #11 NOT #14
Se limitó a adultos únicamente, en los idiomas Inglés, Español Italiano y Portugués. Se
excluyeron menores de 18 años, y enfermedades cromosómicas o genéticas en las cuales es
difícil determinar el impacto de la apnea en el desempeño (Ej. Síndrome de Down, Síndrome
de Prader Willi).
La búsqueda fue actualizada hasta la primera semana de enero de 2010, arrojando 472
resultados, los cuales se redujeron a 204 eliminando a menores de 18 años y otros idiomas. Se
realizó una revisión de los resúmenes de estos 204 registros, se incluyeron aquellos que
evaluasen el desempeño cognoscitivo en pacientes con trastornos respiratorios del Sueño, y
que fueran artículos originales de estudios clínicos, cohortes y series de casos mayores a 10
pacientes. No se tuvieron en cuenta aquellos que no cumplieran estos criterios, o fueran
artículos de revisión o agregación. Se eliminaron 155 por no cumplir los criterios de inclusión.
Adicionalmente no se tuvieron en cuenta 6 por ser revisiones o estudios agregativos(35‐40). Se
seleccionaron 43 trabajos para ser recuperados en texto completo (36 trabajos
observacionales y 7 trabajos experimentales), y evaluar si cumplían los criterios de inclusión.
Se incluyeron para la revisión aquellos que evaluaran el desempeño neurocognositivo
mediante valoración neuropsicológica, en pacientes con SAHOS, que no tuvieran otra
comorbilidad neurológica (aparte de deterioro cognitivo) o psiquiátrica, que pudiese alterar el
desempeño. Se excluyeron aquellos trabajos en que se realizo únicamente pruebas de
Tamización como única prueba (E.j. Minimental), o que el desenlace fueran únicamente otras
alteraciones asociadas al SAHOS, como los son por ejemplo mantenimiento de la vigilancia o
somnolencia.
7
Se descartaron 7 trabajos por no haberse realizado valoración neuropsicológica o haber
realizado solamente pruebas de tamización como evaluación cognitiva(41‐48), 1 por evaluar
alteraciones en el habla mediante cintas de sonido(49), 1 por consistir en cuestionario de auto
reporte sin confirmación clínica en pacientes con cefalea(50), 2 por ser en pacientes con
Enfermedad Cerebrovascular(51‐52), 3 por haber sido realizados en pacientes con
comorbilidad psiquiátrica(53‐55), 3 por evaluar únicamente mantenimiento de la vigilia o
somnolencia(56‐58), 1 por evaluar únicamente impacto del SAHOS en estadios del sueño(59),
1 por evaluar solamente diferencia en síntomas entre géneros(60), 2 por evaluar impacto de
adherencia o mejoría de síntomas con CPAP sin desenlace cognitivo(61‐62), 2 por ser
opiniones editoriales o hipótesis(63‐64) y 1 escrito por ser un sub análisis de otro trabajo ya
incluido(65). Se incluyeron para la presente revisión sistemática 19 trabajos, 14 de carácter
observacional(30, 66‐78) y 5 estudios experimentales(79‐83).
Llenaron los criterios de inclusión y fueron incluidos (n=19)
Estudios en menores de 18 años, en pacientes con defectos cromosómicos o genéticos, o que se encontraban en idiomas diferentes al Ingles, Español, Italiano o Portugués. (n = 268)
Estudios identificados por la estrategia de búsqueda (n = 472)
Estudios evaluados para su inclusión de acuerdo al resumen (n=204)
No cumplen criterios de inclusión (n=155)
Revisiones sistemáticas o estudios agregativos (n=6)
Estudios recuperados en texto completo (n=43)
No hubo valoración neuropsicológica, o solo tamización. (n=7)
Pacientes con comorbilidad que afecta el desempeño cognitivo (n=5)
Evaluación de otros alteraciones en SAHOS (n= 4)
Evaluación de impacto de CPAP, sin evaluar desempeño cognitivo. (n=2)
Otras causas. (n=6)
Figura 1. Evaluación estudios para la Revisión Sistemática.
Extracción de datos.
8
Resultado Revisión Sistemática de la literatura acerca de la Apnea del
Sueño y desempeño cognitivo:
Hoch y colaboradores(77) realizaron en 15 pacientes con Alzheimer y 12 controles sanos,
evaluación de 2 noches en polisomnografía y evaluación neuropsicológica mediante las
siguientes pruebas: Cuestionario del estado mental de los 10 ítems, test de cara‐mano,
reconocimiento de palabras, fluencia verbal semántica, cancelación de círculos, búsqueda de
dígitos y cancelación de par‐impar. Estas valoraciones se realizaron en algunos pacientes con
Alzheimer más de una vez.
Se encontró que los pacientes con Alzheimer comparados contra los pacientes control, tienen
en promedio un índice de Apnea – Hipopnea (IAH) de 6.3 contra 1.8 (p>0.05). Respecto a los
desempeños en las pruebas neuropsicológicas se encontró que los pacientes con Alzheimer
tienen peores desempeños en las pruebas realizadas durante las primeras horas del día
respecto a los desempeños durante las horas de la tarde, en los test de cancelación par‐impar,
reconocimiento de palabras y test de cara‐mano. En las valoraciones realizadas durante la
noche, los pacientes con Alzheimer presentaron deterioro en el test de cancelación par‐impar,
mientras que los controles mejoraron el desempeño.
Bliwise y colaboradores(78) realizaron en 28 pacientes con diagnostico de Alzheimer, y 25
controles asintomáticos, polisomnografía de una noche. En los pacientes con Alzheimer
realizaron antes de apagar las luces, e inmediatamente después de encenderlas el cuestionario
del estado mental de los 10 ítems, y el test de cara‐mano. Encontraron que en los pacientes
con Alzheimer no hubo cambios significativos en los desempeños en las pruebas realizadas, y
solamente en el caso del test de cara‐mano, hubo un deterioro significativamente mayor en
los pacientes con mayor desaturación nocturna.
Ancoli‐Israel y colaboradores(76) evaluaron en 1991 a 235 adultos mayores de 65 años
residentes en una institución en San Diego, CA. A estos pacientes se les realizo evaluación
polisomnografía con sistema ambulatorio. A los pacientes se les realizó evaluación
cognoscitiva con la escala de demencia de Mattis. Esta escala se compone de 36 ítems, que a
su vez evalúan 5 dominios. Atención (8 ítems), iniciación / perseveración (11 ítems), viso
construcción (6 ítems), conceptualización (6 ítems) y memoria (5 ítems). La puntuación total
máxima es 144, y se considera anormal debajo de 127.
9
Se encontró que un mayor índice de episodios de alteraciones respiratorias del sueño por
hora, se correlacionó con un peor desempeño en las pruebas cognoscitivas. Además,
encontraron que la diferencia en los desempeños entre no apnea y apnea leve son mínimas,
mientras que aquellos con apnea severa tuvieron desempeño significativamente menor. Se
encontró que el desempeño fue significativamente diferente en los dominios de atención
(Total de 41, donde no apnea obtuvo 32.2 contra 22.4 en el grupo de apnea severa), iniciación
y perseveración (Total de 37, grupo de no apnea 22.1 contra 13.8 en el grupo de apnea
severa), y memoria (Total 30, grupo de no apnea 16.4 contra 11.0 en el grupo de apnea
severa). Los autores concluyen que hay una asociación entre el SAHOS y la demencia en
pacientes institucionalizados, pero no es posible inferir que el SAHOS sea el responsable de las
alteraciones cognoscitivas, dado que las enfermedades neurodegenerativas también se
acompañan de alteraciones a nivel autonómico.
Montplaisi y colaboradores(75) evaluaron el impacto en el desempeño neurocognitivo del
tratamiento con CPAP durante 6 meses en 20 pacientes entre 35 y 65 años con SAHOS
moderado a severo confirmado por polisomnografía, 10 de los pacientes recibieron finalmente
la terapia con CPAP, y estos fueron los evaluados a 6 meses. Para la valoración
neuropsicológica se uso la escala del coeficiente intelectual del WAIS‐R, la escala de memoria
del Weschler, la figura compleja de Rey, test para determinar fluencia verbal, destreza manual,
y pruebas de función ejecutiva del WAIS‐R. Se encontró que al parecer las alteraciones
detectadas inicialmente, eran debidas a hipoxemia nocturna y alteraciones en la vigilancia, sin
poder establecer causalidad directa. Lamentablemente, los autores solo realizan la descripción
de sus hallazgos, sin suministrar los valores numéricos de los resultados.
Engleman y colaboradores publican sus resultados en una serie de artículos durante la década
de 1990. Este grupo realizo una serie de ensayos clínicos “cruzados”, en el que median
durante 4 semanas el impacto del uso de CPAP nocturno en la calidad de vida, síntomas
psiquiátricos y desempeño cognitivo en un grupo de pacientes diagnosticado mediante
polisomnografía con SAHOS. Para la evaluación cognoscitiva se realizaron las pruebas del
WAIS‐R (Digito Símbolo y Diseño de Cubos), TMT A, TMT B, test nacional de lectura del adulto
(NART), test de procesamiento rápido de información visual, PASAT 2 segundos (Paced
Auditory Serial Addition Test), Fluencia verbal y el test de Benton para retención visual.
El primer grupo de pacientes(74), correspondió a 35 pacientes seleccionados a conveniencia,
en quienes se realizó el protocolo descrito. Se encontró que posterior al periodo con CPAP los
10
pacientes tenían un mejor desempeño respecto al periodo sin CPAP en el TMT B 66 Vs 75
segundos (p>0.05). Adicionalmente, presentaron mejoría en 1 punto en el digito símbolo
(p>0.05), pero que parece tener un impacto clínico muy reducido. No hay reporte de los otros
test realizados.
En 1997 publican los resultados de otros 16 pacientes reclutados prospectivamente(83),
quienes tenían SAHOS leve. Se encontró que la reducción del tiempo de ejecución en el TMT B
fue significativa con 64,1 segundos durante el tratamiento, contra 77.7 en el no tratamiento
con CPAP, sin embargo esta vez se reportan los valores de las otras pruebas, y ninguno es
significativo. En 1998 publican los resultados de 23 pacientes (ninguno incluido en las
publicaciones previas), evaluados prospectivamente(82), con diagnostico por polisomnografía
de SAHOS moderado a severo. Encontraron que en este grupo la terapia con CPAP no tuvo
ninguna mejoría significativa en el desempeño de las pruebas. Finalmente en 1999 publican los
datos de 34 pacientes(81), en los que reportan que hubo mejoría significativa en el desempeño
con el tratamiento con CPAP en los test de digito símbolo (57 en placebo contra 59 en
tratamiento) y PASAT 2 segundos (36 en placebo contra 40 en tratamiento). Estos resultados
muestran, que incluso en diversas cohortes de pacientes, reclutadas y estudiadas por el mismo
grupo de investigación, las alteraciones en el desempeño neurocognoscitivo no son
consistentes.
Naëguelé y colaboradores(73) compararon 17 hombres con quejas de hipersomnolencia
diurna y sospecha de SAHOS, que previo a la inclusión fueron llevados a polisomnografía para
confirmar el diagnóstico y fueron comparados con 17 controles voluntarios. Los pacientes
fueron evaluados para atención con TMT A, TMT B, el test de cancelación de dígitos y Stroop
de colores; memoria con la prueba de span verbal, tarea de doble codificación, el test de
aprendizaje verbal de Bushcke y test de aprendizaje visual; evaluación de función frontal
mediante el test de clasificación de tarjetas de Wisconsin, la torre de Toronto, el test de
fluencia verbal y el procedimiento de las 20 preguntas. Este grupo encontró diferencias
estadísticamente significativas en el desempeño entre los pacientes con SAHOS y los controles
en la prueba del Stroop de colores, las pruebas de memoria a corto plazo, y en algunos subtest
de la prueba de Wisconsin, la prueba de fluencia verbal y la torre de Toronto.
Verstraeten y colaboradores(72) evaluaron 25 pacientes con ronquido primario y 26 pacientes
con SAHOS moderado a severo. En la mañana siguiente a la polisomnografía se evaluó a los
pacientes mediante las pruebas del test de la retención visual de Benton, el test de las clavijas
11
de Purdue, test de pulsación de los dedos, matrices progresivas de Raven y el test de Stroop de
colores. Al comparar pacientes con Ronquido primario respecto a pacientes con SAHOS,
solamente se encontraron peores desempeños estadísticamente significativos en el test de las
clavijas, el test de pulsación de los dedos con la mano no dominante y la parte A del Stroop.
Antonelli Incalzi y colaboradores(71) seleccionaron de forma prospectiva 49 pacientes
diagnosticados con SAHOS por polisomnografía, los cuales nunca habían recibido tratamiento
con CPAP, y se les realizo valoración cognoscitiva mediante la batería de deterioro mental, en
la cual se incluía el test del aprendizaje verbal auditivo de Rey, memoria visual inmediata,
copia de dibujos, test de fluencia verbal fonológica, el test de las matrices en color de Raven y
el test de inducción de reglas temporales. Los pacientes con SAHOS fueron comparados con 3
grupos de pacientes, el primero compuesto por pacientes con EPOC, el segundo compuesto
por pacientes con Alzheimer en estadio temprano, y el tercero por pacientes con deterioro
cognoscitivo secundario a enfermedad cerebrovascular en fases tempranas. Este grupo
encontró que una gran proporción de los pacientes con SAHOS se desempeña normal o con
resultados ligeramente inferiores a los esperados, pero que las alteraciones en las pruebas
neuropsicológicas, configuran un perfil distintivo al de las otras patologías evaluadas. Los
autores concluyen que las pruebas con mayor poder discriminativo para alteraciones
cognoscitivas en SAHOS, son el recobro diferido de la prueba de Rey, el test de la inducción de
reglas temporales, analogías y la memoria visual inmediata.
Naismith y colaboradores(80) evaluaron en 73 sujetos el impacto de un dispositivo de
reposicionamiento de mandíbula en pacientes con síntomas y diagnóstico de SAHOS con 10 o
más eventos por hora, mediante un ensayo clínico controlado con un aparato inactivo,
mediante una técnica “cruzada”. Se practicó a los pacientes valoración neuropsicológica
midiendo el tiempo de reacción simple, digito símbolo computarizado, TMT A, la prueba de
atención computarizadas de la batería de Rozelle, el test del aprendizaje verbal auditivo de
Rey, el test de diseño de bloques del WAIS‐R, TMT B y test de fluencias verbales. En este
estudio no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre las pruebas
obtenidas mediante el uso del dispositivo o el placebo.
Naëgelé y colaboradores(70) en el 2006 publican los resultados obtenidos en 95 adultos con
SAHOS con un IAH mayor o igual a 10. Estos pacientes fueron pareados con controles
asintomáticos. Se realizo evaluación mediante varios procedimientos de la memoria, los
cuales incluían el test de memoria de Grober y Buschke, el test de seguimiento de tareas
12
especular y test para el mantenimiento de procesos de memoria. Este trabajo encontró que la
alteración en la memoria es diferente según los componentes de la misma, en los pacientes
con SAHOS y es más acentuada en la recuperación de memoria episódica, en la eficiencia de la
memoria procedimental y pobre mantenimiento de la memoria de trabajo.
Zimmerman y colaboradores(69) aplicaron a 179 pacientes con diagnostico de SAHOS por
polisomnografía, el test de aprendizaje verbal de Hopkins y el nuevo test americano de lectura
del adulto. Seleccionaron un grupo de 58 pacientes que presentaban desempeño inferior al
esperado a quienes se les brindó tratamiento durante 3 meses con CPAP. Posterior a esto
volvieron a valorar el desempeño en estos test de los pacientes. Estadificaron los pacientes de
acuerdo a su adherencia al tratamiento en pobre, moderada y optima. Encontraron al final del
seguimiento que el Odds Ratio de normalización de las pruebas de los grupos de moderada y
óptima adherencia fue del 2.88 y 7.94 respecto al grupo de pobre adherencia, siendo los
intervalos significativos únicamente para la adherencia optima.
Felver‐Gant y colaboradores(68) evaluaron 56 pacientes con diagnostico de SAHOS en
tratamiento con CPAP, derivados de un estudio de intervención con CPAP y los siguieron por
tres meses. Se les realizo evaluación con dos test de memoria de trabajo, uno de memoria
declarativa, función ejecutiva y velocidad motora. Los test aplicados fueron 2‐atrás (el cual era
el objetivo central del trabajo, ya que se quería demostrar su validación de constructo), PASAT,
TMT B, test de aprendizaje verbal de Hopkins y el test de las clavijas. Los autores encontraron
que el test 2 atrás se relacionaba de manera aceptable con el PASAT, el otro test de memoria
de trabajo usado.
Cosentino y colaboradores(67) estudiaron 123 pacientes con SAHOS diagnosticado por
polisomnografía, evaluados de manera prospectiva y consecutiva, y 121 controles
asintomáticos. Fueron realizados el test de Minimental y el test de aprendizaje verbal auditivo
de Rey. Simultáneamente evaluaron la presencia de la variante genómica de APOe4.
Encontraron que los pacientes con SAHOS tenían un desempeño peor en el recobro diferido de
la prueba de Rey 9.2 en pacientes vs 10.4 en controles (p 0.007). En lo que respecta a las
variantes del locus APOe4, se encontró que no había diferencia entre los dos grupos (0.11 en
pacientes Vs 0.08 en controles.
En 2008 Ancoli‐Israel y colaboradores(79) publicaron sus resultados de un estudio clínico
experimental aleatorio, controlado en el que 52 pacientes con SAHOS confirmado con
13
polisomnografía, fueron aleatorizados a tratamiento con CPAP por 6 semanas. Se permitió en
el estudio pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada que tuviesen un minimental
mayor a 17. A cada paciente se le valoró con una batería neuropsicológica que evaluaba las
principales funciones cognoscitivas, a través del digito símbolo, el test de cancelación de
dígitos, TMT A, el test de Aprendizaje verbal de Hopkins, TMT B, el test de clasificación de
tarjetas de Wisconsin, el test de Stroop de colores y test de fluencia verbal semántica y
fonológica. Después de 6 semanas no se encontraron diferencias estadísticamente
significativas en los desempeños en las pruebas entre los dos grupos.
Yahouhi y colaboradores(66) valoraron de manera extensa a 16 pacientes con SAHOS
moderado a severo, y se compararon con 14 controles asintomáticos. Se realizo evaluación
neurocognitiva mediante 4 tareas atencionales de la batería de desempeño atencional y 2
tareas de la escala de memoria de Wechsler, se evaluó la memoria de trabajo, función
ejecutiva, memoria episódica y desempeño motor mediante el test de las clavijas. Los
pacientes con SAHOS se desempeñaron peor en 2 tareas de memoria episódica y en el test de
las clavijas, en los otros test no hubo diferencia significativa.
La gran variabilidad en las pruebas aplicadas entre los diferentes trabajos, llevo a Décary y
colaboradores(30) a proponer en el año 2000, una batería neuropsicológica estandarizada, la
cual no ha sido aplicada por todos los grupos, y hasta el momento no se ha visto reflejada en la
estandarización de las pruebas. Se puede presumir que esto se debe a la existencia de
múltiples pruebas para evaluar los diferentes dominios cognoscitivos, y que cada grupo
evaluador desarrolla las valoraciones usando las baterías con que se siente más cómodo.
Con el propósito de examinar el comportamiento de las variables cognoscitivas en pacientes
con alteración tipo SAHOS examinados a 2600 m.s.n.m, nos propusimos evaluar un grupo de
pacientes con diagnostico confirmado mediante evaluación polisomnografica, aplicando una
batería de pruebas que miden especialmente atención, funciones de control ejecutivo,
memoria y praxias y analizar cómo se afectan los resultados en este tipo de pacientes cuando
se comparan con las normas para una población general, similar en caracteristicas de edad,y
género. Dada la dificultad para realizar estudios polisomnograficos y evaluaciones en sujetos
sanos, este estudio no incluýó sujetos normales de manera concurrente a la incorporacion de
pacientes en la cohorte de estudio. Los resultados obtenidos se comparan con aquellos
informados en otras series y se extraen algunas conclusiones preliminares.
14
MÉTODOS
Objetivo General
Evaluar y describir el desempeño neuro cognoscitivo, en pacientes adultos con diagnóstico por
polisomnografía de Síndrome de Apnea Hipopnea Obstructiva del Sueño (SAHOS), en el
laboratorio de Sueño de la Clínica de Marly, Bogotá, a una altura mayor a 2600 metros sobre
el nivel del mar (m.s.n.m).
Objetivos Específicos
Analizar la relación entre la severidad de SAHOS y el grado de alteración neurocognoscitiva en
un centro de polisomnografía en Bogotá.
Determinar otras variables asociadas a la alteración cognoscitiva en pacientes con SAHOS en
Bogotá.
METODOLOGIA
Muestra secuencial por conveniencia, que asistieron a Polisomnografía con sospecha de
SAHOS, al Laboratorio de Sueño de la Clínica de Marly (Bogotá), en el periodo entre junio de
2007 y mayo de 2008. Los pacientes fueron informados telefónicamente previamente a la cita
para polisomnografía, acerca del propósito de la evaluación. Aquellos que aceptaron
participar, les fue realizada valoración neuropsicológica, por personal entrenado en las
pruebas.
Se incluyeron pacientes con los siguientes criterios
1. Mujeres y hombres adultos
2. Diagnostico de SAHOS confirmado por Polisomnografía
3. Alfabetas
4. Aceptaron participar y que firmaran el consentimiento informado.
Se excluyeron del análisis aquellos pacientes con:
1. Antecedente conocido de enfermedad neurológica.
15
2. Uso crónico o en las 24 h previas de benzodiacepinas, barbitúricos, antihistamínicos o
alcohol.
3. Diagnóstico actual de depresión o recibiendo medicamentos antidepresivos.
4. Pacientes con oximetría de pulso <90 en vigilia
5. Polisomnografía con problemas técnicos o de interpretación que no permitan llegar a
un diagnóstico.
El paciente ingresa al centro de sueño a las 19 horas, Previo al inicio de las valoraciones los
pacientes llenaron formularios de auto reporte, que incluían variables de identificación y
demográficas, síntomas y signos de enfermedades del sueño, escala de somnolencia de
Epworth(84) (Validación para Colombia(85)), antecedentes médicos y consumo de
medicamentos y sustancias. La valoración neuropsicológica se realizo la misma noche en que
se realizo el examen de polisomnografía, previo al inicio de la misma, la cual inicia a las 21
horas. Se realizaron las siguientes pruebas neuropsicológicas MiniMental, memoria verbal
(resultados expresados en porcentaje de los esperado para la edad), Trial Making Test A (TMT
A), Trial Making Test B (TMT B), Dígito Símbolo, Test de las matrices progresivas de Raven y
Copia de la Figura de Rey. Todas estas en su versiones validadas en Bogotá(31‐32).
La polisomnografía, fue tomada de registro nocturno de al menos 8 horas, con polisomnógrafo
Alice 5 (Respironics / Philiphs, Murrysville, PA, USA), registrando las variables fisiológicas de
interés de acuerdo al procedimiento regular para SAHOS, interpretado por somnólogo de
acuerdo a los las recomendaciones de la American Academy of Sleep Medicine (A.A.S.M)(6).
Todos las polisomnografía fueron interpretadas por el mismo somnólogo, dado que la
reproducibilidad interobservador de la polisomnografía es moderada en su correlación(86‐87).
No se realizó evaluación por varios somnologos del mismo examen, puesto que en los
objetivos de este trabajo no están la evaluación de la precisión diagnóstica o la
reproducibilidad de la polisomnografía para SAHOS.
Para el análisis estadístico, las diferencias entre los grupos se determinaron mediante la
prueba de la t de student para variables continuas con distribución normal. Para las variables
continuas con distribución no normal se utilizó la prueba de Mann‐Whitney. Las variables
discretas fueron analizadas mediante la prueba de Chi cuadrado. Las diferencias entre los
grupos se expresaron mediante diferencias de medias y sus respectivos intervalos de confianza
del 95%. Para las diferencias en proporciones se utilizó el Odds Ratio (OR). Las variables
continuas de distribución no normal se expresaron mediante medianas y rangos entre el 25 –
16
75%. Se determinó un error tipo 1 menor del 5% como significativo de diferencias entre los
grupos. Se agruparon los pacientes con SAHOS leve y moderado en un grupo y los pacientes
con SAHOS severo en otro.
RESULTADOS
Durante el periodo comprendido entre junio de 2007 y mayo de 2008, 59 pacientes con
sospecha de SAHOS aceptaron participar en el estudio, y fueron llevados a valoración
neuropsicológica. De estos 4 pacientes fueron excluidos, porque el diagnóstico final de la
polisomnografía fue no conclusiva o se asigno un diagnóstico diferente a SAHOS y fueron
excluidos del análisis. Los datos presentados corresponden a 55 pacientes.
Se encontró que en promedio los pacientes con SAHOS leve a moderado tienen 53 años, 7
años mas jóvenes que las personas con SAHOS severo, lo cual fue significativo. En esta serie los
pacientes con SAHOS leve son en su mayoría mujeres (80%), mientras que aquellos con SAHOS
severo son en su mayoría hombres (76%), lo anterior da un OR de 13.1 p > 0.001. La otra
variable que se correlacionó con SAHOS severo, fue la somnolencia diurna, representada por
una mayor proporción de pacientes con Epworth mayor a 10, en el caso de SAHOS leve a
moderado, el 37% lo tenían, mientras que en el severo 76% tenían un puntaje mayor a 10, lo
cual es significativo estadísticamente. En el resto de variables no hay diferencias significativas
entre los dos grupos, de acuerdo a lo consignado en la tabla 1.
Tabla 1. Características de los Pacientes Variable [n (%)]
SAHOS Leve a Moderado
(n = 25)
SAHOS Severo (n = 30)
OR/Δ (IC 95%)
p
Edad [años (DE)] 53 (11) 60 (11) -6.8 (-13, 0.6) 0.03 Género [masculino] 5 (20) 23 (76) 13.1 (3.1, 59.6) <0.001 IMC (DE) 32 (6) 31 (7) 1.6 (-1.8, 5.2) 0.34 Cuello [cms. (DE)] 38 (3) 40 (4) -2 (-4, 0.1) 0.06 Epworth >10 9 (37) 20 (66) 3.3 (1, 11) 0.03 HTA 12 (48) 11 (36) 0.6 (0.2, 2.1) 0.42 Hipotiroidismo 6 (24) 8 (26) 1.1 (0.3, 5) 0.82 EPOC 5 (20) 5 (16) 0.8 (0.2, 4) 1.00
17
Respecto a las variables neuropsicológicas evaluadas, no se encontró ninguna diferencia en los
resultados entre los pacientes con SAHOS leve a moderado y SAHOS severo, como se observa
en la tabla 2.
Tabla 2. Resultados de Pruebas Neuropsicológicas Variable [x (DE)]
SAHOS Leve a Moderado
(n = 25)
SAHOS Severo (n = 30)
OR/Δ (IC 95%)
p
MMSE 27 (2) 28 (2) -0.5 (-1.5, 0.5) 0.34 % MCPL [Mediana (25% - 75%)]
56 (48 – 75) 55 (37 – 62) 0.15
% MCPC [Mediana (25% - 75%)]
79 (62 – 81) 80 (62 – 91) 0.45
% MLPL [Mediana (25% - 75%)]
69 (56 – 75) 62 (50 – 75) 0.35
% MLPC [Mediana (25% - 75%)]
75 (69 – 87) 75 (56 – 87) 0.72
REY Diferido 14 (9) 16 (8) -1.2 (-6, 3.6) 0.62 RAVEN 20 (8) 22 (7) -1.5 (-5.6, 2.6) 0.46 DS 35 (20) 35 (19) -0.2 (-11, 10) 0.96 TMTB 20 (6 – 24) 18 (9 – 24) 0.89 MMSE: Mini Mental State Examination; MCPL: Memoria Corto Plazo Libre; MCPC: Memoria Corto Plazo Clave; MLPL; Memoria Largo Plazo Libre; MLPC: Memoria Largo Plazo Clave; DS: Digito Simbolo; TMTB: Trail Making Test B. Los resultados de los recobros de memoria, se dan en porcentaje de lo esperado para la edad.
18
Figura 2. Edad y Severidad del SAHOS
3040
5060
7080
Figura 3. Perímetro Cervical y Severidad SAHOS
1 2 3ModeradoLeve Severo
3035
4045
50
1 2Leve a moderado Severo
19
Figura 4. Puntaje de Epworth y Severidad del SAHOS
05
1015
2025
1 2Leve a Moderado Severo
DISCUSIÓN
En el presente trabajo se exploró las diferencias en desempeño cognoscitivo mediante
pruebas neuropsicológicas estandarizadas en pacientes con SAHOS confirmado por estudio
estándar de polisomnografía. En lo referente a los desempeños en las pruebas, no hubo
diferencias entre los dos grupos, lo cual no es completamente inesperado, ya que en la
literatura publicada se encuentra series donde se encontraron hallazgos significativos y otras
en las que no hubo diferencias
Es posible que en el presente estudio se lograse demostrar diferencia en el desempeño
neurocognoscitivo en pacientes con SAHOS, si se comparase con una población control
asintomática. Esta suposición se sustenta en la posibilidad que el deterioro en la función
cognitiva sea producto de la presencia de la enfermedad y no de su severidad. Esta
comparación con sujetos controles sanos no fue posible, porque no se consiguió financiación
20
para realizar polisomnografía en sujetos sanos. En futuros trabajos se planea realizar esta
comparación.
Otro aspecto discutible es el haber realizado un solo grupo con los pacientes leves y
moderados, ya que pudiese que los pacientes moderados y severos se comporten de manera
similar. Se decidió realizar analizar como un solo grupo los leves y moderados, ya que eran
muchos menos que los severos, y además sus variables demográficas eran más similares. En
todo caso dado los resultados obtenidos en las valoraciones neuropsicológicas, parece
improbable que realizar agrupación de manera diferente, hubiera dado un resultado con
diferencias significativas.
Respecto a las características de base entre los dos grupos, se encontraron algunos hallazgos
que tienen reproductibilidad externa, respecto a lo hallado en otros trabajos. Se encontró una
fuerte tendencia a tener mayor prevalencia y severidad del SAHOS en los hombres. Además se
encontró mayor severidad a mayor edad. Adicionalmente, se encontró que en la presente
serie el tener un puntaje de Epworth significativo, se asocio de manera significativa con la
presencia de SAHOS severo, lo cual puede ser útil en la clínica. Entre las otras variables, sola
mente llama la atención la ligera tendencia en el SAHOS severo a tener un mayor perímetro
del cuello, aunque no fue significativo.
En conclusión, con el presente trabajo y datos, fue posible determinar que no parece haber
diferencia en el desempeño neurocognoscitivo medido a través de baterías neuropsicológicas
estandarizadas entre los pacientes con SAHOS, comparados en diferentes niveles de severidad
de la enfermedad, en lo que respecta a una población que asistió a un laboratorio de sueño a
2600 m.s.n.m.
21
Lista de Tablas
Tabla 1. Características de los Pacientes .................................................................... Página 17
Tabla 2. Resultados de Pruebas Neuropsicológicas .................................................... Página 18
Lista de Figuras
Figura 1. Evaluación estudios para la Revisión Sistemática. ......................................... Página 8
Figura 2. Edad y Severidad del SAHOS ........................................................................ Página 19
Figura 3. Perímetro Cervical y Severidad SAHOS ....................................................... Página 19
Figura 4. Puntaje de Epworth y Severidad del SAHOS ................................................ Página 20
22
REFERENCIAS 1. Dickens. Papeles Póstumos del Club Pickwick. Primera edición ed. Madrid: Alianza Editorial, S. A.; 1837. 2. Max H, Amir S. Preface. 2006;1(4):xiii‐xiv. 3. Young T, Peppard PE, Gottlieb DJ. Epidemiology of obstructive sleep apnea: a population health perspective. Am J Respir Crit Care Med. 2002 May 1;165(9):1217‐39. 4. Kapur VK. Obstructive sleep apnea: diagnosis, epidemiology, and economics. Respir Care. 2010 Sep;55(9):1155‐67. 5. Chan A, Kushida CA. SLEEP‐DISORDERED BREATHING. Continuum Lifelong Learning Neurol. 2007;13(3):139–52. 6. Iber C, Ancoli‐Israel S, Chesson A, Quan S. The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events: Rules, Terminology and Technical Specifications. Westchester, Ill.: American Academy of Sleep Medicine; 2007. 7. Al Lawati NM, Patel SR, Ayas NT. Epidemiology, risk factors, and consequences of obstructive sleep apnea and short sleep duration. Prog Cardiovasc Dis. 2009 Jan‐Feb;51(4):285‐93. 8. Ancoli‐Israel S, Kripke DF. Prevalent sleep problems in the aged. Biofeedback Self Regul. 1991 Dec;16(4):349‐59. 9. Bixler EO, Vgontzas AN, Lin HM, Ten Have T, Rein J, Vela‐Bueno A, et al. Prevalence of sleep‐disordered breathing in women: effects of gender. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Mar;163(3 Pt 1):608‐13. 10. Bixler EO, Vgontzas AN, Ten Have T, Tyson K, Kales A. Effects of age on sleep apnea in men: I. Prevalence and severity. Am J Respir Crit Care Med. 1998 Jan;157(1):144‐8. 11. Peppard PE, Young T, Palta M, Skatrud J. Prospective study of the association between sleep‐disordered breathing and hypertension. N Engl J Med. 2000 May 11;342(19):1378‐84. 12. Young T, Peppard P. Sleep‐disordered breathing and cardiovascular disease: epidemiologic evidence for a relationship. Sleep. 2000 Jun 15;23 Suppl 4:S122‐6. 13. Young T, Peppard PE, Taheri S. Excess weight and sleep‐disordered breathing. J Appl Physiol. 2005 Oct;99(4):1592‐9. 14. Newman AB, Foster G, Givelber R, Nieto FJ, Redline S, Young T. Progression and regression of sleep‐disordered breathing with changes in weight: the Sleep Heart Health Study. Arch Intern Med. 2005 Nov 14;165(20):2408‐13. 15. Jordan AS, McEvoy RD. Gender differences in sleep apnea: epidemiology, clinical presentation and pathogenic mechanisms. Sleep Med Rev. 2003 Oct;7(5):377‐89. 16. Punjabi NM. The epidemiology of adult obstructive sleep apnea. Proc Am Thorac Soc. 2008 Feb 15;5(2):136‐43. 17. Burgess KR, Johnson PL, Edwards N. Central and obstructive sleep apnoea during ascent to high altitude. Respirology. 2004 Jun;9(2):222‐9. 18. Burgess KR, Cooper J, Rice A, Wong K, Kinsman T, Hahn A. Effect of simulated altitude during sleep on moderate‐severity OSA. Respirology. 2006 Jan;11(1):62‐9. 19. Roach RC, Loeppky JA, Icenogle MV. Acute mountain sickness: increased severity during simulated altitude compared with normobaric hypoxia. J Appl Physiol. 1996 Nov;81(5):1908‐10. 20. Patz D, Spoon M, Corbin R, Patz M, Dover L, Swihart B, et al. The effect of altitude descent on obstructive sleep apnea. Chest. 2006 Dec;130(6):1744‐50.
23
21. Engleman HM, Douglas NJ. Sleep. 4: Sleepiness, cognitive function, and quality of life in obstructive sleep apnoea/hypopnoea syndrome. Thorax. 2004 Jul;59(7):618‐22. 22. Krieger S, Caples SM. Obstructive sleep apnea and cardiovascular disease: implications for clinical practice. Cleve Clin J Med. 2007 Dec;74(12):853‐6, 8, 61‐2 passim. 23. Ip MS, Lam B, Ng MM, Lam WK, Tsang KW, Lam KS. Obstructive sleep apnea is independently associated with insulin resistance. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Mar 1;165(5):670‐6. 24. Punjabi NM, Shahar E, Redline S, Gottlieb DJ, Givelber R, Resnick HE. Sleep‐disordered breathing, glucose intolerance, and insulin resistance: the Sleep Heart Health Study. Am J Epidemiol. 2004 Sep 15;160(6):521‐30. 25. Reichmuth KJ, Austin D, Skatrud JB, Young T. Association of sleep apnea and type II diabetes: a population‐based study. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Dec 15;172(12):1590‐5. 26. Golbin JM, Somers VK, Caples SM. Obstructive sleep apnea, cardiovascular disease, and pulmonary hypertension. Proc Am Thorac Soc. 2008 Feb 15;5(2):200‐6. 27. George CF. Sleepiness, sleep apnea, and driving: still miles to go before we safely sleep. Am J Respir Crit Care Med. 2004 Nov 1;170(9):927‐8. 28. George CF. Sleep. 5: Driving and automobile crashes in patients with obstructive sleep apnoea/hypopnoea syndrome. Thorax. 2004 Sep;59(9):804‐7. 29. Beebe DW. Neurobehavioral effects of obstructive sleep apnea: an overview and heuristic model. Curr Opin Pulm Med. 2005 Nov;11(6):494‐500. 30. Decary A, Rouleau I, Montplaisir J. Cognitive deficits associated with sleep apnea syndrome: a proposed neuropsychological test battery. Sleep. 2000 May 1;23(3):369‐81. 31. Garcia J MJ, Cano, C., Montañes, P., Matallana, D, Rodríguez, N., Avella, E., editor. ADAPTACIÓN PARA COLOMBIA DE 3 PRUEBAS DE TAMIZADO COGNOSCITIVO EN ESPAÑOL Y DETERMINACIÓN DE SUS CARACTERÍSTICAS OPERATIVAS EN UNA CLÍNICA DE DEMENCIAS EN BOGOTA. Congreso Nacional de Neurología; 1997; Medellin, Colombia: Asociacion Colombiana de Neurologia. 32. Montañes P, Garcia J, Jeanne M, Rodríguez MN. Validation of two short cognitive screening test in a Neurology outpatient sample. XI International Conference Alzheimer's disease; Buenos Aires, Argentina1995. 33. El‐Ad B, Lavie P. Effect of sleep apnea on cognition and mood. Int Rev Psychiatry. 2005 Aug;17(4):277‐82. 34. Front Matter. In: Julian Pt Higgins SG, editor. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions2008. p. i‐xxi. 35. Bliwise DL. Sleep disorders in Alzheimer's disease and other dementias. Clin Cornerstone. 2004;6 Suppl 1A:S16‐28. 36. Engleman HM, Kingshott RN, Martin SE, Douglas NJ. Cognitive function in the sleep apnea/hypopnea syndrome (SAHS). Sleep. 2000 Jun 15;23 Suppl 4:S102‐8. 37. Giles TL, Lasserson TJ, Smith BH, White J, Wright J, Cates CJ. Continuous positive airways pressure for obstructive sleep apnoea in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2006;3:CD001106. 38. Giles TL, Lasserson TJ, Smith BJ, White J, Wright J, Cates CJ. Continuous positive airways pressure for obstructive sleep apnoea in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2006(1):CD001106. 39. Matthews KD, Richter RW. Binswanger's disease: its association with hypertension and obstructive sleep apnea. J Okla State Med Assoc. 2003 Jun;96(6):265‐8; quiz 9‐70. 40. Shochat T, Pillar G. Sleep apnoea in the older adult : pathophysiology, epidemiology, consequences and management. Drugs Aging. 2003;20(8):551‐60. 41. Sleep disruption in Down's syndrome. BMJ. 1988 Jul 23;297(6643):289‐90.
24
42. Erkinjuntti T, Partinen M, Sulkava R, Telakivi T, Salmi T, Tilvis R. Sleep apnea in multiinfarct dementia and Alzheimer's disease. Sleep. 1987 Oct;10(5):419‐25. 43. Hoch CC, Reynolds CF, 3rd, Kupfer DJ, Houck PR, Berman SR, Stack JA. Sleep‐disordered breathing in normal and pathologic aging. J Clin Psychiatry. 1986 Oct;47(10):499‐503. 44. Mant A, Saunders NA, Eyland AE, Pond CD, Chancellor AH, Webster IW. Sleep‐related respiratory disturbance and dementia in elderly females. J Gerontol. 1988 Sep;43(5):M140‐4. 45. Moraes W, Poyares D, Sukys‐Claudino L, Guilleminault C, Tufik S. Donepezil improves obstructive sleep apnea in Alzheimer disease: a double‐blind, placebo‐controlled study. Chest. 2008 Mar;133(3):677‐83. 46. Pond CD, Mant A, Eyland EA, Saunders NA. Dementia and abnormal breathing during sleep. Age Ageing. 1990 Jul;19(4):247‐52. 47. Reynolds CF, 3rd, Kupfer DJ, Taska LS, Hoch CC, Sewitch DE, Restifo K, et al. Sleep apnea in Alzheimer's dementia: correlation with mental deterioration. J Clin Psychiatry. 1985 Jul;46(7):257‐61. 48. Smallwood RG, Vitiello MV, Giblin EC, Prinz PN. Sleep apnea: relationship to age, sex, and Alzheimer's dementia. Sleep. 1983;6(1):16‐22. 49. Fox AW, Monoson PK, Morgan CD. Speech dysfunction of obstructive sleep apnea. A discriminant analysis of its descriptors. Chest. 1989 Sep;96(3):589‐95. 50. Jennum P, Hein HO, Suadicani P, Gyntelberg F. Headache and cognitive dysfunctions in snorers. A cross‐sectional study of 3323 men aged 54 to 74 years: the Copenhagen Male Study. Arch Neurol. 1994 Sep;51(9):937‐42. 51. Sandberg O, Franklin KA, Bucht G, Eriksson S, Gustafson Y. Nasal continuous positive airway pressure in stroke patients with sleep apnoea: a randomized treatment study. Eur Respir J. 2001 Oct;18(4):630‐4. 52. Sandberg O, Franklin KA, Bucht G, Gustafson Y. Sleep apnea, delirium, depressed mood, cognition, and ADL ability after stroke. J Am Geriatr Soc. 2001 Apr;49(4):391‐7. 53. Means MK, Lichstein KL, Edinger JD, Taylor DJ, Durrence HH, Husain AM, et al. Changes in depressive symptoms after continuous positive airway pressure treatment for obstructive sleep apnea. Sleep Breath. 2003 Mar;7(1):31‐42. 54. Sharafkhaneh A, Giray N, Richardson P, Young T, Hirshkowitz M. Association of psychiatric disorders and sleep apnea in a large cohort. Sleep. 2005 Nov 1;28(11):1405‐11. 55. Svaldi JJ, Mackinger HF. Obstructive sleep apnea syndrome: autobiographical memory predicts the course of depressive affect after nCPAP therapy. Scand J Psychol. 2003 Feb;44(1):31‐7. 56. Chong MS, Ayalon L, Marler M, Loredo JS, Corey‐Bloom J, Palmer BW, et al. Continuous positive airway pressure reduces subjective daytime sleepiness in patients with mild to moderate Alzheimer's disease with sleep disordered breathing. J Am Geriatr Soc. 2006 May;54(5):777‐81. 57. Kim H, Dinges DF, Young T. Sleep‐disordered breathing and psychomotor vigilance in a community‐based sample. Sleep. 2007 Oct 1;30(10):1309‐16. 58. Powers CR, Frey WC. Maintenance of wakefulness test in military personnel with upper airway resistance syndrome and mild to moderate obstructive sleep apnea. Sleep Breath. 2009 Aug;13(3):253‐8. 59. Cooke JR, Liu L, Natarajan L, He F, Marler M, Loredo JS, et al. The effect of sleep‐disordered breathing on stages of sleep in patients with Alzheimer's disease. Behav Sleep Med. 2006;4(4):219‐27. 60. Valipour A, Lothaller H, Rauscher H, Zwick H, Burghuber OC, Lavie P. Gender‐related differences in symptoms of patients with suspected breathing disorders in sleep: a clinical population study using the sleep disorders questionnaire. Sleep. 2007 Mar 1;30(3):312‐9.
25
61. Ayalon L, Ancoli‐Israel S, Stepnowsky C, Marler M, Palmer BW, Liu L, et al. Adherence to continuous positive airway pressure treatment in patients with Alzheimer's disease and obstructive sleep apnea. Am J Geriatr Psychiatry. 2006 Feb;14(2):176‐80. 62. Gehrman PR, Martin JL, Shochat T, Nolan S, Corey‐Bloom J, Ancoli‐Israel S. Sleep‐disordered breathing and agitation in institutionalized adults with Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry. 2003 Jul‐Aug;11(4):426‐33. 63. Bliwise DL. Sleep apnea, APOE4 and Alzheimer's disease 20 years and counting? J Psychosom Res. 2002 Jul;53(1):539‐46. 64. Roth T, Roehrs T, Rosenthal L. Hypersomnolence and neurocognitive performance in sleep apnea. Curr Opin Pulm Med. 1995 Nov;1(6):488‐90. 65. Cooke JR, Ayalon L, Palmer BW, Loredo JS, Corey‐Bloom J, Natarajan L, et al. Sustained use of CPAP slows deterioration of cognition, sleep, and mood in patients with Alzheimer's disease and obstructive sleep apnea: a preliminary study. J Clin Sleep Med. 2009 Aug 15;5(4):305‐9. 66. Yaouhi K, Bertran F, Clochon P, Mezenge F, Denise P, Foret J, et al. A combined neuropsychological and brain imaging study of obstructive sleep apnea. J Sleep Res. 2009 Mar;18(1):36‐48. 67. Cosentino FI, Bosco P, Drago V, Prestianni G, Lanuzza B, Iero I, et al. The APOE epsilon4 allele increases the risk of impaired spatial working memory in obstructive sleep apnea. Sleep Med. 2008 Dec;9(8):831‐9. 68. Felver‐Gant JC, Bruce AS, Zimmerman M, Sweet LH, Millman RP, Aloia MS. Working memory in obstructive sleep apnea: construct validity and treatment effects. J Clin Sleep Med. 2007 Oct 15;3(6):589‐94. 69. Zimmerman ME, Arnedt JT, Stanchina M, Millman RP, Aloia MS. Normalization of memory performance and positive airway pressure adherence in memory‐impaired patients with obstructive sleep apnea. Chest. 2006 Dec;130(6):1772‐8. 70. Naegele B, Launois SH, Mazza S, Feuerstein C, Pepin JL, Levy P. Which memory processes are affected in patients with obstructive sleep apnea? An evaluation of 3 types of memory. Sleep. 2006 Apr 1;29(4):533‐44. 71. Antonelli Incalzi R, Marra C, Salvigni BL, Petrone A, Gemma A, Selvaggio D, et al. Does cognitive dysfunction conform to a distinctive pattern in obstructive sleep apnea syndrome? J Sleep Res. 2004 Mar;13(1):79‐86. 72. Verstraeten E, Cluydts R, Verbraecken J, De Roeck J. Psychomotor and cognitive performance in nonapneic snorers: preliminary findings. Percept Mot Skills. 1997 Jun;84(3 Pt 2):1211‐22. 73. Naegele B, Thouvard V, Pepin JL, Levy P, Bonnet C, Perret JE, et al. Deficits of cognitive executive functions in patients with sleep apnea syndrome. Sleep. 1995 Jan;18(1):43‐52. 74. Engleman HM, Martin SE, Deary IJ, Douglas NJ. Effect of continuous positive airway pressure treatment on daytime function in sleep apnoea/hypopnoea syndrome. Lancet. 1994 Mar 5;343(8897):572‐5. 75. Montplaisir J, Bedard MA, Richer F, Rouleau I. Neurobehavioral manifestations in obstructive sleep apnea syndrome before and after treatment with continuous positive airway pressure. Sleep. 1992 Dec;15(6 Suppl):S17‐9. 76. Ancoli‐Israel S, Klauber MR, Butters N, Parker L, Kripke DF. Dementia in institutionalized elderly: relation to sleep apnea. J Am Geriatr Soc. 1991 Mar;39(3):258‐63. 77. Hoch CC, Reynolds CF, 3rd, Nebes RD, Kupfer DJ, Berman SR, Campbell D. Clinical significance of sleep‐disordered breathing in Alzheimer's disease. Preliminary data. J Am Geriatr Soc. 1989 Feb;37(2):138‐44. 78. Bliwise DL, Yesavage JA, Tinklenberg JR, Dement WC. Sleep apnea in Alzheimer's disease. Neurobiol Aging. 1989 Jul‐Aug;10(4):343‐6.
26
27
79. Ancoli‐Israel S, Palmer BW, Cooke JR, Corey‐Bloom J, Fiorentino L, Natarajan L, et al. Cognitive effects of treating obstructive sleep apnea in Alzheimer's disease: a randomized controlled study. J Am Geriatr Soc. 2008 Nov;56(11):2076‐81. 80. Naismith SL, Winter VR, Hickie IB, Cistulli PA. Effect of oral appliance therapy on neurobehavioral functioning in obstructive sleep apnea: a randomized controlled trial. J Clin Sleep Med. 2005 Oct 15;1(4):374‐80. 81. Engleman HM, Kingshott RN, Wraith PK, Mackay TW, Deary IJ, Douglas NJ. Randomized placebo‐controlled crossover trial of continuous positive airway pressure for mild sleep Apnea/Hypopnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 1999 Feb;159(2):461‐7. 82. Engleman HM, Martin SE, Kingshott RN, Mackay TW, Deary IJ, Douglas NJ. Randomised placebo controlled trial of daytime function after continuous positive airway pressure (CPAP) therapy for the sleep apnoea/hypopnoea syndrome. Thorax. 1998 May;53(5):341‐5. 83. Engleman HM, Martin SE, Deary IJ, Douglas NJ. Effect of CPAP therapy on daytime function in patients with mild sleep apnoea/hypopnoea syndrome. Thorax. 1997 Feb;52(2):114‐9. 84. Johns MW. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale. Sleep. 1991 Dec;14(6):540‐5. 85. Chica‐Urzola HL, Escobar‐Cordoba F, Eslava‐Schmalbach J. [Validating the Epworth sleepiness scale]. Rev Salud Publica (Bogota). 2007 Oct‐Dec;9(4):558‐67. 86. Drinnan MJ, Murray A, Griffiths CJ, Gibson GJ. Interobserver variability in recognizing arousal in respiratory sleep disorders. Am J Respir Crit Care Med. 1998 Aug;158(2):358‐62. 87. Suzuki M, Saigusa H, Chiba S, Yagi T, Shibasaki K, Hayashi M, et al. Discrepancy in polysomnography scoring for a patient with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome. Tohoku J Exp Med. 2005 Aug;206(4):353‐60.