evaluation préliminaire à 36 semaines de lassociation atazanavir (atv), didanosine (ddi) et...
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Evaluation préliminaire à 36 semaines de l’association Atazanavir (ATV),
Didanosine (DDI) et Lamivudine (3TC) en première ligne de traitement au
Sénégal. Essai IMEA 031
Dr Mouhamadou Baïla DialloCentre de Recherche Clinique de Fann
Dakar, le 26 mai 2008
AGENCE NATIONALE DE RECHERCHE SUR LE SIDA
NATIONAL AGENCY FOR AIDS RESEARCH
JUSTIFICATION
• Intérêt d’étude sur la tolérance, l’efficacité et l’observance avec des molécules antirétrovirales nouvelles
• Validation d’une IP non boostée en première ligne , indication de l’ATV sous la forme non boostée et boostee par le RTV aux USA en première ligne de traitement depuis 2004
• Accessibilité et utilisation du RTV complexe dans le contexte de
l' Afrique Sub-Saharienne
• Participation à la recherche au Sénégal
SCHEMA DE L’ESSAI
• Essai pilote, monocentrique, non randomisé, en ouvert évaluant l’efficacité de l’activité antirétrovirale et la tolérance d’un premier traitement antirétroviral en deux prises quotidiennes combinant la Lamivudine (3TC) + Didanosine EC (DDI) + Atazanavir (ATV) chez des patients infectés par le VIH-1
OBJECTIF PRINCIPAL
Succes virologique défini comme une charge virale plasmatique inférieure à 400 copies/ml après 48 semaines de traitement.
Traitement de l’essai :– VIDEX Ec ® (DDI) gélule à 400 mg et 250 mg une fois par jour le
matin a jeun– EPIVIR® (3TC) comprimé à 150 mg : deux cp le soir– REYATAZ® (ATV) gélule à 200 mg: deux gélules le soir
RECRUTEMENT
Pré-inclusion: n=71
Exclusion: n = 31
• Insuffisance hépatique (n= 2)• Tuberculose pulmonaire évolutive (n= 2)• Tuberculose pulmonaire en fin de traitement + CD4 >
350/mm3 n=1)• Clairance Créatinine < 50 ml/min (n=2)• Stade A + CD4 > 200/mm3 (n=8)• Stade B + CD4 > 350/mm3 (n=5)• CD4 < 20/mm3 (n=10)• Perdu de vue ( n= 1)
RESULTATS PRELIMINAIRES A S36 (1)
SUIVI DES PATIENTS
Nombre de patients inclus: 40– 1ère inclusion : 12/10/2006– Dernière inclusion : 17/04/2007
• Durée de l’essai: 48 semaines • Extension de dispensation des ARV : 96 semaines• Perdus de vue = 0• Décès = 1• Grossesse= 1• Nombre de patients suivis jusqu’à S36 n = 39• Modification de traitement pour intolérance n = 0• Modification de traitement pour tuberculose n = 1
CARACTERISTIQUES DES PATIENTS A L’INCLUSION
N=40Moyenne CD4 : 181 ± 83 cellules/mm3Moyenne de la CV: 5.56 log10 cp/mL± 5.44 log 10CV ≥ 100 000 C/ml : 72,5%Age moyen: 40 ± 9 ansSex ratio M/F: 0.37Classification CDC :
A: 5%B: 60%C: 35%
Score de Karnofsky: 89 ± 11%
RESULTATS PRELIMINAIRES A S36 (2)
% de patients ayant une CV < 400 et < 50 copies/ml (Intention de Traiter*) à S36 n=40
*ITT: Missing = Failure
78%
70%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
1 2 3 4 5
CV < 400 c/ml
CV < 50 c/ml
N=40
J0
J0 S4 S12 S24 S36
% de patients ayant une CV < 400 et < 50 copies/ml (sous traitement) à S36
82%77%
BSL n= 40 S4 n= 40 S12 n= 39 S24 n= 39 S36 n= 380
10
2030
4050
60
70
80
90
Ligne 33Ligne 34
Evolution des CD4
Gain moyen des CD4= 209 Cellules/mm3
Baseline S12
CD4 cellules/mm3 181 336Ecart type 83 131Gain des CD4 =E7-B7
Evolution Moyenne des CD4
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
Baseline S12 S24 S36
OBSERVANCE
20.5
25
17.5
S24n=39
12.6
5
22.5
S12n=39
7.72.5ATV
503TC
7.67.5DDI
S36 n=38
S4 n=40
ARVs
Définition: % de patients ayant déclaré avoir oublié au moins 1 comprimé d’ARV au cours des 3 derniers jours
GENOTYPES
4 génotypes réalisés à S24 sur des CV
entre 253 et 84100 copies/mlpas de mutations sur la protéase et une mutation M184V sur la reverse
transcriptase
Événements indésirables non liés aux médicaments
• Pleurésie tuberculose à S7 : changement thérapeutique, ATV→ EFV (n=1)
• Psychose maniaco-dépressive à S13, hospitalisation, bonne évolution sous traitement neuroleptique : pas de changement de ttt ARV (n=1)
• Interruption Involontaire de Grossesse à S12 par administration de Synergon (n=1)
• Décès après S24 de traitement : cachexie, gastro-entérite grave
• Grossesse diagnostiqué à S36 de suivi : changement de traitement, DDI → AZT (après S36). Accouchement à terme avec charge virale de la patiente indétectable et bon état général du nouveau-né.
TOLERANCE
• Pas de survenue d’événement biologique indésirable de grade 2,3 et 4 (Echelle ANRS)
• Pas d’ictère
CONCLUSIONS• Résultats préliminaires à S36 montrent une efficacité immuno
virologique de l'association ddI, 3TC ATV non boostée
• Bonne tolérance clinique et biologique
• Problèmes d'observance dans l'essai (prise de videx dissociée?)
• Pas de mutations majeures chez les patients en échec virologique
• Refléxion pour l'utilisation des IP en première ligne de traitement
• intérêt de l'atazanavir comme IP de première ligne compte tenu de sa fabrication en générique en Afrique du Sud?
• Rediscuter l'intérêt du boost de ritonavir avec l'atazanavir dans le contexte de l'afrique sub saharienne
Acteurs
• Promoteur : IMEA• Coordination : IMEA, CRCF, CNLS• Investigateur principal : Dr R. Landman• Co-investigateur principal : Pr P.M. Girard• Investigateur principal au Sénégal : Pr P.S.Sow, CHN Fann• Médecin investigateur associé, Médecin d’étude clinique : Dr
M.B.Diallo• Monitoring : Dr Allé Baba Dieng, Dr V.Cilote• Equipe sociale : Abdoulaye Thiam, Khady Gassama• Laboratoire : Astou Sock, Astou Diop• Virologie : Pr S.Mboup, Pr C.T.Kane, Dr H.N.Diop (CHN Le Dantec),
Pr E.Delaporte (Montpellier)• Immunologie : Dr N.F.N.Gueye, CTA• Pharmacie : Pr B.Ndiaye, Dr M.B.K.Fall • Pharmacologie :Dr Gilles Peytavin, CHU Bichat• Gestion administrative : Léa Zié CRCF, Catherine Gachet IMEA• Coordination IMEA : Aïda Benalycherif, Babacar Sylla
Remerciements• Patients
• Structures collaboratrices : – Centre de Santé Roi Baudouin de Guédiawaye– Service des Maladies Infectieuses de Fann– Hôpital Principal de Dakar – Centre de Traitement Ambulatoire– Centre Hospitalier Régional de Thiès– Hôpital Saint Jean De Dieu Thiès– Centre de Promotion de la Santé Yacinthe Thiandoum– Centre National de Transfusion Sanguine– Centre de Santé de Mbao
• IMEA
• DLSI
• Laboratoire Bristol Myers Squib