La deficiencia completa de OATP1B1 y OATP1B3

causa el síndrome Rotor Humano mediante la

interrupción de la captación en el hígado de la bilirrubina conjugada

Evita van de Steeg, Viktor Stránecký, Hana Hartmannová,Lenka Nosková,Martin Hrˇebícˇ ek, Els Wagenaar, Anita van Esch,Dirk R. de Waart,

Ronald P.J. Oude Elferink,Kathryn E. Kenworthy, Eva Sticová,Mohammad al-Edreesi,A.S. Knisely, Stanislav Kmoch, Milan Jirsa, and Alfred H. Schinkel1

HIPERBILIRRUBINEMIA

No conjugada

S. De GilbertS.Crigler-Najjar

tipo 1 Crigler-Najjar

Tipo 2

Conjugada

S. Dubin-Jonson

SINDROME ROTOR

SINDROME ROTOREnfermedad autosómica recesivaHiperbilirrubinemia conjugada

benigna hereditariaCoproporfirinuriaReducción en la captación hepática

de compuestos de diagnóstico (ej. 99mTc-HIDA)

Vinculado a mutaciones que causan deficiencia de OATP1B1 y OATP1B3

OATP1B1 y OATP1B3 Polipéptidos Transportadores de

Aniones Orgánicos12 dominios transmembranaProteínas de desintoxicación que

median absorción y eliminación de diferentes fármacos y conjugados de drogas por la membrana sinusoidal del hepatocito

Absorción celular independiente de sodio

Se localizan en membrana sinusoidal del hepatocito

Síndrome Rotor-S. Dubin-Jonson

SIMILITUDESHiperbilirrubinemias conjugadasIctericiaNo hay hemólisisPruebas hematológicas con

resultados normales

Ictericia

S. Rotor- S. Dubin-JonsonDIFERENCIASCarece de depósitos de pigmentos de

hepatocitos típicos en DJEn RS pero no en DJ hay retardo en el

clearence de bromosulftaleina no conjugada (BSP)

En hígado con RS apenas se visualiza 99mTc-HIDA, de captación hepática lenta, acumulación en sangre y prominente excreción renal.

Mayor excreción urinaria en RS de coproporfirinas (tipo I)

DJ es causado por mutaciones que afectan ABCC2, en RS no está esta mutación

Los OATPs no son estrictamente esenciales para la absorción de UCB en el hígado

Hay reversión casi completa de los aumentos en los niveles en plasma y en orina de BMG y BDG en ratones transgénicos humanos.

Ratones transgénicos

Los hepatocitos humanos solo expresan 2 OATP1A/1B: OATP1B1 y OATP1B3

Mapeo de homocigocidad cromosoma 12Se estudiaron 8 familias:4 centroeuropeas

(CE1-CE4), 3 de Arabia Saudita (A1-A3) y 1 de filipinas (P1) de las cuales 8 sujetos tenían RS

Haplotipos homocigotas identificadosLa interacción entre estos haplotipos definió una región genomica

candidata que abarca los genes SLCO1C1, SLCO1B3, SLCO1B1, SLCO1A2 Y IAPP

R1: deleción de 7,2kb que elimina el exón 12 en SLCO1B3 generando

codón de stop prematuro eliminando 3 dominios transmembrana del extremo C-terminal

Mutación sin sentido en el exón 13 ,c.1738C>T (p.R580X),introduce codón de parada SLCO1B1 que elimina 1 y ½ dominio transmembrana del extremo C-terminal

R2: Deleción de 405kb que comprende exones 3-15 en SLCO1B3 y

todo el SLCO1B1R3: Mutación en el sitio donante ,c.1747+1G>A en el intrón 13,

afectando SLCO1B3, eliminando 1 y ½ dominios transmembrana Mutación sin sentido ,c.757C>T (p.R253X) en el exón 8 en

SLCO1B1, eliminando 7 dominios transmembrana en el extremo C-terminal

Figura 4

La gravedad de las mutaciones identificadas que afectan SLCO1B3/B1 y su

estricta cosegregación causa RS por co-heredabilidad de las deficiencias completas de las funciones en OATP1B1 y OATP1B3.

Individuos con completa deficiencia de OATP1B1 u OATP1B3 no se reconocen por

obvia ictericia, no RS.

Estudio inmunohistoquímico

Biopsia de hígado en sujetos RS, usando Ac anti-OATP1B1/B3

Ausencia de tinción detectable para OATP1B en el hígado

Membrana basolateral fuertemente teñida en sujetos control

Conclusiones En hígado humano normal las proteínas

ABCC3,OATP1B1 y OATP1B3 forman un bucle hígado-sangre

Abcc3 es un factor importante para la hiperbilirrubinemia conjugada tipo RS

Abcc3 es el que secreta a la sangre Bilirrubina conjugada desde el hepatocito y es reabsorbida por OATP1

Cuando la recaptación es impedida, aumentan niveles plasmáticos de BC, hay ictericia

Este bucle facilita la eficiente desintoxicación de fármacos y sus conjugados

La glucuronidación mediada por UGT1A1 también puede ocurrir en tejido extrahepático los cuales carecen de OATPs.

Hay un marcado aumento en la excreción urinaria de Coproporfirinas del isomero I sobre el III

La ausencia de absorción de OATP1B1/B3 mediada en el hígado causaría la disminución del clearence plasmático de colorantes aniónicos de diagnostico (verde de indocianina y BSP) y disminución de visualización en hígado de marcadores colesistograficos aniónicos (99mTc-HIDA y 99mTC- mebrofenin)

Bromosulftaleína

Verde de Indocianina

99mTc-mebrofenin

Hiperbilirrubinemias conjugadas inducidas por

fármacos

Portadores heterocigotas de mutaciones de deficiencia completa de OATP1B1 u OATP1B3 podrían ser mas susceptibles de tales efectos inhibidores, provocando un cuadro similar al RS

Gómez-Morán-2012