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Evolución de la terapia antiviral¿Qué hay de nuevo?
Cecilia Perret P.
Curso Terapia Antimicrobiana
2008
Contenidos
• Generalidades de antivirales
• Viejos antivirales para nuevas infecciones
• Nuevos antivirales
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Mecanismo de acción antivirales
• Bloqueo adsorción(unión con receptor):– VIH (en investigación)
• Inhibición liberación intracelular del virus(denudamiento):– Amantadina (influenza)– Pleconaril (enterovirus)
• Inhibición enzimas virales específicas:– Inhibidores proteasa, integrasa (VIH)– Inhibidores neuraminidasa (influenza)
• Inhibición síntesis de ácidos nucleicos:– Análogos de nucleósidos
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Requisitos antiviral “ideal”
• Conocer mecanismo de acción
• Bloqueo completo replicación (evitar infecciones persistentes)
• Resistencia al antiviral “manejable”
• Seguro, sin efectos colaterales
• Barato y fácil de producir
• Fácil de administrar
Antivirales disponibles
CidofovirVirus BK /JC
Interferón, ribavirinaHepatitis C
Interferón, lamivudina (3TC)Hepatitis B
RibavirinaHantavirus
PleconarilEnterovirus
RibavirinaVRS
Amantadina, rimantadina, zanamivir, oseltamivir
Influenza
Ganciclovir, foscarnetCMV
Aciclovir, valaciclovir, famciclovir
Varicela zoster
Aciclovir, valaciclovir, famciclovir
Herpes simplex
AntiviralesVirus
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Aciclovir
• Análogo de nucleósidosimilar a guanosina
• Herpes simplex 1 y 2 y varicela zoster
• Tópico, oral y parenteral• Prodroga: requiere
activación (fosforilación) por kinasa viral (timidinakinasa) y celulares
• Droga activa (trifosfato) incorporada al DNA por polimerasa viral, bloqueo replicación
Activación del aciclovir
Aciclovir Aciclovir monofosfato
Aciclovir trifosfato
Incorporación a nueva hebra DNA: terminación de cadena
timidina kinasa viral kinasas celulares
DNA polimerasaviral
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Derivados del aciclovir
• Valaciclovir• Famciclovir
• Modificaciones químicas que aumentan su biodisponibilidad y eficacia
• Proprodrogas:– Famciclovir penciclovir– Valaciclovir aciclovir
Ganciclovir
• Derivado del aciclovir• Infecciones por CMV• Parenteral: alta toxicidad
(hematológica y renal)• Infecciones graves
(neumonia, retinitis, colitis) en inmunocomprometidos(SIDA, transplantados, prematuros)
• Infección congénita • Oral: tratamiento y
profilaxis de CMV
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Viejos antivirales para nuevas infecciones
Infección por adenovirus
DNA virusAdenoviridae
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Infección por adenovirus
• Infección emergente en inmunocomprometidos– Transplante de médula osea
• Injerto depletado cels T• Terapia GVH
• Creciente población de inmunocomprometidos– Más frecuente en niños
• Mayor grado de inmunosupresión• Frecuencia cercana al 10%• Mortalidad del 50-60%
Infección por adenovirus
• Drogas utilizadas– Cidofovir– Ribavirina Menos efectiva que cidofovir– Nuevas drogas
• DNA viral no codifica para timidino kinasaviral– Aciclovir-ganciclovir son inactivos
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• Activo contra virus herpes, adenovirus, poliomavirus, papilomavirus, poxvirus
• Eficacia es relativa
• Depende de recuperación inmune
Cidofovir
• Análogo de nucleósido(citosina)
• bloquea la DNA polimerasa viral
• Mayor afinidad por polimerasa viral
• Inhibe la síntesis de DNA viral
• Independiente de la fosforlicación de enzimas virales
Cidofovir
• Indicado en infección:– Diseminada: compromiso > de 1 órgano
– Adenovirus en sangre: viremia (PCR)• Aparece promedio 20 días antes desenlace fatal
• Cargas altas en pacientes con infección diseminada
• Complicación: nefrotoxicidad
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Adenovirus. Nuevas drogas
• Nuevos análogos de nucleósidos– S-2242
• Inhibidores de proteasa
• Inhibidores de la adsorción viral– Bloquea el receptor celular
• Inmunoterapia– Transfusión de linfocitos T citotóxicos
Infección por adenovirusdiseminado
• Tratamiento de elección
• Cidofovir
• Probenecid
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Infección por poliomavirus
DNA virusPolyomaviridae
Virus BK-JC
• Se presentan en inmunocomprometidos
• Infección creciente en los últimos años
• BK: nefritis en transplantados renales
• JC: leucoencefalomalacia multifocalprogresiva en VIH y otros
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poliomavirus
• Cidofovir– Mecanismo no bien comprendido ya que no
codifican para DNA polimerasa
• Leflunomida: BK– Inhibidor de la síntesis de pirimidina– Inmunomodulador– Actividad antiviral
Poliomavirus
• Tratamiento de elección actual
• Reducción de la inmunosupresión
• Cidofovir
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Nuevos antivirales
Antivirales para Hepatitis C
Virus RNAFlaviviridae
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Interferón
• Uno de los primeros antivirales utilizados
• Eficacia limitada
• Se requieren altas dosis
• Producción: tecnología recombinante
• Uso en hepatitis B y C
Terapia actual
• Interferon alfa pegilado-ribavirina– Mantiene inhibición de replicación viral por
tiempo más prolongado
– Alta toxicidad• Neutropenia
• Anemia
• Trombictopenia
• Artralgias
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Nuevas terapias
• Interferon pegilado más ribavirina
Simin,(protocol)Cochrane Database of Systematic Review, 2005, issue 3
Interferon pegilado más ribavirina
Simin, (protocol)Cochrane Database of Systematic Review, 2005, issue 3
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• Nuevos tipos de interferón• Nuevos análogos de nucléosidos
– Valopicitabina (NM283). Buena eficacia en combinacion ribavirina-interferón
• Inhibidores de proteasa• Inhibidores de enzimas virales: replicasa-
polimerasa• Inhibidores de la liberación viral
Hepatitis C nuevas terapias
Antivirales para virus influenza
RNA virusOrthomyxoviridae
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Influenza A, B y C
Virus RNA con envoltura
Envoltura tiene 2 proteínas importanteshemaglutininaneuroaminidas
antivirales
• Adamantanos– Bloquean la proteína M2
• Inhibidores de la neuroaminidasa
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Adamantanos
• Inhibe sólo virus influenza A
• Blanco: proteína M2 (canal iónico transmembrana)
• Bloquea canal iónico: evita la liberación del virus en citoplasma celular (denudamiento)
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Mecanismo de acción de adamantanos
Proteína M2
Adamantanos
• Amantadina- Rimantadina
• Alta resistencia de H3N2 desde 2006-2007
90-98% respectivamente (Lab. Virología UC)
• Baja resistencia (8%) de H1N1 (M.Ferrés 2008)
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Nuevos adamantanos
• No se conoce eficacia en profilaxis o tratamiento
• Su utilidad ser el uso frente a cepas
resistentes a amantadina o rimantadina
• En investigación
Nuevas drogas derivados de adamantanos
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Inhibidores de neuroaminidasa
• Neuraminidasa viral permite liberación
virus infecciosos y propagación viral a
nuevas células
• Liberación de la unión de la hemaglutinina
viral con el receptor de acido sialico de la
membrana celular
• Inhibe neuroaminidasa de influenza A y B
Mecanismo acción de inhibidores neuraminidasa
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Inhibidores neuraminidasa
• Oseltamivir (Tamiflú®, Rimivat ®)
• Vía oral
• Desde 1 año de edad
• Zanamivir (Relenza®)
• Vía inhalatoria
• Desde 7 años
Actividad de inhibidores de neuroaminidasa
• Oseltamivir y Zanamivir tienen distinto target en la neuroaminidasa viral
• Mutaciones de la neuroaminidasa que confieren resistencia al oseltamivir (posición 292) no confieren resistencia al zanamivir(posición 119)
• La presencia de mutaciones de resistencia se asocia a cepas menos virulentas
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• Cepa H5N1 resistente a oseltamivir(posición 274) es sensible a zanamivir
• Oseltamivir ha demostrado control de infección en animales infectados con H5N1
• Uso en dosis más altas y tiempos más prolongados
Actividad de inhibidores en H5N1
Nuevos inhibidores de neuroaminidasa
• Ciclopentanos, ciclopentanoamidas y derivados de pirrolidinos– Peramivir: ciclopentano. Altamente eficaz en influenza
A (H1N1, H5N1) y B– Eficaz en influenza resistente a oseltamivir– Uso parenteral
• Inhibidores diméricos: derivados del zanamivir– Mucho más potente que zanamivir– Prolongada vida media– Uso semanal- ideal en profilaxis
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Otras drogas anti virus influenza
• Ribavirina IV– Inhibe enzima celular inosina monofosfato
– No se desarrolla resistencia
– Mejor eficacia en presentación intravenosa
– Efectiva contra cepas aviares (H5N1) y humanas
• Proteina de fusión; sialidasa– Remueve el receptor de acido sialico del
epitelio respiratorio
– Activa en influenza A (cepas aviares y humanas) y B
– Uso en aerosol
• Oligonucleotidos y partículas que interfieren con la traducción del RNA viral
Otras drogas anti virus influenza
De Clercq, Nature review; 2006:1015
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• Inhibidores de la RNA polimerasa viral
• Inductores de interferón
• Inhibidores de la traducción
• Inhibidores de la proteína NS1
• Uso combinado de distintas drogas
Otras drogas anti virus influenza
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Muchas gracias