1

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

2

1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Exforge HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg comprimate filmate

2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare comprimat filmat conine amlodipin 5 mg (sub form de besilat de amlodipin), valsartan 160 mg i hidroclorotiazid 12,5 mg

Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTIC

Comprimat filmat (comprimat)

Comprimate albe, ovaloide, biconvexe, cu muchiile rotunjite, inscripionate NVR pe o fa i VCL pe cealalt.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaii terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale eseniale ca terapie de substituie la pacienii aduli a cror tensiune arterial este controlat adecvat prin combinaie cu amlodipin, valsartan i hidroclorotiazid (HCT), administrate fie ca trei formule cu un component, fie ca formule cu dou sau un component.

4.2 Doze i mod de administrare

Doze

Doza recomandat de Exforge HCT este de o tablet pe zi, care se va lua, de preferin, dimineaa.

nainte de a trece la tratamentul cu Exforge HCT, pacienii trebuie controlai cu doze stabile de monocomponente luate n acelai timp. Doza de Exforge HCT trebuie s se bazeze pe dozele componentelor individuale ale combinaiei la momentul schimbrii tratamentului.

Doza maxim recomandat de Exforge HCT este de 10 mg/320 mg/25 mg.

Grupe speciale de pacieni Insuficien renal Datorit componentei hidroclorotiazid, utilizarea de Exforge HCT este contraindicat la pacienii cu anurie (vezi pct. 4.3) i la pacienii cu insuficien renal sever (rat de filtrare glomerular (RFG)

3

Insuficien hepatic Datorit componentei valsartan, Exforge HCT este contraindicat la pacienii cu insuficien hepatic sever (vezi pct. 4.3). La pacienii cu insuficien hepatic uoar pn la moderat fr colestaz, doza maxim recomandat este de 80 mg valsartan, aadar Exforge HCT nu este adecvat pentru aceast grup de pacieni (vezi pct. 4.3, 4.4. i 5.2.). Nu au fost stabilite recomandri cu privire la dozele de amlodipin pentru pacienii cu insuficien hepatic uoar pn la moderat.

Insuficien cardiac i afeciuni ale arterelor coronare Experiena privind utilizarea Exforge HCT este limitat, mai ales la administrarea dozei maxime, la pacieni cu insuficien cardiac i afeciuni ale arterelor coronare. Se recomand precauie la pacienii cu insuficien cardiac i afeciuni ale arterelor coronare, mai ales la administrarea dozei maxime de Exforge HCT, 10 mg/320 mg/25 mg.

Pacienii vrstnici (vrsta de 65 ani i peste) Se recomand precauie, inclusiv monitorizarea mai frecvent a tensiunii arteriale, la pacienii vrstnici, mai ales la administrarea dozei maxime de Exforge HCT, 10 mg/320 mg/25 mg deoarece

datele disponibile pentru aceast categorie de pacieni sunt limitate.

Copii i adolesceni Exforge HCT nu prezint utilizare relevant la copii i adolesceni (pacieni cu vrste sub 18 ani) n indicaia hipertensiune arterial esenial.

Mod de administrare

Administrare oral. Exforge HCT poate fi administrat cu sau fr alimente. Comprimatele trebuie nghiite ntregi, cu puin ap, la aceeai or din zi i, preferabil, dimineaa.

4.3 Contraindicaii

Hipersensibilitatea la substanele active, la alte derivate de sulfonamide, derivai ai dihidropiridinei sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1.

Al doilea i al treilea trimestru de sarcin (vezi pct. 4.4 i 4.6). Insuficien hepatic, ciroz biliar sau colestaz. Insuficien renal sever (RFG

4

4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Nu au fost evaluate sigurana si eficacitatea administrrii amlodipinei n criza hipertensiv.

Pacieni cu depleie sodic i/sau volemic S-a observat o hipotensiune arterial pronunat n cazul a 1,7% dintre pacienii tratai cu doza maxim de Exforge HCT (10 mg/320 mg/25 mg) fa de 1,8% dintre pacienii tratai cu valsartan/hidroclorotiazid (320 mg/25 mg), 0,4% dintre pacienii tratai cu amlodipin/valsartan (10 mg/320 mg) i 0,2% dintre cei tratai cu of hidroclorotiazid/amlodipin (25 mg/10 mg) n cadrul unui studiu controlat la pacieni cu hipertensiune arterial moderat i sever.

La pacienii cu depleie de sodiu i/sau cu depleie volemic, cum sunt cei crora li se administreaz doze mari de diuretice, poate aprea hipotensiunea arterial simptomatic, dup iniierea tratamentului cu Exforge HCT. Exforge HCT trebuie utilizat numai dup corectarea oricrei depleii preexistente de sodiu i/sau volemic.

Dac apare hipotensiunea arterial excesiv dup administrarea de Exforge HCT, pacientul trebuie meninut n poziie orizontal i, dac este cazul, trebuie s i se administreze o perfuzie intravenoas cu ser fiziologic. Tratamentul poate fi continuat dup stabilizarea tensiunii arteriale.

Modificri ale electroliilor din plasm Amlodipin/valsartan/hidroclorotiazid ntr-un studiu controlat cu administrare de Exforge HCT, la muli dintre pacieni, efectele contrare ale valsartanului 320 mg i hidroclorotiazidei 25 mg asupra concentraiei serice de potasiu s-au echilibrat. La ali pacieni, unul dintre efecte poate fi dominant. Trebuie efectuate determinri periodice ale concentraiei serice de electrolii pentru detectarea unui posibil dezechilibru al acestei concentraii la intervale adecvate de timp.

Trebuie efectuat determinarea periodic a electroliilor plasmatici i a potasiului, la intervale adecvate, pentru a detecta posibilul dezechilibru electrolitic, mai ales la pacieni cu ali factori de risc, cum ar fi funcia renal afectat, tratamentul cu alte medicamente sau antecedente de dezechilibru electrolitic.

Valsartan

Nu se recomand utilizarea concomitent cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, substitueni de sare alimentar care conin potasiu sau alte medicamente care cresc potasemia (heparin, etc.). Monitorizarea potasemiei trebuie avut n vedere dac se consider necesar.

Hidroclorotiazida

Tratamentul cu Exforge HCT trebuie nceput numai dup corectarea hipokaliemiei i a oricrei hipomagneziemii coexistente. Diureticele tiazidice pot accelera un nou debut al hipokaliemiei sau pot

agrava hipokaliemia existent. Diureticele tiazidice trebuie administrate cu precauie la pacieni cu afeciuni care implic pierderi accentuate de potasiu, de exemplu nefropatii cu pierdere de sruri i insuficien prerenal (cardiogen) a funciei renale. Dac apare hipokaliemia n timpul tratamentului cu hidroclorotiazid, trebuie ntrerupt administrarea Exforge HCT pn la stabilizarea echilibrului kaliemic.

Diureticele tiazidice pot accelera un nou debut al hiponatremiei i alcalozei hipocloremice sau pot agrava hiponatremia preexistent. A fost observat hiponatremia, nsoit de simptome neurologice (grea, dezorientare progresiv, apatie). Tratamentul cu hidroclorotiazid trebuie nceput numai dup corectarea hiponatremiei preexistente. n cazul n care apare hiponatremie sever sau rapid n timpul tratamentului cu Exforge HCT, tratamentul trebuie ntrerupt pn la normalizarea natremiei.

Toi pacienii crora li s-au administrat diuretice tiazidice trebuie s fie monitorizai periodic pentru a li se depista dezechilibrele electrolitice, mai ales cele privind potasiul, sodiul i magneziul.

5

Insuficien renal Diureticele tiazidice pot accelera apariia azotemiei la pacienii cu boal renal cronic. Cnd se utilizeaz Exforge HCT la pacienii cu insuficien renal, se recomand monitorizarea periodic a electroliilor serici (inclusiv kaliemia), creatinemia i concentraia plasmatic a acidului uric. Exforge HCT este contraindicat la pacienii cu insuficien renal sever, anurie sau care efectueaz edine de dializ (vezi pct. 4.3).

Nu este necesar ajustarea dozei de Exforge HCT la pacienii cu insuficien renal uoar pn la moderat (RFG 30 ml/min i 1,73 m2).

Utilizarea concomitent a ARA - inclusiv valsartan sau a inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) mpreun cu aliskiren este contraindicat la pacienii cu insuficien renal (RFG

6

Se recomand pruden la pacienii cu insuficien cardiac i afeciuni ale arterelor coronare, mai ales la administrarea dozei maxime de Exforge HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, deoarece datele

disponibile la aceste grupe de pacieni sunt limitate.

Stenoz valvular aortic i mitral Ca toate celelalte vasodilatatoare, se recomand precauie deosebit la pacienii cu stenoz mitral sau de stenoz aortic semnificativ care nu este de grad nalt.

Sarcin Tratamentul cu antagoniti ai receptorilor de angiotensin II (ARAII) nu trebuie iniiat n timpul sarcinii. Cu excepia cazului n care continuarea tratamentului cu ARAII este considerat esenial, pacientele care planific o sarcin trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguran stabilit pentru utilizarea n timpul sarcinii. Tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat, cnd sarcina este diagnosticat, i, dac este cazul, trebuie nceput un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 i 4.6).

Hiperaldosteronism primar

Pacienii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie tratai cu valsartan, antagonist al angiotensinei II, pentru c sistemul lor renin-angiotensin este afectat de boala de baz. Aadar, Exforge HCT nu este recomandat pentru aceast populaie.

Lupus eritematos sistemic

Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, au fost raportate ca activnd sau agravnd lupusul

eritematos sistemic.

Alte tulburri metabolice Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, pot altera tolerana la glucoz i pot crete concentraiile plasmatice ale colesterolului, trigliceridelor i ale acidului uric. La pacienii diabetici poate fi necesar ajustarea dozelor de insulin sau de medicamente antidiabetice orale.

Din cauza componentei hidroclorotiazid, Exforge HCT este contraindicat n hiperuricemia simptomatic. Hidroclorotiazida poate crete concentraiile plasmatice de acid uric din cauza clearance-ului sczut al acidului uric i poate cauza sau agrava hiperuricemia i, de asemenea, poate accelera evoluia gutei la pacienii susceptibili.

Tiazidele scad excreia urinar a calciului i pot determina o cretere uoar i tranzitorie a calcemiei, n absena unor tulburri cunoscute ale metabolismului calciului. Exforge HCT este contraindicat la pacienii cu hipercalcemie i trebuie utilizat numai dup corectarea oricrei hipercalcemii preexistente. Administrarea Exforge HCT trebuie ntrerupt dac hipercalcemia apare n timpul tratamentului. Concentraiile plasmatice de calciu trebuie monitorizate periodic n timpul tratamentului cu tiazide. Hipercalcemia marcat poate fi dovada unui hiperparatiroidism subiacent. Tratamentul cu tiazide trebuie ntrerupt naintea efecturii testelor pentru funcia glandei paratiroide.

Fotosensibilitate

n timpul tratamentului cu diuretice tiazidice au fost raportate cazuri de reacii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dac apar reacii de fotosensibilitate n timpul tratamentului cu Exforge HCT, se recomand oprirea definitiv a tratamentului. n cazul n care se consider necesar readministrarea de diuretice, se recomand protejarea zonelor expuse la soare sau la razele artificiale de UVA.

Glaucom acut cu unghi ngust

Hidroclorotiazida, o sulfonamid, a fost asociat cu o reacie idiosincratic care a condus la miopie acut tranzitorie i glaucom acut cu unghi ngust. Simptomele includ debutul acut al unei scderi a acuitii vizuale sau durere ocular i, n mod tipic, au aprut ntr-un interval de cteva ore pn la o sptmn de la iniierea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi ngust, netratat, poate conduce la cecitate.

7

Tratamentul principal const n oprirea administrrii hidroclorotiazidei ct mai repede posibil. Poate fi avut n vedere tratament medical sau chirurgical prompt dac presiunea intraocular rmne necontrolat. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi ngust pot include antecedente de alergie la sulfonamid sau penicilin.

Altele

Se recomand pruden la pacienii care au prezentat anterior hipersensibilitate la ali antagoniti ai receptorilor angiotensinei II. Reacii de hipersensibilitate la hidroclorotiazid sunt mai probabile la pacienii cu alergii i astm bronic.

Paciei vrstnici (vrsta de 65 ani i peste) Se recomand precauie, inclusiv monitorizarea mai frecvent a tensiunii arteriale, la pacienii vrstnici, mai ales la administrarea dozei maxime de Exforge HCT, 10 mg/320 mg/25 mg deoarece

datele disponibile pentru aceast categorie de pacieni sunt limitate.

Blocarea dubl a sistemului renin-angiotensin-aldosteron (SRAA) Administrarea concomitent a BRA, inclusiv valsartan, cu alte medicamente care acioneaz asupra SRAA este asociat cu incidena crescut a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei i modificrilor funciei renale comparativ cu administrarea n monoterapie. Se recomand monitorizarea tensiunii arteriale, funciei renale i a valorii electroliilor la pacienii crora li se administreaz Exforge HCT i alte medicamente care afecteaz SRAA.

Se recomand precauie cnd se administreaz concomitent ARA - inclusiv valsartan mpreun cu alte medicamente care blocheaz SRAA, cum sunt inhibitorii ECA sau aliskiren (vezi pct. 4.5).

Este contraindicat utilizarea concomitent ARA - inclusiv valsartan sau a ECA mpreun cu aliskiren la pacienii cu diabet zaharat sau insuficien renal (RFG

8

Nu se recomand utilizarea concomitent

Component

individual a

Exforge HCT

Interaciuni

cunoscute cu

medicamentele

urmtoare

Efectul interaciunii cu alte medicamente

Valsartan i HCT

Litiu S-au raportat creteri reversibile ale concentraiei plasmatice i toxicitii litiului n timpul administrrii concomitente a litiului cu inhibitori ECA, antagoniti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv valsartan, sau

tiazide. Deoarece clearance-ul renal al litiului este

redus de tiazide, riscul apariiei toxicitii litiului poate continua s creasc la administrarea Exforge HCT. Prin urmare, se recomand monitorizarea atent a concentraiilor plasmatice ale litiului n timpul administrrii concomitente.

Valsartan Diuretice care rein potasiu, suplimente cu

potasiu, substituente

minerale pentru regim

hiposodat care conin potasiu sau alte

medicamente care pot

crete concentraia plasmatic a potasiului

n cazul este necesar administrarea unui medicament care afecteaz concentraia potasiului n asociere cu valsartan, se recomand monitorizarea concentraiilor plasmatice ale potasiului.

Amlodipin Grepfrut sau suc de grepfrut

Nu este recomandat administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut deoarece biodisponibilitatea

poate fi crescut la unii pacieni, determinnd potenarea efectelor de reducere a tensiunii arteriale.

9

Se recomand pruden n cazul utilizrii concomitente.

Component

individual a

Exforge HCT

Interaciuni cuoscute

cu medicamentele

urmtoare

Efectul interaciunii cu alte medicamente

Amlodipin Inhibitori CYP3A4 (de exemplu

ketoconazol,

itraconazol, ritonavir)

Administrarea concomitent a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderai ai CYP3A4 (inhibitori de proteaz, antifungice cu structur azolic, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate

determina creterea uoar pn la semnificativ a expunerii la amlodipin. Semnificaia clinic a acestor variaii ale farmacocineticii poate fi mai pronunat la pacienii vrstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinic i ajustarea dozelor.

Inductorii

CYP3A4

(medicamente

anticonvulsivante,

[de exemplu

carbamazepin, fenobarbital,

fenitoin, fosfenitoin, primidon], rifampicin, Hypericum

perforatum

[suntoare])

Nu exist date disponibile cu privire la efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei.

Administrarea concomitent a inductorilor CYP3A4 (de exemplu, rifampicin, Hypericum perforatum) poate determina scderea concentraiei plasmatice de amlodipin. Amlodipina trebuie utilizat cu precauie n cazul asocierii cu inductori CYP3A4.

Simvastatin Administrarea concomitent de doze multiple de amlodipin 10 mg mpreun cu simvastatin 80 mg a determinat o cretere cu 77% a expunerii la simvastatin comparativ cu administrarea de simvastatin n monoterapie. Se recomand limitarea dozei de simvastatin la 20 mg zilnic la pacienii crora li se administreaz amlodipin.

Dantrolen

(perfuzie)

La animale, dup administrarea de verapamil i administrarea intravenoas de dantrolen, sunt observate cazuri de fibrilaie ventricular letal i colaps cardiovascular n asociere cu hiperpotasemie.

Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacieni cu predispoziie pentru hipertermia malign i la cei tratai pentru hipertermie malign, se recomand evitarea administrrii concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.

10

Valsartan i HCT

Medicamente

antiinflamatoare

nesteroidiene

(AINS), inclusiv

inhibitori selectivi

ai ciclooxigenazei

(inhibitori ai

COX-2), acid

acetilsalicilic

(>3 g/zi), i AINS neselective

AINS pot atenua efectul antihipertensiv att al

antagonitilor angiotensinei II, ct i al hidroclorotiazidei, cnd se administreaz concomitent. Suplimentar, utilizarea concomitent de Exforge HCT i AINS poate conduce la nrutirea funciei renale i la o cretere a concentraiei de potasiu din plasm. Astfel, se recomand monitorizarea funciei renale la nceputul tratamentului, precum i hidratarea adecvat a pacientului.

Valsartan Inhibitori ai

transportorului de

captare (rifampicin, ciclosporin) sau transportorului de

eflux (ritonavir)

Rezultatele unui studiu in vitro la esutul hepatic uman au indicat faptul c valsartanul este un substrat al transportorului de captare hepatic OATP1B1 i al transportorului de eflux hepatic MRP2. Administrarea

concomitent a inhibitorilor transportorului de captare (rifampicin, ciclosporin) sau ai transportorului de eflux (ritonavir) pot crete expunerea sistemic la valsartan.

HCT Alcool etilic,

barbiturice sau

narcotice

Administrarea concomitent de diuretice tiazidice cu substane care au, de asemenea, un efect de scdere a tensiunii arteriale (de exemplu reducerea activitii sistemului nervos central simpatic sau vasodilatare

direct) poate agrava hipotensiunea arterial ortostatic.

Amantadina Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot crete riscul de reacii adverse la amantadin.

Medicamente

anticolinergice i alte medicamente care

afecteaz motilitatea gastric

Medicamentele anticolinergice (de exemplu atropina,

biperiden) pot crete biodisponibilitatea diureticelor de tip tiazidic, aparent datorit unei scderi a motilitii gastro-intestinale i a vitezei de golire a stomacului. n schimb, se anticipeaz c substanele prokinetice, cum este cisaprida, pot scdea biodisponibilitatea diureticelor de tip tiazidic.

Medicamente

antidiabetice (de

exemplu insulin i medicamente

antidiabetice cu

administrare oral)

Tiazidele pot modifica tolerana la glucoz. Poate fi necesar ajustarea dozei de medicament antidiabetic.

- Metformin Metformina trebuie utilizat cu pruden datorit riscului de acidoz lactic indus de o posibil insuficien renal funcional legat de hidroclorotiazid.

Blocante beta-

adrenergice i diazoxid

Utilizarea concomitent de diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazid, concomitent cu blocante beta-adrenergice, pot crete riscul de hiperglicemie. Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, pot crete efectul hiperglicemiant al diazoxidului.

Ciclosporina Tratamentul concomitent cu ciclosporin poate crete riscul hiperuricemiei i complicaiilor de tipul gutei.

Medicamente

citotoxice

Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot scdea eliminarea renal a medicamentelor citotoxice (de exemplu ciclofosamid, complicaiilor de tipul metotrexat) i pot accentua efectele mielosupresive ale acestora.

11

Glicozide digitalice Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidice

pot s apar ca reacii adverse, favoriznd declanarea aritmiilor cardiace induse de digitalice.

Substane de contrast iodate

n caz de deshidratare indus de diuretice, exist un risc crescut de insuficien renal acut, n special n cazul administrrii de doze mari de substane iodate. Pacienii trebuie rehidratai nainte de administrare.

Rini schimbtoare de ioni

Absorbia diureticelor tiazidice, inclusiv a hidroclorotiazidei, este sczut de colestiramin sau colestipol. Aceasta poate conduce la efecte subterapeutice

ale diureticelor tiazidice. Cu toate acestea, oscilaia dozei de hidroclorotiazid i a rinii, astfel nct hidroclorotiazida s fie administrat cu minim 4 ore nainte sau 4-6 ore dup administrarea rinilor, ar putea scdea la minim interaciunea.

Medicamente care

influeneaz concentraia plasmatic de potasiu

Efectul hipokaliemic al hidroclorotiazidei poate fi crescut

de administrarea concomitent de diuretice kaliuretice, corticosteroizi, laxative, hormon adrenocorticotropic

(HACT), amfotericin, carbenoxolon, penicilin G i derivai de acid salicilic sau antiaritmice). Dac aceste medicamente sunt prescrise n asociere cu combinaia amlodipin/hidroclorotiazid/valsartan, se recomand monitorizarea concentraiilor plasmatice de potasiu.

Medicamente care

influeneaz concentraia plasmatic de sodiu

Efectul hiponatremic al diureticelor poate fi intensificat

de administrarea concomitent a medicamentelor, cum sunt antidepresivele, antipsihoticele, antiepilepticele etc.

Este necesar precauie n administrarea pe termen lung al acestor medicamente.

Medicamente care pot

induce torsada

vrfurilor

Din cauza riscului de apariie a hipokaliemiei, hidroclorotiazida trebuie administrat cu precauie cnd este asociat cu medicamente care ar putea induce torsada vrfurilor, mai ales antiaritmice clasa Ia i clasa III i unele antipsihotice.

Medicamente utilizate

n tratamentul gutei

(probenecid,

sulfinpirazon i alopurinol)

Ajustarea dozelor de medicamente uricozurice poate fi

necesar, deoarece hidroclorotiazida poate crete concentraia plasmatic a acidului uric. Poate fi necesar creterea dozei de probenecid sau de sulfinpirazon. Administrarea concomitent de diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazid, poate crete incidena reaciilor de hipersensibilitate la alopurinol.

Metildopa La pacienii care au urmat tratament concomitent cu metildopa i hidroclorotiazid au fost rapoarte cazuri izolate de anemie hemolitic.

Miorelaxante

antidepolarizante (de

exemplu

tubocurarina)

Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot accentua

aciunea curarizantelor.

Alte medicamente

antihipertensive

Tiazidele poteneaz aciunea antihipertensiv a altor medicamente antihipertensive (de exemplu guanetidin, metildopa, beta-blocani, vasodilatoare, blocani ai canalelor de calciu, inhibitori ECA, BRA i inhibitori direci ai reninei [IDR]).

12

Amine vasopresoare

(de exemplu

noradrenalina,

adrenalina)

Hidroclorotiazida poate scdea rspunsul la aminele presoare, cum este noradrenalina. Semnificaia clinic a acestui efect este incert i nu este suficient pentru a opri utilizarea acestora.

Srurile de calciu i vitamina D

Administrarea de diuretice tiazidice, inclusiv

hidroclorotiazid, concomitent cu vitamina D sau cu sruri de calciu, pot accentua creterea concentraiei plasmatice de calciu. Utilizarea concomitent a diureticelor de tip tiazidic poate conduce la hipercalcemie

la pacienii cu predispoziie pentru hipercalcemie (de exemplu hiperparatiroidism, neoplazie sau afeciuni mediate de vitamina D), crescnd reabsorbia calciului tubular.

Blocarea dubl a SRAA cu ARA, inhibitori ECA sau aliskiren Utilizarea concomitent ARA - inclusiv valsartan sau a ECA mpreun cu aliskiren este contraindicat la pacienii cu diabet zaharat sau insuficien renal (RFG

13

Hidroclorotiazida

Exist o experien limitat n ceea ce privete tratamentul cu hidroclorotiazid n timpul sarcinii, mai ales n primul trimestru de sarcin. Studiile la animale sunt insuficiente.

Hidroclorotiazida traverseaz bariera feto-placentar. Pe baza mecanismului farmacologic de aciune al hidroclorotiazidei, utilizarea sa n timpul celui de-al doilea i al treilea trimestru de sarcin poate compromite perfuzia feto-placentar i poate determina efecte fetale i neonatale, cum ar fi icter, tulburri de echilibru electrolitic i trombocitopenie.

Amlodipin/valsartan/hidroclorotiazid Nu exist experien privind utilizarea Exforge HCT la femeile nsrcinate. Pe baza datelor existente privind componentele, utilizarea Exforge HCT nu este recomandat n primul trimestru de sarcin i este contraindicat n al doilea i al treilea trimestru (vezi pct. 4.3 i 4.4).

Alptarea

Nu sunt disponibile informaii cu privire la utilizarea valsartan i/sau a amlodipinei n timpul alptrii. Hidroclorotiazida se elimin n laptele matern uman n cantiti mici. Tiazidele administrate n doze mari, care conduc la o diurez intens, pot inhiba producerea laptelui. Utilizarea de Exforge HCT n timpul alptrii nu este recomandat. Dac Exforge HCT este utilizat n timpul alptrii, dozele trebuie meninute la cele mai mici valori posibile. Sunt de preferat tratamente alternative cu profiluri de siguran mai bine determinate n timpul alptrii, n special n cazul alptrii unui nou-nscut sau a unui sugar nscut prematur.

Fertilitatea

Nu exist studii clinice privind fertilitatea la administrarea Exforge HCT.

Valsartan

Valsartan nu a avut efecte adverse asupra funciei de reproducere la obolani masculi sau femele, la care s-au administrat oral doze de pn la 200 mg/kg i zi. Aceast doz este echivalent cu o doz de 6 ori mai mare dect doza maxim recomandat la om, exprimat n mg/m2 (calculele presupun administrarea oral a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu greutatea de 60 kg).

Amlodipin

La unii pacieni tratai cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificri biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenial al amlodipinei asupra fertilitii sunt insuficiente. ntr-un studiu efectuat la obolani s-au nregistrat reacii adverse asupra fertilitii la mascul (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Pacienii care utilizeaz Exforge HCT i conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie s se aib n vedere c uneori poate apare ameeal sau oboseal.

Amlodipina poate avea o influen mic sau moderat asupra capacitii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dac pacienii tratai cu Exforge HCT prezint ameeli, cefalee, fatigabilitate sau grea, capacitatea de reacie poate fi afectat.

14

4.8 Reacii adverse

Profilul de siguran a Exforge HCT prezentat mai jos se bazeaz pe studiile clinice efectuate cu Exforge HCT i pe profilul cunoscut al componentelor individuale, amlodipin, valsartan i hidroclorotiazid.

Rezumatul profilului de siguran Sigurana Exforge HCT a fost evaluat la doza maxim de 10 mg/320 mg/25 mg ntr-un studiu clinic controlat, pe termen scurt (8 sptmni), cu 2271 de pacieni, din care 582 de pacieni au primit valsartan n combinaie cu amlodipin i hidroclorotiazid. Reaciile adverse au fost, n general, uoare i temporare i au necesitat rar ntreruperea terapiei. n acest studiu clinic, activ, controlat, cele mai frecvente motive pentru ntreruperea terapiei cu Exforge HCT au fost ameelile i hipotensiunea (0,7%).

ntr-un studiu clinic, controlat, de 8 sptmni, nu au fost observate reacii semnificative adverse, noi sau neateptate, n cazul triplei terapii, fa de efectele cunoscute ale monoterapiei sau componentelor terapiei duale.

n studiul clinic, controlat, de 8 sptmni, modificrile observate ale parametrilor de laborator n cazul combinaiei de Exforge HCT au fost minore i conforme cu mecanismul farmacologic de aciune a agenilor monoterapiei. Prezena valsartanul n combinaia tripl a atenuat efectul hipokaliemic al hidroclorotiazidei.

Lista reaciilor adverse sub form de tabel Urmtoarele reacii adverse, enumerate n Baza de date i frecven MedDRA pe aparate, sisteme i organe, se refer la Exforge HCT (amlodipin/valsartan/HCT) i amlodipin, valsartan i HCT individual.

foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 i

15

Tulburri metabolice i de nutriie

Anorexie Mai puin frecvente

-- -- --

Hipercalcemie Mai puin frecvente

-- -- Rare

Hiperglicemie -- Foarte rare -- Rare

Hiperlipidemie Mai puin frecvente

-- -- --

Hiperuricemie Mai puin frecvente

-- -- Frecvente

Alcaloz hipocloremic -- -- -- Foarte rare

Hipokaliemie Frecvente -- -- Foarte

frecvente

Hipomagneziemie -- -- -- Frecvente

Hiponatremie Mai puin frecvente

-- -- Frecvente

Agravarea statusului

metabolic al diabetului

zaharat

-- -- -- Rare

Tulburri psihice Depresie -- Mai puin frecvente

-- Rare

Insomnie/tulburri de somn Mai puin frecvente

Mai puin frecvente

-- Rare

Dispoziie oscilant -- Mai puin frecvente

--

Confuzie -- Rare -- --

Tulburri ale sistemului nervos

Coordonare anormal Mai puin frecvente

-- -- --

Ameeal Frecvente Frecvente -- Rare

Ameeal postural, ameeal la efort

Mai puin frecvente

-- -- --

Disgeuzie Mai puin frecvente

Mai puin frecvente

-- --

Sindrom extrapiramidal -- Cu frecven necunoscut

-- --

Cefalee Frecvente Frecvente -- Rare

Hipertonie -- Foarte rare -- --

Letargie Mai puin frecvente

-- -- --

Parestezie Mai puin frecvente

Mai puin frecvente

-- Rare

Neuropatie periferic, neuropatie

Mai puin frecvente

Foarte rare -- --

Somnolen Mai puin frecvente

Frecvente -- --

Sincop Mai puin frecvente

Mai puin frecvente

-- --

Tremor -- Mai puin frecvente

-- --

Hipoestezie -- Mai puin frecvente

-- --

16

Tulburri oculare Glaucom acut cu unghi ngust

-- -- -- Cu frecven necunoscut

Tulburare vizual -- Mai puin frecvente

-- --

Afectare vizual Mai puin frecvente

Mai puin frecvente

-- Rare

Tulburri acustice i vestibulare

Tinitus -- Mai puin frecvente

-- --

Vertij Mai puin frecvente

-- Mai puin frecvente

--

Tulburri cardiace

Palpitaii -- Frecvente -- --

Tahicardia Mai puin frecvente

-- -- --

Aritmii (inclusiv

bradicardia, tahicardie

ventricular i fibrilaie atrial)

-- Foarte rare -- Rare

Infarct miocardic -- Foarte rare -- --

Tulburri vasculare

nroire -- Frecvente -- --

Hipotensiune arterial Frecvente Mai puin frecvente

-- --

Hipotensiune arterial ortostatic

Mai puin frecvente

-- -- Frecvente

Flebit, tromboflebit Mai puin frecvente

-- -- --

Vasculit -- Foarte rare Cu frecven necunoscut

--

Tulburri respiratorii,

toracice i mediastinale

Tuse Mai puin frecvente

Foarte rare Mai puin frecvente

--

Dispnee Mai puin frecvente

Mai puin frecvente

-- --

Probleme de respiraie, edem pulmonar, pneumonit

-- -- -- Foarte rare

Rinit -- Mai puin frecvente

-- --

Gt iritat Mai puin frecvente

-- -- --

17

Tulburri gastro-intestinale

Disconfort abdominal,

durere n regiunea

superioar a abdomenului

Mai puin frecvente

Frecvente Mai puin frecvente

Rare

Respiraie mirositoare Mai puin frecvente

-- -- --

Modificarea obiceiurilor

intestinale

-- Mai puin frecvente

-- --

Constipaie -- -- -- Rare

Scderea apetitului alimentar

-- -- -- Frecvente

Diaree Mai puin frecvente

Mai puin frecvente

-- Rare

Senzaie de uscciune a gurii

Mai puin frecvente

Mai puin frecvente

-- --

Dispepsie Frecvente Mai puin frecvente

-- --

Gastrit -- Foarte rare -- --

Hiperplazie gingival -- Foarte rare -- --

Greuri Mai puin frecvente

Frecvente -- Frecvente

Pancreatit -- Foarte rare -- Foarte rare

Vrsturi Mai puin frecvente

Mai puin frecvente

-- Frecvente

Tulburri hepatobiliare

Creterea nivelului enzimelor hepatice, inclusiv

creterea nivelului bilirubinei plasmatice

-- Foarte

rare**

Cu frecven necunoscut

--

Hepatit -- Foarte rare -- --

Colestaz intrahepatic, icter

-- Foarte rare -- Rare

18

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat

Alopecie -- Mai puin frecvente

--

Angioedem -- Foarte rare Cu frecven necunoscut

--

Dermatit buloas -- -- Cu frecven necunoscut

--

Reacii cutanate similare cu cele ale lupusului

eritematos, reactivarea

afeciunii cutanate lupus eritematos

-- -- -- Foarte rare

Eritem multiform -- Foarte rare -- Cu frecven necunoscut

Exantem -- Mai puin frecvente

-- --

Hiperhidroz Mai puin frecvente

Mai puin frecvente

-- --

Reacie de fotosensibilitate* -- Foarte rare -- Rare

Prurit Mai puin frecvente

Mai puin frecvente

Cu frecven necunoscut

--

Purpur -- Mai puin frecvente

-- Rare

Erupii cutanate tranzitorii -- Mai puin frecvente

Cu frecven necunoscut

Frecvente

Decolorarea pielii -- Mai puin frecvente

-- --

Urticarie i alte forme de erupii cutanate tranzitorii

-- Foarte rare -- Frecvente

Vasculit necrotizant i necroz epidermic toxic

-- -- -- Foarte rare

Dermatit exfoliativ -- Foarte rare -- --

Sindrom Stevens-Johnson -- Foarte rare -- --

Edem Quincke -- Foarte rare -- --

Tulburri musculo-

scheletice i ale esutului conjunctiv

Artralgie -- Mai puin frecvente

-- --

Dureri de spate Mai puin frecvente

Mai puin frecvente

-- --

Umflarea articulaiilor Mai puin frecvente

-- -- --

Spasme musculare Mai puin frecvente

Mai puin frecvente

-- Cu frecven necunoscut

Slbiciune muscular Mai puin frecvente

-- -- --

Mialgie Mai puin frecvente

Mai puin frecvente

Cu frecven necunoscut

--

Durere la nivelul

extremitilor Mai puin frecvente

-- -- --

Edem la nivelul gleznei -- Frecvente -- --

19

Tulburri renale i ale cilor urinare

Creterea creatininei plasmatice

Mai puin frecvente

-- Cu frecven necunoscut

--

Tulburri de miciune Mai puin frecvente

Nocturie -- Mai puin frecvente

-- --

Polachiurie Frecvente Mai puin frecvente

Disfuncie renal -- -- -- Cu frecven necunoscut

Insuficien renal acut Mai puin frecvente

-- -- Cu frecven necunoscut

Insuficien renal i afectarea funciei renale

-- -- Cu frecven necunoscut

Rare

Tulburri ale aparatului genital

i snului

Impoten Mai puin frecvente

Mai puin frecvente

-- Frecvente

Ginecomastie Mai puin frecvente

-- --

Tulburri generale i la nivelul locului de

administrare

Abazie, tulburri de mers Mai puin frecvente

-- -- --

Astenie Mai puin frecvente

Mai puin frecvente

-- Cu frecven necunoscut

Disconfort, stare general proast

Mai puin frecvente

Mai puin frecvente

-- --

Oboseal Frecvente Frecvente Mai puin frecvente

--

Durere toracic non-cardiac

Mai puin frecvente

Mai puin frecvente

-- --

Edem Frecvente Frecvente -- --

Durere -- Mai puin frecvente

-- --

Pirexie -- -- -- Cu frecven necunoscut

Investigaii diagnostice

Creterea nivelului de lipide -- -- -- Foarte frecvente

Creterea azotului ureei din snge

Mai puin frecvente

-- -- --

Creterea acidului uric din snge

Mai puin frecvente

-- --

Glicozuria -- -- -- Rare

Scderea concentraiei plasmatice de potasiu

Mai puin frecvente

-- -- --

Creterea concentraiei plasmatice de potasiu

-- -- Cu frecven necunoscut

--

Luare n greutate Mai puin frecvente

Mai puin frecvente

-- --

Scdere n greutate -- Mai puin frecvente

-- --

* Vezi pct. 4.4 Fotosensibilitate

** n principal corelate cu colestaz

20

Raportarea reaciilor adverse suspectate Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

Nu exist experien privind supradozajul cu Exforge HCT. Principalul simptom al unui supradozaj cu valtarsan este posibil s fie hipotensiunea arterial marcat i o stare de ameeal. Supradozajul cu amlodipin poate determina vasodilataie periferic excesiv i posibil tahicardie reflex. La administrarea amlodipinei, s-au raportat hipotensiune sistemic pronunat, inclusiv oc cu sfrit letal.

Tratament

Amlodipin/Valsartan/Hidroclorotiazid Hipotensiunea arterial semnificativ din punct de vedere clinic, cauzat de un supradozaj cu Exforge HCT impune asigurarea de asisten cardiovascular activ, incluznd monitorizarea frecvent a funciilor cardiace i respiratorii, aezarea extremitilor ntr-o poziie superioar fa de restul corpului i supravegherea volumului circulant i a cantitii de urin produs. Un vasoconstrictor poate ajuta la restabilirea tonusului vascular i a tensiunii arteriale cu condiia ca utilizarea sa s nu fie contraindicat. Gluconatul de calciu administrat intravenos poate fi util pentru inversarea efectelor blocrii canalelor de calciu.

Amlodipin Dac ingerarea a avut loc recent se poate lua n considerare inducerea vrsturilor sau splturile gastrice. S-a demonstrat c administrarea de crbune activat la voluntarii sntoi imediat dup sau pn la dou ore de la ingerarea amlodipinei reduce semnificativ absorbia de amlodipin. Este puin probabil ca amlodipina s fie eliminat prin hemodializ.

Valsartan

Este puin probabil ca valsartanul s fie eliminat prin hemodializ.

Hidroclorotiazid Supradozajul cu hidroclorotiazid este asociat cu depleia de electrolii (hipokaliemie, hipocloremie) i hipovolemie rezultat din diurez excesiv. Cele mai frecvente semne i simptome ale supradozajului sunt greurile i somnolena. Hipokaliemia poate conduce la spasme musculare i/sau aritmie accentuat, asociat cu utilizarea concomitent de glucozide digitalice sau anumite produse medicamentoase atiaritmice.

Nivelul la care hidroclorotiazida este eliminat prin hemodializ nu a fost stabilit nc.

5. PROPRIETI FARMACOLOGICE

5.1 Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: Medicamente care acioneaz asupra sistemului renin-angiotensin, antagoniti ai angiotensinei II, alte combinaii, codul ATC: C09DX01.

Mecanism de aciune Exforge HCT asociaz trei compui antihipertensivi cu mecanisme complementare, pentru controlul tensiunii arteriale la pacienii cu hipertensiune arterial esenial: amlodipina aparine clasei de antagoniti ai calciului, valsartanul clasei de antagoniti ai angiotensinei II iar hidroclorotiazida aparine clasei de diuretice tiazidice. Asocierea acestor substane are un efect antihipertensiv aditiv.

21

Amlodipin/Valsartan/Hidroclorotiazid Eficacitate i siguran clinic Exforge HCT a fost studiat ntr-un studiu dublu orb, activ, controlat, la pacienii hpertensivi. Un total de 2271 de pacieni cu hipertensiune arterial moderat pn la sever (tensiunea arterial medie de baz sistolic/diastolic a fost de 170/107 mmHg) au primit tratamente cu amlodipin/valsartan/hidroclorotiazid 10 mg/320 mg/25 mg, valsartan/ hidroclorotiazid 320 mg/25 mg, amlodipin/valsartan 10 mg/320 mg, sau hidroclorotiazid/amlodipin 25 mg/10 mg. La debutul studiului, pacienilor li s-au administrat doze mai mici din combinaia terapeutic i li s-a mrit doza pn la doza maxim pn n sptmna 2.

n sptmna 8, reducerea medie a tensiunii arteriale sistolice/diastolice a fost de 39,7/24,7 mmHg la administrarea de Exforge HCT, 32,0/19,7 mmHg la administrarea de valsartan/hidroclorotiazid, 33,5/21,5 mmHg la administrarea de amlodipin/valsartan i 31,5/19,5 mmHg la administrarea de amlodipin/hidroclorotiazid. Tripla combinaie terapeutic a fost statistic superioar fiecreia dintre combinaiile terapeutice duale pentru reducerea tensiunii arteriale diastolice i sistolice. Reducerea tensiunii arteriale diastolice i sistolice la administrarea de Exforge HCT a fost cu 7,6/5,0 mmHg mai mare fa de valsartan/hidroclorotiazid, cu 6,2/3,3 mmHg mai mare fa de amlodipin/valsartan i cu 8,2/5,3 mmHg mai mare fa de amlodipin/hidroclorotiazid. Efectul total de reducere a tensiunii arteriale a fost obinut n 2 sptmni de administrare a dozei maxime de Exforge HCT. Procentaje statistic mai mari de pacieni au atins controlul tensiunii arteriale (

22

Ca i n cazul altor blocani ai canalelor de calciu, msurtorile hemodinamice ale funciei cardiace efectuate n timpul repausului sau n timpul desfurrii de activiti fizice (sau mers) la pacienii cu funcie ventricular normal, tratai cu amlodipin, au evideniat n general o mic cretere a indicelui cardiac fr o influen semnificativ asupra dP/dt sau asupra presiunii sau volumului telediastolic al ventriculului stng. n cadrul studiilor hemodinamice, amlodipina nu a fost asociat cu un efect inotrop negativ cnd este administrat n dozele din intervalul terapeutic la animale i oameni sntoi, chiar i atunci cnd este administrat la oameni concomitent cu betablocante.

Amlodipina nu afecteaz funcia sinoatrial nodal sau de conducere atrioventricular la animale i oameni sntoi. n cadrul studiilor clinice n care amlodipina a fost administrat mpreun cu betablocante pacienilor care sufer fie de hipertensiune arterial fie de angin, nu s-au observat efecte adverse asupra parametrilor electrocardiogramei.

Amlodipina a fost studiat la pacieni cu angin stabil cronic, cu angin vasospastic i cu afeciuni ale arterelor coronare documentate angiografic.

Eficacitate i siguran clinic Utilizarea la pacieni cu hipertensiune arterial A fost efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, privind morbiditatea-mortalitatea, denumit Studiul

privind tratamentul antihipertensiv i de reducere a concentraiilor plasmatice ale lipidelor pentru prevenirea infarctului miocardic (ALLHAT) pentru a compara terapiile mai noi: amlodipin 2,5-10 mg/zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor al ECA) ca terapii de

prim linie fa de terapia diuretic tiazidic, clortalidon 12,5-25 mg/zi n hipertensiunea arterial uoar pn la moderat.

Un total de 33357 de pacieni hipertensivi cu vrsta de 55 de ani sau peste au fost randomizai i urmrii pe o durat medie de 4,9 ani. Pacieni prezentau cel puin un factor de risc suplimentar privind afeciunea coronarian, inclusiv: infarct miocardic sau accident vascular cerebral anterior (>6 luni nainte de nscriere) sau alt afeciune cardiovascular aterosclerotic diagnosticat (total 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), concentraie plasmatic a lipoproteinelor cu densitate mare (HDL) - colesterol

23

La majoritatea pacienilor declanarea aciunii antihipertensive are loc la 2 ore dup administrarea unei singure doze orale, iar scderea maxim a tensiunii arteriale se obine n 4-6 ore. Efectul antihipertensiv dureaz peste 24 ore dup administrare. n timpul administrrii repetate, scderea maxim a tensiunii arteriale, pentru orice priz, se atinge n general dup 2-4 sptmni.

Hidroclorotiazida

Mecanism de aciune Zona de aciune a diureticelor tiazidice este, n principal, n tubul contort distal al nefronului. S-a demonstrat c exist un receptor de mare afinitate n cortexul renal ca loc de legare principal pentru aciunea diureticelor tiazidice, precum i pentru inhibarea transportului NaCl n tubul contort distal. Modul de aciune al tiazidelor este prin inhibarea mecanismului simport de transport al grupelor ionice, Na

+/Cl

-, probabil prin competiia pentru situsul Cl-, astfel afectnd mecanismele electrolitice de reabsorbie: n mod direct cresc eliminarea de sodiu i clor ntr-o proporie aproximativ egal, i indirect, prin aceast aciune diuretic scad volumul plasmatic, cu creterea consecutiv a activitii reninei plasmatice, secreia de aldosteron i pierderea urinar de potasiu, precum i o scdere a concentraiilor plasmatice ale potasiului.

Copii i adolesceni Agenia European a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Exforge HCT la toate subgrupele de copii i adolesceni n hipertensiune arterial esenial (vezi pct. 4.2 pentru informaii privind utilizarea la copii i adolesceni).

5.2 Proprieti farmacocinetice

Linearitate

Amlodipina, valsartanul i hidroclorotiazida prezint o farmacocinetic linear.

Amlodipin/valsartan/hidroclorotiazid n urma administrii orale de Exforge HCT la aduli sntoi, concentraiile maxime plasmatice ale amlodipinei, valsartanlui i hidroclorotiazidei sunt atinse n 6-8 ore, 3 ore, respectiv 2 ore. Rata i msura absorbiei amlodipinei, valsartan i hidroclorotiazidei din Exforge HCT sunt aceleai ca atunci cnd sunt administrate individual.

Amlodipina

Absorbie Dup administrarea oral a dozelor terapeutice de amlodipin n monoterapie, concentraia plasmatic maxim de amlodipin se atinge dup 6-12 ore. S-a calculat c biodisponibilitatea absolut se situeaz ntre 64% i 80%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectat de ingerarea de alimente.

Distribuie Volumul de distribuie este de aproximativ 21 l/kg. Studii in vitro cu amlodipin au demonstrat c aproximativ 97,5% din medicamentul circulant se leag de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Amlodipina este metabolizat n proporie mare (aproximativ 90%) la nivelul ficatului n metabolii inactivi.

Eliminare

Eliminarea amlodipinei din plasm este bifazic, cu un timp de njumtire terminal prin eliminare de aproximativ 30 pn la 50 ore. Concentraiile plasmatice la starea de echilibru s-au atins dup o administrare continu timp de 7-8 zile. Zece la sut din cantitatea de iniial de amlodipin i 60% din metaboliii si se excret prin urin.

24

Valsartan

Absorbie Dup administrarea oral de valsartan n monoterapie, concentraia plasmatic maxim de valsartan se atinge dup 2-4 ore. Biodisponibilitatea absolut medie este de 23%. Alimentele diminueaz expunerea (calculat cu ajutorul ASC) la valsartan cu aproximativ 40%, iar concentraia plasmatic maxim (Cmax) cu aproximativ 50%, dei, ncepnd cu 8 ore dup administrarea dozei, concentraiile plasmatice ale valsartanului sunt similare la grupurile care au consumat alimente cu ale celor care nu au consumat. Cu toate acestea, scderea ASC nu este nsoit de o diminuare semnificativ din punct de vedere clinic a efectului terapeutic, astfel valsartanul putnd fi administrat cu sau fr alimente.

Distribuie Volumul de distribuie al valsartanului la starea de echilibru, dup administrarea intravenoas, este de aproximativ 17 litri, indicnd c valsartanul nu se distribuie n proporie mare n esuturi. Valsartanul se leag intens de proteinele plasmatice (94-97%), n principal de albumina plasmatic.

Metabolizare

Valsartanul nu se metabolizeaz n mod semnificativ, doar 20% din doz fiind recuperat sub form de metabolii. n plasm s-au identificat concentraii sczute ale unui hidroximetabolit (sub 10% din ASC a valsartanului). Acest metabolit este inactiv din punct de vedere farmacologic.

Eliminare

Valsartanul prezint o cinetic de descompunere multiexponenial (t

25

Populaii speciale Copii i adolesceni (sub 18 ani) Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind populaia pediatric.

Pacieni vrstnici (vrsta de 65 ani i peste) Timpul de atingere al concentraiei plasmatice maxime al amlodipinei este similar pentru pacienii tineri i pentru cei vrstnici. La pacienii vrstnici, clearance-ul amlodipinei tinde s scad determinnd creterea ariei de sub curb (ASC) i a timpului de njumtire prin eliminare. ASC sistemic medie a valsartanului este cu 70% mai mare la vrstnici comparativ cu cei tineri, astfel fiind necesar pruden n momentul creterii dozei.

Expunerea sistemic la valsartan este uor mrit a pacienii vrstnici comparativ cu pacienii tineri, dar acest lucru nu s-a dovedit a avea semnificaie clinic.

Date limitate sugereaz c clearance-ul sistemic al hidroclorotiazidei este sczut att la utilizatorii vrstnici sntoi, ct i la cei pacienii hipertensivi, comparativ cu voluntari tineri sntoi.

Cum cele trei componente sunt la fel de bine tolerate la pacienii tineri i vrstnici, se recomand terapii cu doze normale (vezi pct. 4.2).

Insuficien renal

Farmacocinetica amlodipinei nu este influenat n mod semnificativ de insuficiena renal. Dup cum se ateapt n cazul unui compus al crui clearance renal reprezint doar 30% din clearance-ul plasmatic total, nu s-a observat nici o corelaie ntre funcia renal i expunerea sistemic la valsartan.

Pacienii cu insuficien renal uoar pn la moderat pot primi, aadar, doza iniial obinuit (vezi pct. 4.2 i 4.4).

n prezena insuficienei renale, concentraiile plasmatice medii maxime i valorile ASC ale hidroclorotiazidei cresc, iar rata de excreie urinar scade. La pacienii cu insuficien uoar pn la moderat, a fost observat o cretere de 3 ori a ASC a hidroclorotiazidei. La pacienii cu insuficien renal sever, a fost observat o cretere de 8 ori a ASC. Exforge HCT este contraindicat la pacienii cu insuficien renal sever, anurie sau care efectueaz edine de dializ (vezi pct. 4.3).

Insuficien hepatic Datele privind administrarea amlodipinei la pacieni cu insuficien hepatic sunt foarte limitate. Pacienii cu insuficien hepatic prezint un clearance al amlodipinei sczut, ceea ce determin o cretere a ASC de aproximativ 40-60%. n medie, la pacienii cu o boal cronic hepatic uoar pn la moderat, expunerea (evaluat n funcie de valorile ASC) la valsartan este dubl fa de cea observat la voluntarii sntoi (care au caracteristici similare n ceea ce privete vrsta, sexul i greutatea). Din cauza componentei valsartan, Exforge HCT este contraindicat la pacieni cu insuficien hepatic (vezi pct. 4.2 i 4.3).

5.3 Date preclinice de siguran

Amlodipin/Valsartan/Hidroclorotiazid ntr-o serie de studii preclinice de siguran efectuate pe cteva specii de animale cu amlodipin, valsartan, hidroclorotiazid, valsartan/hidroclorotiazid, amlodipin/valsartan i amlodipin/valsartan/hidroclorotiazid (Exforge HCT), nu au existat dovezi de toxicitate sistemic sau la nivelul organelor care ar afecta advers dezvoltarea Exforge HCT pentru administrare clinic la oameni.

26

Studii preclinice de siguran de pn la 13 sptmni au fost efectuate cu administrarea de amlodipin/valsartan/ hidroclorotiazid la obolani. Combinaia a condus la reducerea anticipat a masei de celule roii (eritrocite, hemoglobin, hematocrit i reticulocite), creterea concentraiei plasmatice ureei, creterea concentraiei plasmatice a creatininei, creterea concentraiei plasmatice a potasiului, hiperplazie juxtaglomerular (JG) la nivelul rinichilor i eroziuni focale la nivelul glandelor stomacale la obolani. Toate aceste modificri au fost reversibile dup o perioad de recuperare de 4 sptmni i au fost considerate efecte farmacologice exagerate.

Combinaia de amlodipin/valsartan/ hidroclorotiazid nu a fost testat cu privire la genotoxicitate sau carcinogenicitate, neexistnd dvezi ale interaciunilor dintre aceste substane care sunt pe pia de mult timp. Totui, amlodipina, valsartanul i hidroclorotiazida au fost testate individual cu privire la genotoxicitate sau carcinogenicitate, cu rezultate negative.

Amlodipin Toxicitate asupra funciei de reproducere Studiile cu privire la toxicitatea asupra funciei de reproducere efectuate la obolani i oareci au artat ntrzierea naterii, prelungirea duratei travaliului i scderea ratei de supravieuire a puilor n cazul administrrii unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari dect doza maxim recomandat la om, exprimat n mg/kg.

Afectarea fertilitii

La obolanii crora li s-a administrat amlodipin (64 de zile n cazul masculilor i 14 zile n cazul femelelor, nainte de mperechere) n doze de 10 mg/kg i zi (de 8 ori* doza maxim recomandat la om, exprimat n mg/m2) nu a fost observat afectarea fertilitii. ntr-un alt studiu efectuat la obolani, n cadrul cruia masculii de obolan au fost tratai cu besilat de amlodipin timp de 30 zile, la o doz comparabil cu doza administrat la om, exprimat n mg/kg, s-au nregistrat concentraii plasmatice sczute ale hormonului foliculostimulant i testosteronului i, de asemenea, scderi ale densitii spermei i ale numrului de spermatii mature i celule Sertoli.

Carcinogenitate, mutagenitate

La obolanii i oarecii crora li s-a administrat amlodipin pe cale oral timp de doi ani, n doze zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg i zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doz administrat (la oarece doz similar cu doza zilnic maxim recomandat la om de 10 mg, iar la obolani o doz de dou ori mai mare*, exprimat n mg/m2) a fost apropriat de doza maxim tolerat pentru oareci, dar nu i pentru obolani.

Studiile de mutagenitate nu au evideniat efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel cromozomial.

*Raportat la pacieni cu greutatea de 50 kg.

Valsartan

Datele preclinice nu au evideniat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenionale farmacologice privind evaluarea siguranei, toxicitii dup doze repetate, genotoxicitii, carcinogenitii.

La obolan, administrarea unor doze toxice pentru mam (600 mg/kg i zi) n timpul ultimelor zile de gestaie i lactaiei au determinat o rat mai mic de supravieuire, o cretere mai mic n greutate i o ntrziere n dezvoltare (detaare a pavilionului urechii externe i deschidere a canalului auricular) la pui (vezi pct. 4.6). Aceste doze administrate la obolan (600 mg/kg i zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari dect doza maxim recomandat la om, exprimat n mg/m2 (calculul ia n considerare administrarea oral a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu o greutate de 60 kg).

27

n studiile preclinice de siguran, administrarea de doze mari de valsartan (ntre 200 i 600 mg/kg) a provocat la obolani o scdere a parametrilor eritrocitari (numrul de eritrocite, valoarea hemoglobinei, hematocritul) i dovezi de modificare a hemodinamicii renale (cretere moderat a uremiei, hiperplazie tubular renal i bazofilie la masculi). Aceste doze administrate la obolan (ntre 200 i 600 mg/kg i zi) sunt de aproximativ 6 pn la 18 ori mai mari dect doza maxim recomandat la om, exprimat n mg/m2 (calculul ia n considerare o administrarea oral a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu o greutate de 60 kg).

La maimuele marmoset, n cazul administrrii de doze echivalente, modificrile au fost similare, dar mai severe, n special la nivel renal, unde modificrile au determinat nefropatie nsoit de cretere a uremiei i a creatininemiei.

De asemenea, la ambele specii a fost observat hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate modificrile au fost considerate a fi consecina aciunii farmacologice a valsartanului, care produce hipotensiune arterial prelungit, mai ales la maimuele marmoset. La dozele terapeutice de valsartan administrate la om, hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio

relevan.

6. PROPRIETI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienilor

Nucleu

Celuloz microcristalin Crospovidon Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Film

Hipromeloz Dioxid de titan (E171)

Macrogol 4000

Talc

6.2 Incompatibiliti

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauii speciale pentru pstrare

A nu se pstra la temperaturi peste 30C.

A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

28

6.5 Natura i coninutul ambalajului

Blistere din PVC/PVDC. Un blister conine 7, 10 sau 14 comprimate filmate. Mrimile ambalajului: 14, 28, 30, 56, 90, 98 sau 280 comprimate filmate. Ambalaje colective care conin 280 comprimate, coninnd 20 de cutii, fiecare coninnd 14 comprimate.

Blistere perforate din PVC/PVDC pentru eliberarea unei uniti dozate pentru utilizare n spital: Mrimile ambalajului: 56, 98 sau 280 comprimate filmate Ambalaje colective care conin 280 comprimate, coninnd 4 de cutii, fiecare coninnd 70 comprimate.

Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.

6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare

Fr cerine speciale.

7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Marea Britanie

8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/09/569/001-012

9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Data primei autorizri: 16 octombrie 2009 Data ultimei rennoiri a autorizaiei:

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

29

1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Exforge HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg comprimate filmate

2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare comprimat filmat conine amlodipin 10 mg (sub form de besilat de amlodipin), valsartan 160 mg i hidroclorotiazid 12,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTIC

Comprimat filmat (comprimat)

Comprimate galben pal, ovaloide, biconvexe, cu muchiile rotunjite, inscripionate NVR pe o fa i VDL pe cealalt.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaii terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale eseniale ca terapie de substituie la pacienii aduli a cror tensiune arterial este controlat adecvat prin combinaie cu amlodipin, valsartan i hidroclorotiazid (HCT), administrate fie ca trei formule cu un component, fie ca formule cu dou sau un component.

4.2 Doze i mod de administrare

Doze

Doza recomandat de Exforge HCT este de o tablet pe zi, care se va lua, de preferin, dimineaa.

nainte de a trece la tratamentul cu Exforge HCT, pacienii trebuie controlai cu doze stabile de monocomponente luate n acelai timp. Doza de Exforge HCT trebuie s se bazeze pe dozele componentelor individuale ale combinaiei la momentul schimbrii tratamentului.

Doza maxim recomandat de Exforge HCT este de 10 mg/320 mg/25 mg.

Grupe speciale de pacieni Insuficien renal Datorit componentei hidroclorotiazid, utilizarea de Exforge HCT este contraindicat la pacienii cu anurie (vezi pct. 4.3) i la pacienii cu insuficien renal sever (rat de filtrare glomerular (RFG)

30

Insuficien hepatic Datorit componentei valsartan, Exforge HCT este contraindicat la pacienii cu insuficien hepatic sever (vezi pct. 4.3). La pacienii cu insuficien hepatic uoar pn la moderat fr colestaz, doza maxim recomandat este de 80 mg valsartan, aadar Exforge HCT nu este adecvat pentru aceast grup de pacieni (vezi pct. 4.3, 4.4. i 5.2.). Nu au fost stabilite recomandri cu privire la dozele de amlodipin pentru pacienii cu insuficien hepatic uoar pn la moderat.

Insuficien cardiac i afeciuni ale arterelor coronare Experiena privind utilizarea Exforge HCT este limitat, mai ales la administrarea dozei maxime, la pacieni cu insuficien cardiac i afeciuni ale arterelor coronare. Se recomand precauie la pacienii cu insuficien cardiac i afeciuni ale arterelor coronare, mai ales la administrarea dozei maxime de Exforge HCT, 10 mg/320 mg/25 mg.

Pacienii vrstnici (vrsta de 65 ani i peste) Se recomand precauie, inclusiv monitorizarea mai frecvent a tensiunii arteriale, la pacienii vrstnici, mai ales la administrarea dozei maxime de Exforge HCT, 10 mg/320 mg/25 mg deoarece

datele disponibile pentru aceast categorie de pacieni sunt limitate.

Copii i adolesceni Exforge HCT nu prezint utilizare relevant la copii i adolesceni (pacieni cu vrste sub 18 ani) n indicaia hipertensiune arterial esenial.

Mod de administrare

Administrare oral. Exforge HCT poate fi administrat cu sau fr alimente. Comprimatele trebuie nghiite ntregi, cu puin ap, la aceeai or din zi i, preferabil, dimineaa.

4.3 Contraindicaii

Hipersensibilitatea la substanele active, la alte derivate de sulfonamide, derivai ai dihidropiridinei sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1.

Al doilea i al treilea trimestru de sarcin (vezi pct. 4.4 i 4.6). Insuficien hepatic, ciroz biliar sau colestaz. Insuficien renal sever (RFG

31

4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Nu au fost evaluate sigurana si eficacitatea administrrii amlodipinei n criza hipertensiv.

Pacieni cu depleie sodic i/sau volemic S-a observat o hipotensiune arterial pronunat n cazul a 1,7% dintre pacienii tratai cu doza maxim de Exforge HCT (10 mg/320 mg/25 mg) fa de 1,8% dintre pacienii tratai cu valsartan/hidroclorotiazid (320 mg/25 mg), 0,4% dintre pacienii tratai cu amlodipin/valsartan (10 mg/320 mg) i 0,2% dintre cei tratai cu of hidroclorotiazid/amlodipin (25 mg/10 mg) n cadrul unui studiu controlat la pacieni cu hipertensiune arterial moderat i sever.

La pacienii cu depleie de sodiu i/sau cu depleie volemic, cum sunt cei crora li se administreaz doze mari de diuretice, poate aprea hipotensiunea arterial simptomatic, dup iniierea tratamentului cu Exforge HCT. Exforge HCT trebuie utilizat numai dup corectarea oricrei depleii preexistente de sodiu i/sau volemic.

Dac apare hipotensiunea arterial excesiv dup administrarea de Exforge HCT, pacientul trebuie meninut n poziie orizontal i, dac este cazul, trebuie s i se administreze o perfuzie intravenoas cu ser fiziologic. Tratamentul poate fi continuat dup stabilizarea tensiunii arteriale.

Modificri ale electroliilor din plasm Amlodipin/valsartan/hidroclorotiazid ntr-un studiu controlat cu administrare de Exforge HCT, la muli dintre pacieni, efectele contrare ale valsartanului 320 mg i hidroclorotiazidei 25 mg asupra concentraiei serice de potasiu s-au echilibrat. La ali pacieni, unul dintre efecte poate fi dominant. Trebuie efectuate determinri periodice ale concentraiei serice de electrolii pentru detectarea unui posibil dezechilibru al acestei concentraii la intervale adecvate de timp.

Trebuie efectuat determinarea periodic a electroliilor plasmatici i a potasiului, la intervale adecvate, pentru a detecta posibilul dezechilibru electrolitic, mai ales la pacieni cu ali factori de risc, cum ar fi funcia renal afectat, tratamentul cu alte medicamente sau antecedente de dezechilibru electrolitic.

Valsartan

Nu se recomand utilizarea concomitent cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, substitueni de sare alimentar care conin potasiu sau alte medicamente care cresc potasemia (heparin, etc.). Monitorizarea potasemiei trebuie avut n vedere dac se consider necesar.

Hidroclorotiazida

Tratamentul cu Exforge HCT trebuie nceput numai dup corectarea hipokaliemiei i a oricrei hipomagneziemii coexistente. Diureticele tiazidice pot accelera un nou debut al hipokaliemiei sau pot

agrava hipokaliemia existent. Diureticele tiazidice trebuie administrate cu precauie la pacieni cu afeciuni care implic pierderi accentuate de potasiu, de exemplu nefropatii cu pierdere de sruri i insuficien prerenal (cardiogen) a funciei renale. Dac apare hipokaliemia n timpul tratamentului cu hidroclorotiazid, trebuie ntrerupt administrarea Exforge HCT pn la stabilizarea echilibrului kaliemic.

Diureticele tiazidice pot accelera un nou debut al hiponatremiei i alcalozei hipocloremice sau pot agrava hiponatremia preexistent. A fost observat hiponatremia, nsoit de simptome neurologice (grea, dezorientare progresiv, apatie). Tratamentul cu hidroclorotiazid trebuie nceput numai dup corectarea hiponatremiei preexistente. n cazul n care apare hiponatremie sever sau rapid n timpul tratamentului cu Exforge HCT, tratamentul trebuie ntrerupt pn la normalizarea natremiei.

Toi pacienii crora li s-au administrat diuretice tiazidice trebuie s fie monitorizai periodic pentru a li se depista dezechilibrele electrolitice, mai ales cele privind potasiul, sodiul i magneziul.

32

Insuficien renal Diureticele tiazidice pot accelera apariia azotemiei la pacienii cu boal renal cronic. Cnd se utilizeaz Exforge HCT la pacienii cu insuficien renal, se recomand monitorizarea periodic a electroliilor serici (inclusiv kaliemia), creatinemia i concentraia plasmatic a acidului uric. Exforge HCT este contraindicat la pacienii cu insuficien renal sever, anurie sau care efectueaz edine de dializ (vezi pct. 4.3).

Nu este necesar ajustarea dozei de Exforge HCT la pacienii cu insuficien renal uoar pn la moderat (RFG 30 ml/min i 1,73 m2).

Utilizarea concomitent a ARA - inclusiv valsartan sau a inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) mpreun cu aliskiren este contraindicat la pacienii cu insuficien renal (RFG

33

Se recomand pruden la pacienii cu insuficien cardiac i afeciuni ale arterelor coronare, mai ales la administrarea dozei maxime de Exforge HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, deoarece datele

disponibile la aceste grupe de pacieni sunt limitate.

Stenoz valvular aortic i mitral Ca toate celelalte vasodilatatoare, se recomand precauie deosebit la pacienii cu stenoz mitral sau de stenoz aortic semnificativ care nu este de grad nalt.

Sarcin Tratamentul cu antagoniti ai receptorilor de angiotensin II (ARAII) nu trebuie iniiat n timpul sarcinii. Cu excepia cazului n care continuarea tratamentului cu ARAII este considerat esenial, pacientele care planific o sarcin trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguran stabilit pentru utilizarea n timpul sarcinii. Tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat, cnd sarcina este diagnosticat, i, dac este cazul, trebuie nceput un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 i 4.6).

Hiperaldosteronism primar

Pacienii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie tratai cu valsartan, antagonist al angiotensinei II, pentru c sistemul lor renin-angiotensin este afectat de boala de baz. Aadar, Exforge HCT nu este recomandat pentru aceast populaie.

Lupus eritematos sistemic

Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, au fost raportate ca activnd sau agravnd lupusul

eritematos sistemic.

Alte tulburri metabolice Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, pot altera tolerana la glucoz i pot crete concentraiile plasmatice ale colesterolului, trigliceridelor i ale acidului uric. La pacienii diabetici poate fi necesar ajustarea dozelor de insulin sau de medicamente antidiabetice orale.

Din cauza componentei hidroclorotiazid, Exforge HCT este contraindicat n hiperuricemia simptomatic. Hidroclorotiazida poate crete concentraiile plasmatice de acid uric din cauza clearance-ului sczut al acidului uric i poate cauza sau agrava hiperuricemia i, de asemenea, poate accelera evoluia gutei la pacienii susceptibili.

Tiazidele scad excreia urinar a calciului i pot determina o cretere uoar i tranzitorie a calcemiei, n absena unor tulburri cunoscute ale metabolismului calciului. Exforge HCT este contraindicat la pacienii cu hipercalcemie i trebuie utilizat numai dup corectarea oricrei hipercalcemii preexistente. Administrarea Exforge HCT trebuie ntrerupt dac hipercalcemia apare n timpul tratamentului. Concentraiile plasmatice de calciu trebuie monitorizate periodic n timpul tratamentului cu tiazide. Hipercalcemia marcat poate fi dovada unui hiperparatiroidism subiacent. Tratamentul cu tiazide trebuie ntrerupt naintea efecturii testelor pentru funcia glandei paratiroide.

Fotosensibilitate

n timpul tratamentului cu diuretice tiazidice au fost raportate cazuri de reacii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dac apar reacii de fotosensibilitate n timpul tratamentului cu Exforge HCT, se recomand oprirea definitiv a tratamentului. n cazul n care se consider necesar readministrarea de diuretice, se recomand protejarea zonelor expuse la soare sau la razele artificiale de UVA.

Glaucom acut cu unghi ngust

Hidroclorotiazida, o sulfonamid, a fost asociat cu o reacie idiosincratic care a condus la miopie acut tranzitorie i glaucom acut cu unghi ngust. Simptomele includ debutul acut al unei scderi a acuitii vizuale sau durere ocular i, n mod tipic, au aprut ntr-un interval de cteva ore pn la o sptmn de la iniierea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi ngust, netratat, poate conduce la cecitate.

34

Tratamentul principal const n oprirea administrrii hidroclorotiazidei ct mai repede posibil. Poate fi avut n vedere tratament medical sau chirurgical prompt dac presiunea intraocular rmne necontrolat. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi ngust pot include antecedente de alergie la sulfonamid sau penicilin.

Altele

Se recomand pruden la pacienii care au prezentat anterior hipersensibilitate la ali antagoniti ai receptorilor angiotensinei II. Reacii de hipersensibilitate la hidroclorotiazid sunt mai probabile la pacienii cu alergii i astm bronic.

Paciei vrstnici (vrsta de 65 ani i peste) Se recomand precauie, inclusiv monitorizarea mai frecvent a tensiunii arteriale, la pacienii vrstnici, mai ales la administrarea dozei maxime de Exforge HCT, 10 mg/320 mg/25 mg deoarece

datele disponibile pentru aceast categorie de pacieni sunt limitate.

Blocarea dubl a sistemului renin-angiotensin-aldosteron (SRAA) Administrarea concomitent a BRA, inclusiv valsartan, cu alte medicamente care acioneaz asupra SRAA este asociat cu incidena crescut a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei i modificrilor funciei renale comparativ cu administrarea n monoterapie. Se recomand monitorizarea tensiunii arteriale, funciei renale i a valorii electroliilor la pacienii crora li se administreaz Exforge HCT i alte medicamente care afecteaz SRAA.

Se recomand precauie cnd se administreaz concomitent ARA - inclusiv valsartan mpreun cu alte medicamente care blocheaz SRAA, cum sunt inhibitorii ECA sau aliskiren (vezi pct. 4.5).

Este contraindicat utilizarea concomitent ARA - inclusiv valsartan sau a ECA mpreun cu aliskiren la pacienii cu diabet zaharat sau insuficien renal (RFG

35

Nu se recomand utilizarea concomitent

Component

individual a

Exforge HCT

Interaciuni

cunoscute cu

medicamentele

urmtoare

Efectul interaciunii cu alte medicamente

Valsartan i HCT

Litiu S-au raportat creteri reversibile ale concentraiei plasmatice i toxicitii litiului n timpul administrrii concomitente a litiului cu inhibitori ECA, antagoniti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv valsartan, sau

tiazide. Deoarece clearance-ul renal al litiului este

redus de tiazide, riscul apariiei toxicitii litiului poate continua s creasc la administrarea Exforge HCT. Prin urmare, se recomand monitorizarea atent a concentraiilor plasmatice ale litiului n timpul administrrii concomitente.

Valsartan Diuretice care rein potasiu, suplimente cu

potasiu, substituente

minerale pentru regim

hiposodat care conin potasiu sau alte

medicamente care pot

crete concentraia plasmatic a potasiului

n cazul este necesar administrarea unui medicament care afecteaz concentraia potasiului n asociere cu valsartan, se recomand monitorizarea concentraiilor plasmatice ale potasiului.

Amlodipin Grepfrut sau suc de grepfrut

Nu este recomandat administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut deoarece biodisponibilitatea

poate fi crescut la unii pacieni, determinnd potenarea efectelor de reducere a tensiunii arteriale.

36

Se recomand pruden n cazul utilizrii concomitente.

Component

individual a

Exforge HCT

Interaciuni cuoscute

cu medicamentele

urmtoare

Efectul interaciunii cu alte medicamente

Amlodipin Inhibitori CYP3A4 (de exemplu

ketoconazol,

itraconazol, ritonavir)

Administrarea concomitent a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderai ai CYP3A4 (inhibitori de proteaz, antifungice cu structur azolic, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate

determina creterea uoar pn la semnificativ a expunerii la amlodipin. Semnificaia clinic a acestor variaii ale farmacocineticii poate fi mai pronunat la pacienii vrstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinic i ajustarea dozelor.

Inductorii

CYP3A4

(medicamente

anticonvulsivante,

[de exemplu

carbamazepin, fenobarbital,

fenitoin, fosfenitoin, primidon], rifampicin, Hypericum

perforatum

[suntoare])

Nu exist date disponibile cu privire la efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei.

Administrarea concomitent a inductorilor CYP3A4 (de exemplu, rifampicin, Hypericum perforatum) poate determina scderea concentraiei plasmatice de amlodipin. Amlodipina trebuie utilizat cu precauie n cazul asocierii cu inductori CYP3A4.

Simvastatin Administrarea concomitent de doze multiple de amlodipin 10 mg mpreun cu simvastatin 80 mg a determinat o cretere cu 77% a expunerii la simvastatin comparativ cu administrarea de simvastatin n monoterapie. Se recomand limitarea dozei de simvastatin la 20 mg zilnic la pacienii crora li se administreaz amlodipin.

Dantrolen

(perfuzie)

La animale, dup administrarea de verapamil i administrarea intravenoas de dantrolen, sunt observate cazuri de fibrilaie ventricular letal i colaps cardiovascular n asociere cu hiperpotasemie.

Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacieni cu predispoziie pentru hipertermia malign i la cei tratai pentru hipertermie malign, se recomand evitarea administrrii concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.

37

Valsartan i HCT

Medicamente

antiinflamatoare

nesteroidiene

(AINS), inclusiv

inhibitori selectivi

ai ciclooxigenazei

(inhibitori ai

COX-2), acid

acetilsalicilic

(>3 g/zi), i AINS neselective

AINS pot atenua efectul antihipertensiv att al

antagonitilor angiotensinei II, ct i al hidroclorotiazidei, cnd se administreaz concomitent. Suplimentar, utilizarea concomitent de Exforge HCT i AINS poate conduce la nrutirea funciei renale i la o cretere a concentraiei de potasiu din plasm. Astfel, se recomand monitorizarea funciei renale la nceputul tratamentului, precum i hidratarea adecvat a pacientului.

Valsartan Inhibitori ai

transportorului de

captare (rifampicin, ciclosporin) sau transportorului de

eflux (ritonavir)

Rezultatele unui studiu in vitro la esutul hepatic uman au indicat faptul c valsartanul este un substrat al transportorului de captare hepatic OATP1B1 i al transportorului de eflux hepatic MRP2. Administrarea

concomitent a inhibitorilor transportorului de captare (rifampicin, ciclosporin) sau ai transportorului de eflux (ritonavir) pot crete expunerea sistemic la valsartan.

HCT Alcool etilic,

barbiturice sau

narcotice

Administrarea concomitent de diuretice tiazidice cu substane care au, de asemenea, un efect de scdere a tensiunii arteriale (de exemplu reducerea activitii sistemului nervos central simpatic sau vasodilatare

direct) poate agrava hipotensiunea arterial ortostatic.

Amantadina Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot crete riscul de reacii adverse la amantadin.

Medicamente

anticolinergice i alte medicamente care

afecteaz motilitatea gastric

Medicamentele anticolinergice (de exemplu atropina,

biperiden) pot crete biodisponibilitatea diureticelor de tip tiazidic, aparent datorit unei scderi a motilitii gastro-intestinale i a vitezei de golire a stomacului. n schimb, se anticipeaz c substanele prokinetice, cum este cisaprida, pot scdea biodisponibilitatea diureticelor de tip tiazidic.

Medicamente

antidiabetice (de

exemplu insulin i medicamente

antidiabetice cu

administrare oral)

Tiazidele pot modifica tolerana la glucoz. Poate fi necesar ajustarea dozei de medicament antidiabetic.

- Metformin Metformina trebuie utilizat cu pruden datorit riscului de acidoz lactic indus de o posibil insuficien renal funcional legat de hidroclorotiazid.

Blocante beta-

adrenergice i diazoxid

Utilizarea concomitent de diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazid, concomitent cu blocante beta-adrenergice, pot crete riscul de hiperglicemie. Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, pot crete efectul hiperglicemiant al diazoxidului.

Ciclosporina Tratamentul concomitent cu ciclosporin poate crete riscul hiperuricemiei i complicaiilor de tipul gutei.

Medicamente

citotoxice

Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot scdea eliminarea renal a medicamentelor citotoxice (de exemplu ciclofosamid, complicaiilor de tipul metotrexat) i pot accentua efectele mielosupresive ale acestora.

38

Glicozide digitalice Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidice

pot s apar ca reacii adverse, favoriznd declanarea aritmiilor cardiace induse de digitalice.

Substane de contrast iodate

n caz de deshidratare indus de diuretice, exist un risc crescut de insuficien renal acut, n special n cazul administrrii de doze mari de substane iodate. Pacienii trebuie rehidratai nainte de administrare.

Rini schimbtoare de ioni

Absorbia diureticelor tiazidice, inclusiv a hidroclorotiazidei, este sczut de colestiramin sau colestipol. Aceasta poate conduce la efecte subterapeutice

ale diureticelor tiazidice. Cu toate acestea, oscilaia dozei de hidroclorotiazid i a rinii, astfel nct hidroclorotiazida s fie administrat cu minim 4 ore nainte sau 4-6 ore dup administrarea rinilor, ar putea scdea la minim interaciunea.

Medicamente care

influeneaz concentraia plasmatic de potasiu

Efectul hipokaliemic al hidroclorotiazidei poate fi crescut

de administrarea concomitent de diuretice kaliuretice, corticosteroizi, laxative, hormon adrenocorticotropic

(HACT), amfotericin, carbenoxolon, penicilin G i derivai de acid salicilic sau antiaritmice). Dac aceste medicamente sunt prescrise n asociere cu combinaia amlodipin/hidroclorotiazid/valsartan, se recomand monitorizarea concentraiilor plasmatice de potasiu.

Medicamente care

influeneaz concentraia plasmatic de sodiu

Efectul hiponatremic al diureticelor poate fi intensificat

de administrarea concomitent a medicamentelor, cum sunt antidepresivele, antipsihoticele, antiepilepticele etc.

Este necesar precauie n administrarea pe termen lung al acestor medicamente.

Medicamente care pot

induce torsada

vrfurilor

Din cauza riscului de apariie a hipokaliemiei, hidroclorotiazida trebuie administrat cu precauie cnd este asociat cu medicamente care ar putea induce torsada vrfurilor, mai ales antiaritmice clasa Ia i clasa III i unele antipsihotice.

Medicamente utilizate

n tratamentul gutei

(probenecid,

sulfinpirazon i alopurinol)

Ajustarea dozelor de medicamente uricozurice poate fi

necesar, deoarece hidroclorotiazida poate crete concentraia plasmatic a acidului uric. Poate fi necesar creterea dozei de probenecid sau de sulfinpirazon. Administrarea concomitent de diuretice tiazidice, inclusiv hidroclorotiazid, poate crete incidena reaciilor de hipersensibilitate la alopurinol.

Metildopa La pacienii care au urmat tratament concomitent cu metildopa i hidroclorotiazid au fost rapoarte cazuri izolate de anemie hemolitic.

Miorelaxante

antidepolarizante (de

exemplu

tubocurarina)

Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot accentua

aciunea curarizantelor.

Alte medicamente

antihipertensive

Tiazidele poteneaz aciunea antihipertensiv a altor medicamente antihipertensive (de exemplu guanetidin, metildopa, beta-blocani, vasodilatoare, blocani ai canalelor de calciu, inhibitori ECA, BRA i inhibitori direci ai reninei [IDR]).

39

Amine vasopresoare

(de exemplu

noradrenalina,

adrenalina)

Hidroclorotiazida poate scdea rspunsul la aminele presoare, cum este noradrenalina. Semnificaia clinic a acestui efect este incert i nu este suficient pentru a opri utilizarea acestora.

Srurile de calciu i vitamina D

Administrarea de diuretice tiazidice, inclusiv

hidroclorotiazid, concomitent cu vitamina D sau cu sruri de calciu, pot accentua creterea concentraiei plasmatice de calciu. Utilizarea concomitent a diureticelor de tip tiazidic poate conduce la hipercalcemie

la pacienii cu predispoziie pentru hipercalcemie (de exemplu hiperparatiroidism, neoplazie sau afeciuni mediate de vitamina D), crescnd reabsorbia calciului tubular.

Blocarea dubl a SRAA cu ARA, inhibitori ECA sau aliskiren Utilizarea concomitent ARA - inclusiv valsartan sau a ECA mpreun cu aliskiren este contraindicat la pacienii cu diabet zaharat sau insuficien renal (RFG

40

Hidroclorotiazida

Exist o experien limitat n ceea ce privete tratamentul cu hidroclorotiazid n timpul sarcinii, mai ales n primul trimestru de sarcin. Studiile la animale sunt insuficiente.

Hidroclorotiazida traverseaz bariera feto-placentar. Pe baza mecanismului farmacologic de aciune al hidroclorotiazidei, utilizarea sa n timpul celui de-al doilea i al treilea trimestru de sarcin poate compromite perfuzia feto-placentar i poate determina efecte fetale i neonatale, cum ar fi icter, tulburri de echilibru electrolitic i trombocitopenie.

Amlodipin/valsartan/hidroclorotiazid Nu exist experien privind utilizarea Exforge HCT la femeile nsrcinate. Pe baza datelor existente privind componentele, utilizarea Exforge HCT nu este recomandat n primul trimestru de sarcin i este contraindicat n al doilea i al treilea trimestru (vezi pct. 4.3 i 4.4).

Alptarea

Nu sunt disponibile informaii cu privire la utilizarea valsartan i/sau a amlodipinei n timpul alptrii. Hidroclorotiazida se elimin n laptele matern uman n cantiti mici. Tiazidele administrate n doze mari, care conduc la o diurez intens, pot inhiba producerea laptelui. Utilizarea de Exforge HCT n timpul alptrii nu este recomandat. Dac Exforge HCT este utilizat n timpul alptrii, dozele trebuie meninute la cele mai mici valori posibile. Sunt de preferat tratamente alternative cu profiluri de siguran mai bine determinate n timpul alptrii, n special n cazul alptrii unui nou-nscut sau a unui sugar nscut prematur.

Fertilitatea

Nu exist studii clinice privind fertilitatea la administrarea Exforge HCT.

Valsartan

Valsartan nu a avut efecte adverse asupra funciei de reproducere la obolani masculi sau femele, la care s-au administrat oral doze de pn la 200 mg/kg i zi. Aceast doz este echivalent cu o doz de 6 ori mai mare dect doza maxim recomandat la om, exprimat n mg/m2 (calculele presupun administrarea oral a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu greutatea de 60 kg).

Amlodipin

La unii pacieni tratai cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificri biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenial al amlodipinei asupra fertilitii sunt insuficiente. ntr-un studiu efectuat la obolani s-au nregistrat reacii adverse asupra fertilitii la mascul (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Pacienii care utilizeaz Exforge HCT i conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie s se aib n vedere c uneori poate apare ameeal sau oboseal.

Amlodipina poate avea o influen mic sau moderat asupra capacitii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dac pacienii tratai cu Exforge HCT prezint ameeli, cefalee, fatigabilitate sau grea, capacitatea de reacie poate fi afectat.

41

4.8 Reacii adverse

Profilul de siguran a Exforge HCT prezentat mai jos se bazeaz pe studiile clinice efectuate cu Exforge HCT i pe profilul cunoscut al componentelor individuale, amlodipin, valsartan i hidroclorotiazid.

Rezumatul profilului de siguran Sigurana Exforge HCT a fost evaluat la doza maxim de 10 mg/320 mg/25 mg ntr-un studiu clinic controlat, pe termen scurt (8 sptmni), cu 2271 de pacieni, din care 582 de pacieni au primit valsartan n combinaie cu amlodipin i hidroclorotiazid. Reaciile adverse au fost, n general, uoare i temporare i au necesitat rar ntreruperea terapiei. n acest studiu clinic, activ, controlat, cele mai frecvente motive pentru ntreruperea terapiei cu Exforge HCT au fost ameelile i hipotensiunea (0,7%).

ntr-un studiu clinic, controlat, de 8 sptmni, nu au fost observate reacii semnificative adverse, noi sau neateptate, n cazul triplei terapii, fa de efectele cunoscute ale monoterapiei sau componentelor terapiei duale.

n studiul clinic, controlat, de 8 sptmni, modificrile observate ale parametrilor de laborator n cazul combinaiei de Exforge HCT au fost minore i conforme cu mecanismul farmacologic de aciune a agenilor monoterapiei. Prezena valsartanul n combinaia tripl a atenuat efectul hipokaliemic al hidroclorotiazidei.

Lista reaciilor adverse sub form de tabel Urmtoarele reacii adverse, enumerate n Baza de date i frecven MedDRA pe aparate, sisteme i organe, se refer la Exforge HCT (amlodipin/valsartan/HCT) i amlodipin, valsartan i HCT individual.

foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 i

42

Tulburri metabolice i de nutriie

Anorexie Mai puin frecvente

-- -- --

Hipercalcemie Mai puin frecvente

-- -- Rare

Hiperglicemie -- Foarte rare -- Rare

Hiperlipidemie Mai puin frecvente

-- -- --

Hiperuricemie Mai puin frecvente

-- -- Frecvente

Alcaloz hipocloremic -- -- -- Foarte rare

Hipokaliemie Frecvente -- -- Foarte

frecvente

Hipomagneziemie -- -- -- Frecvente

Hiponatremie Mai puin frecvente

-- -- Frecvente

Agravarea statusului

metabolic al diabetului

zaharat

-- -- -- Rare

Tulburri psihice Depresie -- Mai puin frecvente

-- Rare

Insomnie/tulburri de somn Mai puin frecvente

Mai puin frecvente

-- Rare

Dispoziie oscilant -- Mai puin frecvente

--

Confuzie -- Rare -- --

Tulburri ale sistemului nervos

Coordonare anormal Mai puin frecvente

-- -- --

Ameeal Frecvente Frecvente -- Rare

Ameeal postural, ameeal la efort

Mai puin frecvente

-- -- --

Disgeuzie Mai puin frecvente

Mai puin frecvente

-- --

Sindrom extrapiramidal -- Cu frecven necunoscut

-- --

Cefalee Frecvente Frecvente -- Rare

Hipertonie -- Foarte rare -- --

Letargie Mai puin frecvente

-- -- --

Parestezie Mai puin frecvente

Mai puin frecvente

-- Rare

Neuropatie periferic, neuropatie

Mai puin frecvente

Foarte rare -- --

Somnolen Mai puin frecvente

Frecvente -- --

Sincop Mai puin frecvente

Mai puin frecvente

-- --

Tremor -- Mai puin frecvente

-- --

Hipoestezie -- Mai puin frecvente

-- --

43

Tulburri oculare Glaucom acut cu unghi ngust

-- -- -- Cu frecven necunoscut