exemestano + everolimus en cáncer de mama metastásico: ventajas y desventajas · 2012. 7. 25. ·...

Exemestano + Everolimus en cáncer de mama metastásico: Ventajas y desventajas Mauricio Lema Medina MD Clínica de Oncología Astorga / Clínica SOMA, Medellín

www.mastologiacolombia.wordpress.com

Hormonoterapia en cáncer de mama metastásico Mujeres postmenopáusicas

Cáncer de mama metastásico Bajo riesgo (Hueso/Tejidos blandos)

Inhibidor Aromatasa no esteroideo Anastrozol / Letrozol

Progresión Bajo riesgo

Inhibidor de Aromatasa esteroideo Exemestano


Modelo estándar 1

Bonneterre J, et al. J Clin Oncol 18:3748-3757, 2000 Nabholtz JM. et al. .J Clin Oncol 18:3758-3767, 2000 Mouridsen H, et al. J Clin Oncol 21:2101-2109, 2003.

Mauriac L, et al. Breast Cancer Res Treat. 117:69-75, 2009.





Fulvestrant


Modelo estándar 2


Di Leo A, et al. J Clin Oncol. 28:4594-600, 2010.







Modelo estándar 1/2

Fulvestrant


Mauriac L, et al. Breast Cancer Res Treat. 117:69-75, 2009. Di Leo A, et al. J Clin Oncol. 28:4594-600, 2010.







Fulvestrant

Exemestano


Mauriac L, et al. Breast Cancer Res Treat. 117:69-75, 2009. Di Leo A, et al. J Clin Oncol. 28:4594-600, 2010.








Fulvestrant

Hortobagyi GN et al. SABCS 2011;Abstract S3.7. Baselga J et al. N Engl J Med 2011;[Epub ahead of print].

Everolimus for Postmenopausal Women with Advanced Breast Cancer: Updated Results of the BOLERO-‐2 Phase III Trial

Adapted from Atkins MB et al. Nat Rev Drug Discov 2009;8(7):535-‐6.

Mechanism of AcXon of mTOR Inhibitors

Crosstalk between ER and mTOR Signaling

Adapted from Di Cosimo S, Baselga J. Nat Rev Clin Oncol 2010;7(3):139-‐47.

Hortobagyi GN et al. SABCS 2011;Abstract S3-‐7.

Postmenopausal, ER-‐posiXve locally advanced or metastaXc breast cancer Progression on letrozole or anastrozole (n = 724)

R

Everolimus – 10 mg daily +

Exemestane – 25 mg daily

(n = 485)

Placebo +

Exemestane – 25 mg daily

(n = 239)

StraKficaKon: SensiXvity to prior hormonal therapy and presence of visceral metastases

Endpoints: •  Primary: Progression-‐free survival (PFS) by local assessment •  Secondary: Overall survival, overall response rate, quality of life,

safety, bone markers, pharmacokineXcs

BOLERO-‐2 Study Design

Sensibilidad a terapia hormonal previa

≥24 meses de terapia hormonal antes de la recurrencia en tratamiento adyuvante o Respuesta / estabilización por ≥24 semanas de terapia hormonal para enfermedad avanzada.

BOLERO-‐2 (12-‐Mo Follow-‐up): PFS

•  Significant PFS benefit with everolimus observed in all paXent subgroups including: age, hormone sensiXvity, visceral metastasis, ECOG PS, previous chemotherapy, number of previous therapies, and PR status

Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-‐7.

PaXents at Risk, n

Local Central

EVE + EXE (E/N = 267/485) PBO + EXE (E/N = 190/239)

HR: 0.44 (95% CI: 0.36-‐0.53; Log rank P value: < 1 x 10-‐16) EVE + EXE: 7.4 mos PBO + EXE: 3.2 mos

PaXe

nts (%

)

100

80

60

40

20

0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96

Wks

485 436 365 303 246 188 136 96 64 45 34 21 13 9 2 2

239 190 131 95 63 45 29 19 12 8 6 6 4 2 0 0

Everolimus

Placebo

0

0

EVE + EXE (E/N = 155/485) PBO + EXE (E/N = 127/239)

HR = 0.36 (95% CI: 0.28-‐0.45; Log rank P value: < 1 x 10-‐16)

EVE + EXE: 11.0 mos PBO + EXE: 4.1 mos

100

80

60

40

20

0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96

Wks

485 422 351 284 224 176 119 86 57 38 32 22 12 7 2 2

239 179 112 74 56 36 23 18 8 5 4 4 3 1 0 0

Everolimus

Placebo

0

0

Response and Clinical Benefit


Everolimus + Exemestane

Placebo + Exemestane

Response Clinical Benefit

Percen

t

12.0%

1.3%

50.5%

25.5%

P < 0.0001

P < 0.0001

Common Adverse Events

Everolimus + Exemestane

(n = 482)

Placebo + Exemestane

(n = 238) All Grades Grade 3/4 All Grades Grade 3/4

Stomatitis 59% 8% 11% <1% Rash 39% 1% 6% 0 Fatigue 36% <5% 27% 1% Diarrhea 33% <3% 19% <1% Decreased appetite 30% 1% 12% <1% Nausea 29% <2% 28% 1% Noninfectious pneumonitis 15% 3% 0 0

Hyperglycemia 14% <6% 2% <1%


Eficaz Desenlace PFS / CB

Claramente posterga la progresión de la enfermedad

Conveniente Vía administración Oral

No requiere de administración parenteral

Seguro Desenlaces SAE / Muertes

Pese a sus efectos adversos, aproximadamente 80% lo toleran. Mortalidad por tratamiento en rango aceptable.

Generalizable Inclusión Amplia

No hay subgrupos grandes que no sean candidatas potenciales (excepto enfermedad pulmonar crónica).

Everolimus + Exemestane Ventajas

Eficaz Desenlace PFS / CB / OS

Claramente posterga la progresión de la enfermedad No sabemos si se incrementa la supervivencia

InConveniente Vía administración Oral

No requiere de administración parenteral Depende del cumplimiento de la paciente, requiere de compromiso DIARIO, potencial de abuso del sistema

InSeguro Desenlaces SAE / Muertes

Pese a sus efectos adversos, aproximadamente 80% lo toleran. Mortalidad por tratamiento en rango aceptable. Infecciones y muertes tóxicas más comunes que con sólo exemestano.

No Generalizable Inclusión Amplia / Restringida

No hay subgrupos grandes que no sean candidatas potenciales (excepto enfermedad pulmonar crónica). Costo-‐efecKvidad desconocida. Requiere de un entorno ópKmo para la paciente con acompañamiento de Familia/Cuidador, MD, QF

Everolimus + Exemestane Ventajas & Desventajas

Pausa ACTIVA ¿Adopción para todas?

-‐ Eficacia

Adaptación... Por ejemplo...

-‐ 1ª Línea: Fulv + Ana (SWOG S0026)

-‐ 2ª Línea: Exemestano + Everolimus (BOLERO-‐2)

AlternaXvas

-‐ CONFIRM

¿Adopción para ninguna?

-‐ Eventos adversos

-‐ Muertes





IAE + mTORi Exemestano + Everolimus


Modelo estándar 3 Post BOLERO-‐2

?

Fulvestrant (Dosis CONFIRM)

IAE: Inhibidor de aromatasa esteroideo mTORi: Inhibidor del mTOR


Di Leo A, et al. J Clin Oncol. 28:4594-600, 2010. Baselga J, et al.. N Engl J Med..366:520-9, 2012.

A Phase III Randomized Trial of Anastrozole Versus Anastrozole and Fulvestrant as First-‐Line Therapy for Postmenopausal Women with MetastaKc Breast Cancer: SWOG S0226. Study Design

Mehta RS et al. SABCS 2011;Abstract S1-‐1.

Postmenopausal, ER/PR-‐posiXve metastaXc breast cancer (N = 690)

R

Anastrozole -‐ 1 mg PO daily Treatment unXl progression; crossover to

fulvestrant strongly encouraged aser progression

Anastrozole – 1 mg PO daily First cycle of 28 days:

Subsequent cycles of 28 days:

Fulvestrant – 500 mg IM (2x5mL) Day 1 Fulvestrant – 250 mg IM (1x5mL) Day 14 Fulvestrant – 250 mg IM (1x5mL) Day 28

Fulvestrant – 250 mg IM (1x5mL) Day 28 Treat unXl progression

Primary endpoint: Progression-‐free survival

Primary Endpoint: Progression-‐Free Survival

With permission from Mehta RS et al. SABCS 2011;Abstract S1-‐1.

Anastrozole + Fulvestrant (268 events) Anastrozole (297 events) StraKfied log-‐rank p = 0.0070

Median PFS Anastrozole 13.5 mos (95% CI 12.1-‐15.1) CombinaXon 15.0 mos (95% CI 13.2-‐18.4)

HR = 0.80 (95% CI 0.68-‐0.94)

Median OS Anastrozole 41.3 mos (95% CI 37.2-‐45.0) CombinaXon 47.7 mos (95% CI 43.4-‐55.7)

Anastrozole + Fulvestrant (154 deaths) Anastrozole (176 events) StraKfied log-‐rank p = 0.049

HR = 0.81 (95% CI 0.65-‐1.00)

Secondary Endpoint: Overall Survival



IANE Anastrozol / Letrozol


IAE + mTORi Exemestano + Everolimus


Modelo no estándar Post BOLERO-‐2 / SWOG 0226

?

IANE + Fulvestrant Anastrozol + Fulvestrant

IAE: Inhibidor de aromatasa esteroideo IANE: Inhibidor de aromatasa no esteroideo mTORi: Inhibidor del mTOR


Mehta RS, et al. SABCS, 2011 Baselga J, et al.. N Engl J Med..366:520-9, 2012.

SCENE

  BOLERO-2 cumplió su objetivo de eficacia

  Se prueba el principio de resensibilización hormonal por mTORi

  Las señales de seguridad no son idóneas

  Se requiere de selección apropiada y seguimiento cuidadoso... Curva de aprendizaje

  Balance de costo-efectividad desconocido

Ying

Yang

... En resumen:

UNA BUENA OPCIÓN DESPUÉS DE ANASTROZOL/LETROZOL...

Everolimus + Exemestano en cáncer de mama

Conclusiones

Referencias ANASTROZOL Bonneterre J, et al. J Clin Oncol 18:3748-3757, 2000 Nabholtz JM. et al. .J Clin Oncol 18:3758-3767, 2000

LETROZOL Mouridsen H, et al. J Clin Oncol 21:2101-2109, 2003.

EXEMESTANO Paridaens RJ, et al. J Clin Oncol. 26:4883-90, 2008. Lønning PE, et al. J Clin Oncol. 18:2234-44, 2000. Mauriac L, et al. Breast Cancer Res Treat. 117:69-75, 2009.

FULVESTRANT Di Leo A, et al. J Clin Oncol. 28:4594-600, 2010. Bergh J, et al. J Clin Oncol. 30:1919-25, 2012 Mehta RS, et al. SABCS, 2011

TARGETED THERAPY Niraula S, et al. J Clin Oncol. 2012 Jul 16. [Epub ahead of print]

EVEROLIMUS Baselga J, et al.. N Engl J Med..366:520-9, 2012.

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