F ABAD Farın. Bil. Der.

8, 228 - 239, 1983

FABAD J . Phann. Sci.

8, 228 - 239, 1983

Lipozomlar .1. Yapısı, Özellikleri,

Verilis Yolları I

Ayla GÜRSOY(* )

Özet: Bu yazının gayesi !ipozomların yapısını ve özelliklerini göz­

den geçirmek ve çeşitl i veriliş yollarını kısaca tanıtmaktır.

Lipozomlar ilaçları hücrelere vererek onların metabolizmasını de·

ğiştirirler. Endositoz, fusion (eriyerek birleşme) ve adsorbsiyon hücre -

lipozom etkileşmesi için mümkün olabilen mekanizmalardır.

Lipozomlar hazırlanmaları sırasında suda çözünen maddeleri sulu

fazda ve lipofilik tabiattaki bazı maddeleride lipid tabakada tutarlar.

Lipozomların kanda stabilitesi Jipid yapılarına bağlıdır. Deney hayvan·

!arına ve insanlara lipozomlar intravenöz injekte edildiğinde dolaşımdan

çok çabuk uzaklaşırlar ve karaciğer ve dalakta yerleşirler . Bu yerleşme

lipozomları yönlendirerek azaltılabilir . Hedef hücrelere karşı özel il­

gisi olan moleküllerle lipozomların yüzeyini kaplayarak bu hücrelere

etkinlik sağlanabilmiştir. Mamafi bunun henüz ikna edici in vivo bir

delili mevcut değildir.

Son olarak lipozomlann çeşltli veriliş yolları tartışılmıştır.

LIPOSOMES. 1. STRUCTURE, PROPERTIES, ROUTES OF

ADMINISTRATION

Suımnary : The purpose of this paper is to review the structure

and properties of Jiposomes, and to describe briefly the diffcrent. routes

of administration. Liposomes modify the metabolism of cells by int­

roducing drugs into them. Endocytosis, fusion and adsorption are thc

possible mechanisms for cell · liposome interaction.

In the process of their formation liposomes entrap water soluble

substances in the aqueous phase and incorporate into the lipid bila­

yers some materials which are !ipophilic in nature. When in blood thc

- - - ---- - - -

(*) M.ü. Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı.

Nişantaşı - İstanbul.

228

stability of liposomes is related to their lipid composition. Intravenous injection of liposomes into experimental animals and man lead to their rapid removal from the circulation and localisation in the liver and spleen. This localisation can be reduced by targeting liposomes. Coating the surface of liposomes with molecules, with special affinity for target cells, has resuıted in greater affinity of the target cells. Ho­wever there is no convincing evidence of this in vivo yet. Flnally, the various ways by which liposomes were administered have been discus­sed.

GİRİŞ

Son senelerde vücudun çeşitli

bölgelerine ilaç taşıyan sistemler üzerinde yoğun çalışmalar yapıl­

maktadır. Bu ilaç taşıyan sistem­lerden biride lipozomlardır. Lipo­zomlar tek bir tabakadan veya bir­birinin içinde birçok tabakadan o-1 uşmuş kapalı veziküllerdir ve .bu tabakalar arasında sulu çözelti ih­tiva ederler.

On sene öncesine kadar lipo­zomlarla hücre ve membranla ça­lışan biyokimyacılar ve biyologh.r daha fazla ilgileniyorlardı (1, 2). İlaç taşıyıcısı olarak kullanılabile­

ceklerinin anlaşılmasından bu yana araştırmalar eczacılıkta da yoğun­

laşmı.ştır.

Lipozomlar tabii maddelerden oluşmuşlardır ve vücut tarafından

parçalanabilirler. Serbest ilacı vü­cudun istenilen bölgesine istenil~n

miktarda gönderebilmek güçtür oy­sa ilaç taşıyan lipozomları hed~f

bölgeye göndermek mümkündür. Dolayısı ile serbest ilaca nazaran daha düşük dozlarla tedavi sağlan'!-

bilmektedir. Aynca lipozomlar içe­r isinde taşınan ilacın toksisitesi ve yan etkileri serbest ilaca nazaran çok daha azdır ve ilaç çeşitli ·vücut etkilerinden korunmuştur.

Başlıca bu avantajlar dolayısı

ile birçok ilaç lipozomlar içerisin­de incelenmiş ve bazıları ile çok uygun sonuçlar alınmıştır. Bugüne kadar ulaşılan sonuçlar ile henüz <(çocukluk dönemini yaşıyan» lipo­zomlara ilerisi için büyük ümitlerle oakılmaktadır.

Bu yazıda lipozomların yapısı,

çeşitleri ve hazırlanışı, maddelerin lipozomlanması, lipozomlarda.ki maddelerin hücrelere verilişi, vücut sıvılarında lipozomların durumu ve eliminasyonları, lipozomların yön­lendirilmeleri, lipozomların intra­venöz, intraperitonal, lokal injeksi­yon ve tatbik, oral yolla verilişleri anlatılmıştır . .

LİPOZOMLARIN YAPISI

Lipozomlar membran ve sulu faz olmak üzere iki kısımdan olu­şurlar. Membran bir veya birçok

229

olabilir ve başlıca yapı taşı fosfoli­pidlerdir. Fosfatidiletanolamin ha­ricinde bütün fosfolipidler tek baş­larına veya birbirleri ile birleşerek lipozom membranını yapabilirle~· .

En çok kullanılan fosfolipidler (3) ; yumurta fosfatidH - kolini, beyin ve sentetik fosfatidilserin, fosfatidili­nositol, sfingomiyelin, sentetik di­palmitoil DL - a fosfatidilkolindir. Ancak lipozomların

istenilen yönde bazı

özelliklerinde

değişiklikler

yapmak için fosfolipidlere çeşitli

maddeler ilave edilmi.stir. örneğin

sterollerin katılması ile lipozomla­rın küçük moleKüllü katı parçacık­lara karşı geçirgenliği azaltılmıştır.

Steroller içerisinde en fazla koleste­rol . kullanılmıştır. Lipozomların

( +), ( - ) veya nötr olabilmesi için bazı maddeler ilave edilmiştir. Ste­arilı;ı.minle ( +), disetil fosfat, fosfıı­tidik asid ve fosfatidilserinle ( - ) . . yüklü lipozomiar sadece fosfolipicl ve kolesterolle nötr lipozomlar oluş­turulmuştur (4). Lipozomun perme­abilitesini arttırmak ve hücre ile birle'şmesini kolaylaştırmak için li­zöfosfotidilkolin, antijenik özellik kazand1rmak için galaktoserebrosid ilave edilmiş'tir (5) .' Eritrosit gli­koproteini sialoglikoprotein lipozom

yapısına katıldıktan sonra !ektin

mevcudiyetinde bu lipozomların ~­

ritrositlerde birleşebildiği in vitro

olarak gösterilmiştir (6). Lipozo·

mun lipid yapısına bazı barsak mu­

koza proteinleri katılarak glikoz

içeren Iipozomların taşınması sağ­

lanmıştır (7). ·

230

LİPOZOM ÇEŞİTLERİ VE

HAZIRLANIŞLARI

Lipozomlar başlıca üç çeşittir

(4, 8, 9) :

a) Çok tabakalı büyük lipo­zomlar (MLV)

b) Tek tabakalı küçük Iipo­zomlar ( SUV)

c) Tek tabakalı büyük

zomlar CLUV) (REV)

lipo-

a) Çok Tabakalı Büyük Lipo­zomlar : Birçok tabaka ve tabaka­lar arasında sulu kısımdan oluş­

muşlardır. Hazırl~nışlarında, uygun bir lipid bileşimi ince kuru bir ta­baka haline getirilir sonra bu ta­baka üzerine sulu faz ilave edilir ve çalkalanır. Lipid kısım bu sulu faz içinde şişer ve iç içe kapalı ta­bakalar oluşturur. Bu kapalı taba­kalar arasında sulu faz vardır (Şe­

kil 1).

b) Tek Tabakalı Küçük Lipo­zomlar : İçinde sulu faz olan ka­palı tek bir lipid tabakasından o­luşmuşlardır (10). Çok tabakalı ve­ziküllerin. sonikasyonu ile hazırla­

nırlar. Sonikasyon sırasında ortaya çıkan ısı ile oluşan yan ürünler­den dolayı bu teknik eleştirilir. Di­

ğer bir hazırlanış yöntemi; fosfoli­pidin etanoldeki çözeltisi ince bir hipodermik iğne ile sulu faza in­jekte edilir ve küçük tek tabaka lipozomlar oluşur. Ultrafiltrasyon­la bu lipozomlar aynlır (11).

c) Tek Tabakalı Büyük Lipo­zomlar : Küçük lipozomlardan :;ok

Şekil 1. Çok Tabakalı Bir Lipozom un Görünümü; Birçok Tabaka ve

Tabakalar Arasında ve İç Kısım.da Sulu F az Vardır (4)

daha fazla madde tutabilirler. Bü­

yüklükleri çok tabakalı lipozomla­

rın boyutlarına ulaşanları vardır.

Hazırlanışları için; lipidin eterdeki

çözeltisi 60°C deki sulu bir faz içi­

ne injekte edilir, sonra eterli faz uzaklaştırılır. Böylece tek tabak3.lı

büyük lipozomlar oluşur (12). Tek

tabakalı büyük lipozomların diğer

bir hazırlanış yöntemi; fosfolipid ve organik çözücü karışımına sulu

tampon ilave edilir ve sonikasyon yapılır sonra alçak basınç altında

organik çözücü uzaklaştırılır. Bu yöntemle hazırlanan lipozomJa..-ı

«reverse phase evaporation vesicles»

(REV) denilir (9). Her üç çeşit Ji­

pozomun büyüklük ve kapasiteleri

Tablo 1 'de gösterilmiştir.

MADDELERİN LİPOZOMLAR

İÇİNDE TUTULMALAR!

Maddelerin lipozomlarda tutul­maları sulu fazda veya lipid fazda olabilir (Şekil 2). Hidrofobik mad­

deler lipid fazda, polar maddele::­

sulu fazda tutulurlar. Suda çözünen maddeler lipozomlann hazırlanması

sırasında sulu faza ilave edilirler.

Sonuçta lipozomun ihtiva ettiği su­lu faz içinde bulunurlar, Lipofilik yapıda olan suda çözünmeyen bazı

maddeler lipid tabaka içinde tutu­lurlar. Bu durumda maddeler lipi­tin çözündüğü organik çözücü içine

katılırlar, organik çözücü uçurulun­

ca maddeler kurutulan lipid taba­kanın içindekalırlar. Lipozomlard.ı

maddelerin tutulmasında bazı fak-

231

Tablo 1. Lipozomların Büyüklük ve Kapasiteleri (9, 13)

Çok Tabakalı Lipozomlar Lipozomlar ·

Büyüklük 400 • 3500

Tutan k.ıSmın hacmi (µ.l/II].g) 4.1

Kapsülleme 5 ' '15 verimi %

törler rol oynar. Polar maddel~ı­

için maddenin çözünürlük derece· si ve lipozomdaki sulu fazın mikta­rı önemlidir. Hidrofobik maddeler­de de çözünürlük önemli bir faktör­dür. örneğin; ilacın kloroformdaki çözünürlüğüne .bağlı olarak hidro­fobik kısımda bulunan ilaç mikta­rı değişir.

Hem suda hem nonpolar çö­zücülerde zor çözünen maddelerin lipozomlarda tutulmalarl sınırlıdır.

örneğin, JUerkaptopurin %0 10 - 0.5 arası bir tutulma gösterir. Bazı

ilaçların lipozomlardat ·utulma yüz­desi Tabld ·. Z'de gösterilmiştir (3).

·. Lipozomlar hazırlandıktan son­ra lipozomların içine giremern!5 madd:ele~ çözeltide kalır, bunları

uzaklaştırmak için çeşitli yöntem­ler uygulanır (14, 15) :

a) Dlaliz : Kullanılan dializ çözeltisi Iipozomların hazırlanması

sırasında· kullanılan sulu tampon· dur ve tutulmuş maddenin dışarı

sızmaması için 4°C de çalışılır. Li­pözomlarda lutulan maddeler çok

23?

Tek Tabakalı Çok Tabakalı Küçük Büyük

Lipozomlar Llpozomlar

20 - 50 200 - 1000

0.5 13.7

0,5 =- 1.0 35 - 65

küçük katılardır. Dializ lipozomhr­da tutulmamış maddeleri ayırmak

için iyi bir yöntemdir. Serbest mad­de kalmayana kadar dializ işlemi

tekrarlanır.

b) Jel Filtrasyon : Çeşitli Sep­hadex ve Sepharose jeller kulh­nılmıştır. Genellikle büyük lipo­zomlar boş hacımda, küçük lipo­zomlar ve tutulmamış maddeler da­ha sonraki fraksiyonlarda gelir. Jel filtrasyon büyük lipozomlar için tercih edilmez.

c) Ultrasantriftij Çok taba-kalı ve tek tabakalı büyük lipo­zomları tutulmamış maddelerden ayırmak için uygun bir yöntem· dir. 2000 g de 10 dakika santrifüj­dir. 2000 g de 10 dakika santrifüj­den sonra lipozomlar tübün dip kısmında bir kütle oluştururlar ve serbest madde üstteki sulu kısımda kalır ve uzaklaştırılır. Lipozom küt­lesi tekrar tamponda süspande edi­lir ve işlem tekrarlanır. üstteki su­lu kısımda serbest madde çıkma­

yana kadar işleme devam edilir.

Şekil 2. Çok Tabakalı Bir Lipozomda Tutulmuş Maddeler (4) (suda çözünen moleküller, hidrofobik küllerin membrandan geçişi)

Sulu Fazda ve Membranda ·.'. çözünen moleküller. lipidde_ ırrublu suda çözünen mole- . J· .- ..

d) Ultrafilitrasyon : Bu yön­tem daha çok jel filitrasyondan sonra seyreltik halde bulunan · Ji­

pozomları konsantre etmek için uy­gundur. Serbest maddeleri uzaklaş­

tırmak için yeterli bir yöntem de­ğildir . İşlem birçok defa tekrarlan­masına rağmen bir miktar serbest madde lipozomlarda kalabilir.

LİPOZOMLARDAKİ MADDE­LERİN HÜCRELE.RE VERİLİŞİ

Lipozom - hücre etkileşiminde

başlıca üç şekil vardır (4, 9) (Şe­

kil 3).

a) Endosltozis

b) Adsorbsiyon

c) Eriyerek birleşme (Fusion)

a) Endositozisde, tek tabakatı

veya· çok tabakalı bir lipozöriı hüc­re ·zannın meydana getirdiği va­küol içine alınır. Hücre· içindeki lizozom enzimleri lipozom membra­nına etki ederek onu · parçalarlar. Böylece lipozom içindeki ilaç · ser­bestleşir lizozoma veya hücreni-u diğer bölgelerine diffüze olarak etki eder.

b) Adsorbsiyonda, 0~ipozom

hücre membranına adsorbe olur. Burada lipozom veya hücre memb­ranında değişme söz k()nusu~. değil­

dir. Lipozomdan diffüze olan mad­deler ·hücre zarını geçerek . · .. içeri girerler.

cı - Eriyerek birleşmede (Fusi­on); tek tabakalı lipozom1ar hücre

233

Tablo 2. Bazı İlaçların Lipozom­

lar,da % Tutulma Mikta-

rı (3)

i laç o/o tutulma

Albumin 6.8 - 10.3

Amiloglukozidaz 4.0 - 6.5

Aktinomisin " D 2.3 ~ 11,6

L - Asparaginaz 12

Bleomisin 60 kadar

Insulin 5.0

Merkaptopurin 0.10 - 0.5

Metotreksat 18

Penisillin 2.2 - 8.4

Siklik · AMP 20,0

membranı ile birleşince sulu fazda çözünen maddeler hücre sitoplazm~­

sına girerler ve oradan etki ede­cekleri yerlere dağılırlar. Lipozo­

mun lipid tabakasında bulunan

maddeler ise hücrenin membranın:ı transfer edilir, sonra endositozıs

ile hücre içine alınırlar. Çok taba­kalı lipozomlar hücre membranı ile

birleşince , lipozomun en dış sulu fazındaki maddeler hücre içine da-

234

ğılırlar geri kalan kısım olduğu gi­

bi hücre içine girer ve orada hücre organelleri tarafından parçalamr.

Böylece lipozomun içindeki madde

serbest hale geçer.

VÜCUT SIVILAR INDA LİPO­

ZOMLARIN DURUMU VE ELİMİ·

NASYONU

Lipozomların vücutta dağılımı

büyüklüklerine, yüzey yüklerine, li­pid yapılarına ve içlerindeki ilacın

özelliklerine bağlıdır.

Lipozomlar in vitro şartlarda

tampon çözeltiler içinde 4°C da a­

zot altında uzun zaman dayanıklı­

dırlar. Fakat biyolojik sıvılar için­

de in vitro ve in vivo şartlarda bu dayanıklılığı gösteremezler . Bunun

sebebi plazmada bulunan yüksek dansiteli lipoprotein ve lipowmlarm lipid tabakasının yapısı olarak be­lirtilmiştir - (14, 16, 17, 18, 19, 2(),) .

Zira plazmadaki yüksek dansite"ti lipoproteinler lipozomun lipid yapı­sındaki fosfatidilkolinle birleşirler.

Fosfolipid yapısı bozulan lipozoın artık bütünlüğünü koruyamaz. Bu duruma engel olmak için lipozom­

ların yapısına kolesterol ilave edil­

miştir. Kolesterol, yüksek dansiteli lipoproteinlerin fosfalipidlerle b ir­leşmesini engeller. Bu engelleme

kolesterol oranına bağlıdır. Koles­

terol oranı arttıkca Iipozomlardarı

madde sızması önlenir. örneğin ;

fosfatidilkolin/kolesterol 7/ 2, fos­

fatidilkolin/kolesterol 3/2, veya fos­fatidilkolin/ kolesterol 1/1, sfingomi­

yelin/kolesterol 1/1 molar oranh·

Şekil 3. Endositoz, Adsorbsiyon ve Eriyerek Birleşme (Fusionl Şekil• lerinde Hücre • Lipozom Etkileşmesi (9)

rında hazırlanmış lipozoınlarda

madde sızmasının artan kolesteMl miktarına paralel olarak azaldığı

görülmüştür.

Ayrıca fosfatidilkolinin lipopro­teinlere geçişinde lipozomların bü­yüklüğü roloynar şöyleki; %20 ko­lesterol ihtiva eden küçük lipozom­lar 1. V verildiğinde fosfatidilkolin geçişi %84 dür oysa aynı oranlar­da hazırlanmış büyük lipozomlarda bu geçiş çok daha düşük oranda­dır (18, 19). Fosfolipid yapıya ko­lesterol ilave edildikten sonra bü­yük lipozomlarda geçirgenlikteki azalış küçük lipozomlardan fazla­dır. Fosfatidilserinden yapılan kü-

çük lipozomlarıİi. Ca+2 ve :Mg;, 2 mevcudiyetinde içlerindeki madde­leri dışarı sızdırabileceklerl ve bo­zulabilecekleri in ~itro olarak gös­terilmiştir (21}.

Lipozomlar kan ile temas edirı­ce plazma proteinlerinden bazıları

ile kaplanarak yükleri ve elektrofo­retik mobiliteleri değişir. Proteinle kaplanma lipozomların retiküloen­dotelyal sistem tarafından tanınma­sına neden olur. Lipozomların ·eE · · mine edildiği başlıca yeder ·kara­ciğer ve dalaktır (3, 20, '22). Akci­ğer, böbrek, iskelet kaslarında t u­tulma daha azdır. Bu tutulma ora­nı doza bağımlıdır (23).

235

3H - kelesterol ile hazırlanmış 131! - albumin ihtiva eden lipozom­larla sıçanlarda yapılan çalışmad::ı

radyoaktivitenin daha çok karaci­ğer doku hücrelerinde olduğu gö­rülmüştür. Parçalanma işlemi ka­raciğer hücreleri lizozomlarında ol­duğu için lipozom radyoaktivitesi daha çok mitokondri Iizozomunda bulunmuştur. Radyoaktivitenin da­ha az miktarda dalakta bulunduğu akciğer ve böbreklerde çok az oran­da olduğu gösterilmiştir (9, 24).

Büyük lipozomlar küçük lipo­zomlardan daha çabuk elimine o­lurlar. Tek ve çok tabakalı büyük lipozomları retikuloendotelyal sis­tem hücreleri çok çabuk çekerler. Küçük lipozomlar boyutları dolayı­sı ile kanda daha uzun zaman do­laşırlar ve daha yavaş bazı dokula­nn parenkima hücrelerine ulaşırlar ve sonuçta retikuloendotelyal sistem tarafından tutulurlar (9). Ayrıca

negatif yüklü lipozomlar, nötral ve ( + l yüklü lipozomlardan daha ça­buk elimine olurlar.

LİPOZOMLARIN HEDEF HÜC­RELERE VEYA DOKULARA YÖN­LENDİRİLMESİ ·

Lipozomlann konak yerinin başlıca karaciğer ve dalak olmasın­dan bazı hastalıklarda yararlanılır. örneğin leishmaniasis (25). Fakat başka dokulara ve hücrelere ilacın

etkisi söz konusu olunca lipozom­ların karaciğer ve dalakta tutulma­ları istenmez. Dolayısı ile ilacın et­kisini göstereceği bölgeye Iipozom-

236

ların yönlendirilmesi gerekmekte­dir. Lipozomların lipid yapısını,

büyüklüğünü, yüzey yükünü ve a­kışkanlığını değiştirerek istenilen bölgeye yollayabilmek fazla başa­rılı olamamıştır. Bugün teknoloji lipozomların dış yüzeyini değiştir­

meye yönelmiştir. Yani taşıyıcıyı

yönlendirecek özellikler geliştiril­

miştir. Bu yönlendirmede gideceği

bölgedeki hücrelere karşı hazırlan­mış immünglobulünler lipozom membranına bağlanmıştır (22, 26, 27, '28). Böylece hedef hücrelerin antiserumu ile kaplı lipozomların

bu hücreler tarafından daha fazla tutulduğu in vitro olarak gösteril­miştir (29, 30) . Antiserumla kaplı lipozom içindeki ilacın istenilen böl­geye ulaşma oranı serbest ilaçtan çok daha fazladır. Lipozom hazır­

lanırken antiserum sulu faz olarak kullanılır. Burada immunglobulin molekülünün Fc kısmı lipid tabaka içindedir, F.b kısmı ise lipozom yü · zeyinde serbest kalarak hedef hüc­redeki tamamlayıcı antijen ile bii·­leşir. Fakat önemli bir husus hedaf bölgedeki hücrelere karşı yapılan

antikorun saf olmasıdır. Aksi hal­de Iipozom yüzeyine yeterli miktar­da antikor bağlanamaz ve hedef hücre ile birleşme yeterli olmaz (3. 20, 22, 26, 30).

LİmOZOMLARIN VERİLİŞ

YOLLARI

Lipozomlann veriliş yolları baş­

lıca (4) ,

a) Intravenöz injeksiyon

b) Intraperitonal injeksiyon

c) Lokal injeksiyon

d) Oral yol

e) Lokal tatbik

a) Intravenöz injeksiyon : Ge­

nel olarak i,v. verilen lipozomla­

rın dağılımı onların fizik özellikle­

rine bağlıdır (büyüklük, yük, lipid

yapısı v.b). Kanda dolaşan lipozom­

ların içlerindeki maddelerin dışarı

difüze olması maddenin fizik özel­

liklerine, lipozomun lipid yapısına,

injekte edildiği canlının yaşına,

cinsine ve fizyolojik durumuna bağ­

lıdır. İnjekte edilen lipozomların

eliminasyonu genel olarak daha

önce anlatılan lipozom eliminasyo­

nu gibidir. Lipozomlar intramuskü­

ler verilince injekte edildikleri do­

kuya geçip lenf düğümlerine girer­

ler (22).

b) Intraperitonal injeksiyon .

Bu yolla verilen lipozomların peri··

tonal boşluktan dolaşıma ve ora­

dan da dokulara geçmeleri lenf ka­

nalları ile olur. Kısmen karaciğer

ve dalakta tutulurlar.

c) Lokal injeksiyon : Çok ta­

bakalı büyük lipozomlar injekte e­

dildikleri bölgede parçalanır ve

içlerindeki maddeyi serbestleştirir­

ler ve madde çok yavaş sirkülasyu­

na geçer. Sonra da karaciğer ve da­

lakta son bulur. Lokal injeksiyon

artritli kişilerde başarı ile uygulan­

mıştır (31).

d) Oral yol : Birçok ilaç ab­

sorbe olmadıkları veya bozuldukla­

rı için oral yoldan alınamazlar.

Oral yolla verilen lipozomların ya­

pılarına bağlı olarak absorbsiyon­

ları değişmektedir. Dağılımın han­

gi yola olduğu henüz tan1 aydı.a­

latılmamıştır {partal sirkülasyon

veya lenf yolları), Fakat verilen li­

pozom dozunun büyük bir miktarı

feçesle atılır. Oral yolla verilen

insulin lipozomları üzerinde yoğun

çalışmalar yapılmaktadır.

e) Lokal tatbik : Mezei ve ark.

1980 senesinden beri lokal tatbık

edilen lipozomlar üzerinde çalı.ş­

malar yapmaktadır. Triamsinolon 14c - asetonid ile yapılan çalışma­

larda serbest ve lipozomlanmış ila­

cın hidrokolloid jel içinde prepa­

ratları hazırlanmıştır. İn vivo hay­

van deneylerinde lipozomlanmış ila­

cın, kontrol numuneye oranla epi­

dermiste beş, dermiste üç defa da-·

ha fazla bulunduğu fakat kan.ıı

çok az miktarda geçtiği görülmüş­

tür. Bu durumda serbest ilaç perN

kutan, lipozomlanmış ilaç kutan

absorbsiyon için daha uygun bulun­

muştur (32).

(Geliş Tarihi: 17.11.1982)

KAYNAKLAR

ı. Bangham, A.D., Horne, R.VV,

«Negative Staining of Phosp ·

holipids and Their Structural

Modification by Surface - Ac­

tive Agents as Observed in the

Electron Microscope», J Mol.

Biol., 8, 660 - 668, 1964.

2. Bangham, A.D., •Lipid Bilaye:-s

and Biomembranes», Ann. Re,-.

Biochem., 41, 753 - 776, 1972.

237

3. Fendler, J.H., Komero, A., «Li­posomes as Drug Carriers», Li· fe Sci., 20, 1109 -1120, 1977.

4 . Gregoriadis; G., «Liposomes In Drug Carriers In», Gregoriad·is, G ., { ed), Biology and Medici­ne, Academic Press London, 287 - 341, 1979.

5. Condrad, D.H,, Alving, C.R , Wirtz, G.H., «The Influence of Retinal on Complement De­pendent Immune Damage to Liposoms», Biochim. Biophys. Acta., 332, 36 - 46, 1973.

6. Pedwood, W,R,, Janson, W.K., Patel, B.C., «Lectin Receptor Interactions in Liposomesı>,

Biochim. Biopbys. Acta., 406, 347 - 361, 1975,

7 Ferguson, D.R., Burton, K.A., «Reconstitution in Phospholi­pid Vesicles of a. Glucose Transport System From Pig Sınan Intestine», Nature, 265, 639 - 642, 1977.

8. Puisieux, F., «Les Liposomes Classification et Obtentionı> ,

Labo. Pharma - Problems et Techniques, 281, 899 - 904, 1978.

9. Juliano, L.R., «Liposomes As a Drug Delivery System», Trends in Pharmacol. Sci., '2 , 39- 42, 1981.

10. Huang, c., «Studies on Phos­phatidylcholine Vesicles. For­mation and Physical Charactc­ristics», Biochemistry, 8, 344 -352, 1969.

11. Batzri, s., Korn, E.D., «Singlz Bilayer Liposomes Prepared

238

Without Sonication», Biochim. Biophys. Acta., 298, 1015 - 1019, 1973.

12. Deamer, D,, Bangham, AD., «Large Volume Liposomes by Ether Vaporization Methodı>,

Biochim. Biophys. Acta., 443, 629 - 634, 1976.

13. Pidgeon, C., Hunt, A.C., «Cal­culating Number and Surface Area of Liposomes in Any Sm­pension», J. Pharm. Sci., 70, 173 - 176, 1981.

14. Tyrrell, D.A,, Health, T.D., Colley, C.M., Ryman, B.E., «New Aspects of Liposomes», Biochim. Biopbys. Acta., 457, 259 - 302, 1976.

15. Shı:i.rma, P., Seyrell, D,A., Ryman, B.E., «Some Properti­es of Liposomes of Different Sizes.», Biochem. Soc. Trans., · 5, 1146 - 1149, '1977.

16. Zbrowski, J., Roerdink, F., Scherphof, G., «Leakage of Suc­rose from Phosphatidyloholi­ne Liposomes Induced by In­

. teraction With Serum Albu-.min», Biochim. Biophys. Acta., 497, 183. 191, 1977.

17. Tall, A,R., small, M.D., «Solu­bilization of Phospholipid Membranes by Human Plasma High Density Lipoprotein:n, Nature, '265, 163 - 164, 1977,

18. Tali, A.R., Lange, Y,, «Incor­porafion of Cholesterol In l:>

High Density Lipoprotein Re­combinationsı>, Biochem. Bi-

ophys, Res. Conıınun., 80, 20ô -

212, 1978.

19. Jonas, A., Maine, G.T,, «Kine·

tics and Mechanism of Phos­pha tidylcholine and Choleste: rol Exchange Between Singlc

Bilayer Vesicles and Bovine Serum High - Density Lipoprn­teim>, Biochemistry, 18, 1722 -

1728, 1979.

20. Gregoriadis, G., Kirby, c., Se­nior, J., «Liposomes As Drug Carriers» D.D. Breimer, Spei­ser, P., (ed), Topics in J>har­maceutical Sciences, Elsevier / North - Holland Biomedical Press, 175 - 190, '1981.

21. Cinsberg, L., «Does Ca+2 Cause . Fusion or Lysis of Unilameller Lipid Vesicles», Nature, 275,

758 - 760, 1978.

22. Gregoriad!s, G., «Targeting of Drugs», Nature, 265, 407 - 410, ·

1977.

23. Bosworth, :M.E., Hunt, C.A.; «Liposome· Disposition In Vivo II Dose Dependency», ı.

Pharm. Sci., 71, 100 - 104, 1982.

24. Gregoriadis, G., Ryman, E.,

«Fate of Protein - Containing Liposomes Injected Into Rats. . An Approach to the Treatment of Storage Diseases», Eur. J . Biochem., 24, -485 - 491, 1972.

25. New, R.R.C., Chance, M.L.,

Thomas, s.c .. Peter, W., «An­tileishmaniasis Activity of An­timonials Entrapped in Lipo-

ııomes», Nature, 272, SS - 56,

1978.

26. Gregoriadis, G., Neerunjun, E.

D., «Homing of Lipozomes to Target Cells», Biochem. Bi­ophys. Res. Commun,, : 65, 537 -

. 544, 1975.

27. Huang, L., Kennel, S.J., «Biıı­

ding of Immunoglobulin G to

Phospholipid Vesicles by So­nication», Biochemistry, ı s,

1702 - 1707, 1979.

28. Leserman, L.D., Machy, P., Bar.bet, J:., «Cell - Specific Dru~ Transfer From Liposomes Be"l.­ring Morioclonal Antibodies»,

Nature, 293, 226 - 228, 1981.

29. Kınsky, S.C., «Antibody - Comp­lement Interaction With Llpid Model Membranes», Biochim. Biopbys. Acta., 265, 1 - 23, 1972.

30. Margolis, L.B., Dorfman, N.A., «Preparation of Lipo.somes With Immunological Specifi­

city», Bull. Exp. Bio. and Med, 83, 60, 1977.

31. De Silva, M., Page Thomas, D.P., Hajleman, B.L., Wraight, P ., «Liposome in Arthritis : A New Approach», Lancet I .,

1320 - 1322, 1979 •

32. Mezei, M., Gulasekharam, V . «Liposomes - A Selective Drug Delivery System for the To­pical Route of Administration Gel Dosage Form», J. Pharm. Pharmacol., 34, 473 - 474, 1982.

239